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GRADEの基礎：概要と問題設定
- 1. 臨床疫学研究における報告の質向上のための統計学の研究会 第27回研究集会 2016/12/17(土)13：10-14：00 東京医科歯科大学 湯島キャンパス 1号館西7階 口腔保健学科第3講義室 聖路加国際大学大学院 看護学研究科 博士後期課程 増澤祐子 GRADEの基礎1 概要と問題設定
- 2. EBM実践ツールである診療ガイドラインですが… 2 エビデンスの質や推奨のグレーディングは 組織により異なり，医療者間・医療者と患者間 でのコミュニケーションが阻害されている 既存の問題点を改善し，一般的で分かり易い グレーディングの方法として開発 G. Guyatt et al. / BMJ 336(2008) 924-6 1970年代以降，さまざまな組織によって 診療ガイドラインは作成されてきた 問題点
- 3. 診療ガイドラインとは? Clinical Practice Guidelines are statements that include recommendations intended to optimize patient care that are informed by a systematic review of evidence and an assessment of the benefits and harms of alternative care options. （Institute of Medicine，2011） 3 “診療ガイドラインはエビデンスのシステマティックレビューと 複数の治療選択肢の利益と害の評価に基づいて患者ケア を最適化するための推奨を含む文書である。” （米国医学研究所，2011） https://www.nap.edu/read/13058/chapter/2#4 http://www.grade-jpn.com/iom/Clinical_Practice_Guidelines_We_Can_Trust-j.html
- 4. 信頼のおける診療ガイドライン作成のための基準 （IOM, 2011） 1.透明性の確保 （CPG作成・資金提供） 2.利益相反の管理 3.GDGの構成 4.CPGとSRの連携 5.エビデンスの基盤作り 推奨の強さの評価 6.推奨の表記 7.外部レビュー 8.更新 4 CPG： Clinical Plactice Guideline 診療ガイドライン GDG： Guideline Development Group ガイドライン作成グループ SR： Systematic Review システマティックレビュー http://www.grade-jpn.com/iom/Standards_for_Developing_Trustworthy_Clinical_Practice_Guidelines-j.pdf
- 5. システマティックレビューのための基準 （IOM, 2011） 介入研究のSRの21の基準 • SRの着手 • 個々の研究の探索・評価 • エビデンス総体の統合 • SRの報告 客観的で透明性の高い 科学的に妥当なSRを確実にすることが目的 5 http://www.grade-jpn.com/iom/Finding_What_Works_in_Health_Care-Srandards_for_Systematic_Reviews-j.pdf
- 7. 777 GRADEとは? エビデンスの確実性と推奨の強さを系統的に グレーディングする透明性の高いアプローチ Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation G. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 383-94 Gordon Guyattを中心とするGRADE Working Groupによって開発 現在では19か国100以上の組織で支持もしくは使用されている
- 8. エビデンスの確実性の定義 8 システマティックレビュー 効果推定値が正しいという確信の程度 ”In the context of a systematic review, quality reflects our confidence that the estimates of the effect are correct.” 診療ガイドライン 効果推定値の確信が 特定の推奨を支持する上で十分か ” In the context of recommendations, quality reflects our confidence that the effect estimates are adequate to support a particular recommendation.” G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 401-6
- 9. GRADEシステムの特徴 9 http://www.coloproctology.gr.jp/files/uploads/%E8%82%9B%E9%96%80%E7%96%BE%E6%82%A3 %E8%A8%BA%E7%99%82%E3%82%AC%E3%82%A4%E3%83%89%E3%83%A9%E3%82%A4%E 3%83%B32014-2%E5%88%B7.pdf 肛門疾患診療ガイドライン2014 個々の研究ではなく，アウトカムごとに複数研究にわたる エビデンス (Body of Evidence) の確実性を評価 ⊕⊝⊝⊝ very low ⊕⊕⊕⊝ moderate ⊕⊕⊝⊝ low Minds 2007 G. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 383-94
- 10. 10 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変
- 12. ガイドライン作成委員会の立ち上げ 人数：メンバーは10~20人が一般的 構成：一般医，専門医，疫学者，統計学者， 心理学者，ガイドライン専門家， 患者代表など 12 IOMのCPG基準 3.GDGの構成 GRADEシステムを用いたCPG作成には GRADE Methodologistの選択が重要！ GRADE Methodologistの評価方法やトレーニング方法を検討 DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jclinepi.2016.07.001 CPG作成Step 1
- 14. 14 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変
- 15. ガイドラインスコープ作成/トピックの定式化 ガイドラインスコープとは．．． CPGのタイトル，対象集団，疾患やトピック, アウトカムなど 15 Analytic Framework(分析的枠組み)の作成 推奨を作成する上で どんなClinical Question を扱うか? 視覚的分析モデルを利用 する http://canadiantaskforce.ca/ctfphc-guidelines/2014-prostate-cancer/guideline-presentation/ 包括的疑問 害 早期発見の利益 害 P I O CPG作成Step 2 全体像
- 17. GRADEアプローチを用いたCQの形式 Should [intervention] vs. [comparison] be used for [health problem]? Should [intervention] vs. [comparison] be used in [population]? 17 GRADE Handbook http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html#h.2uab3znt2cji 電動歯ブラシは、手での歯ブラシと比べて、歯の健康のために 使用されるべきか？ 鼻噴霧用ステロイドは、持続性アレルギー性鼻炎の小児に使用 されるべきか？ タミフルは、抗ウィルス薬を使用しないことに比べ、インフルエン ザの治療に使用されるべきか？
- 18. 18 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変
- 19. 疑問の定式化 19 PICOの4要素でClinical Questionを定式化する CPG作成Step 3 Patient: 推奨が適用される患者や集団 Intervention: 治療，診断方法，実験的介入，暴露因子 Comparison: 代替の介入，対照群の介入 Outcome: アウトカム • セッティング，集団，介入，比較，アウトカムを明確に示す • 研究から得られるエビデンスが利用可能性に関わらず 全ての重要なアウトカムを明確に示す G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 395-400
- 20. P, Iは明瞭で限定的であるべき 20 ← ← ← P, Iをどの程度広い範囲で設定するか? 難しいが，この判断は，重要なアウトカムへの影響の 大きさが，定義された患者・介入においてほぼ同じで あるといえることに基づく 疾患，明確な診断基準，年齢，人種， 性別，地域，入院，外来 暴露の時期，投与経路，量， 治療や暴露の期間 死亡率，罹患率，患者報告アウトカム, 代理アウトカム G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 395-400
- 21. 一過性虚血発作 虚血性発作および脳梗塞 心臓，脳血管疾患 21 P I 対象・介入を限定的にする すべての抗血小板剤 ある特定用量のアスピリン アスピリン投与(全用量) 「血管疾患に対する抗血小板剤の効果」といっても・・・ 対象と介入は限定的に GRADE Handbook http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html#h.2uab3znt2cji
- 22. Baseline riskを同じにする 帝王切開分娩の方が出血量は多くなる High-risk と Low-riskを分ける! 22 P I 子宮収縮薬の予防投与 O 分娩後出血の発症 経腟分娩の女性/帝王切開分娩の女性
- 23. • インフルエンザ症状のある子ども • 成人 • 妊婦 23 P I O C • タミフルの内服 • 75㎎/1回，2回/日 タミフル内服 抗ウィルス薬を使用しない 死亡率，症状の持続期間，など CQ:タミフルは、抗ウィルス薬を使用しないことに比べ インフルエンザの治療に使用されるべきか？
- 24. • インフルエンザ症状のある子ども 24 P I O C • 75㎎/1回，2回/日 タミフル内服 抗ウィルス薬を使用しない 死亡率，症状の持続期間，など 対象と介入は限定的に CQ:タミフルは、抗ウィルス薬を使用しないことに比べ インフルエンザの治療に使用されるべきか？
- 26. アウトカムとは? 26 アウトカムは，患者にとって重要なアウトカムであるべき G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 395-400
- 27. 患者にとって重要なアウトカムの階層構造 死亡 • 全死因死亡率 • 疾患特異的死亡率 罹患 • 心血管系の主要な罹患イベント • その他の主要な罹患イベント (視力低下，けいれん発作，骨折，血行再建術) • 癌や他の慢性疾患の発症・再燃・再発・寛解 (慢性閉塞性肺疾患の悪化，糖尿病の新規発症など) • 透析を要する腎不全 • 入院，内科的および外科的処置 • 感染症 • 皮膚疾患・リウマチ疾患 症状・QOL・機能状態 (不妊，育児・授乳の成功，うつ病) 代理アウトカム (結核の診断，ウィルス量，血糖値，身体活動，体重減少，認知機能， ポリープの再発，服薬遵守) 27 相原守夫.診療ガイドラインのためのGRADEシステム第2版.ｐ.34 表4.3-1 引用 重要
- 28. 28 患者にとって重要なアウトカムの 代替となるような代理アウトカムを用いる ガイドライン作成メンバーは，代理アウトカムを 列挙しない GRADE Handbook http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html#h.2uab3znt2cji 代理アウトカムは， 患者にとって重要なアウトカムのエビデンスが 欠落している場合にのみ考慮する どういう場合に代理アウトカムを用いるか?
- 29. 29 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変
- 30. Fig. 1 重大 重要 重要でない CPG SR G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 395-400 アウトカムの重要性は3つに分類 CPG作成Step 4
- 31. Fig. 1 アウトカムの重要性の判定は3回実施 G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 395-400 エビデンスをレビューする前に， アウトカムを「重大」「重要」「重要でない」 に予備的に分類 エビデンスをレビューした後に， アウトカムの相対的重要性を再評価 介入の効果が，望ましいか望ましくないか のバランスで評価 Step1 Step2 Step3
- 32. 32 各アウトカムの重要度を評価し，合意を得る 修正デルファイ法にて合意形成を行う 匿名で各アウトカムの重要度をパネルが回答 これをもとにパネル会議 再度，匿名で重要度をパネルが回答 それぞれのアウトカムについて，中央値もしく は平均値を算出する 各アウトカムの重要度について合意を得る https://cebgrade.mcmaster.ca/QuestionsAndOutcomes/index.html
- 34. 34 Residual/ recurrent CIN 2,3 (after 6, 12 month and 24month) 遺残/再発 HPV negative HPV陰性 Pelvic Inflammatory Disease 骨盤内炎症性疾患 Major infections 感染症 Premature delivery 早産 Infertility 不妊 Maternal death 母体死亡 Fetal/neonatal spontaneous abortions 自然流産 Major bleeding (requires hospitalization/ blood transfusion) 大出血 Minor bleeding (require packing or suturing) 軽度の出血 Damage to other organs/ other surgery required- such as injury to bladder or urethra 臓器（膀胱・尿道など）損傷 P I O C CIN2，3の女性 LEEP円錐切除術を受ける 無治療 CQに関するアウトカムの列挙
- 36. 36 Residual/recurrent CIN2+ (after 6, 12, and 24 months) Damage to other organs/other surgery required – such as injury to bladder or urethra Major bleeding (requiring hospitalization/blood transfusion) Maternal death HPV-negative status (after 6, 12, and 24 months) Major infections (requiring hospital admission and antibiotics) Premature delivery Fetal/neonatal spontaneous abortions Pelvic inflammatory disease (PID) Infertility Minor bleeding (requires packing or suturing) アウトカムの重要性の合意 重大 重要
- 38. 38 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変
- 40. 40 SRの作成 Risk of Biasの評価 メタアナリシスの実施 Moore ER, Bergman N, Anderson GC, Medley N. Early skin-to-skin contact for mothers and their healthy newborn infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 11. Art. No.: CD003519. DOI: 10.1002/14651858.CD003519.pub4
- 41. アウトカム毎のエビデンスの確実性を評価 41 RCT 観察研究 RCT(5要因) GRADE down 観察研究(3要因) GRADE up バイアスのリスク 非一貫性 非直接性 不精確さ 出版バイアス 効果の大きさ 用量反応勾配 交絡因子 G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 383-94
- 42. エビデンスの確実性は4段階で評価 42 “We are very confident that the true effect lies close to that of the estimate of the effect” “We are moderately confident in the effect estimate: The true effect is likely to be close to the estimate of the effect, but there is a possibility that it is substantially different” “Our confidence in the effect estimate is limited: The true effect may be substantially different from the estimate of the effect” “We have very little confidence in the effect estimate: The true effect is likely to be substantially different from the estimate of effect” G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 383-94 G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 401-6
- 44. 44 http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/index.html Summary of Findings Table の作成 アウトカム 効果推定値の大きさ エビデンスの 確実性
- 46. 46 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変
- 47. Fig. 1 アウトカムの重要性の判定は3回実施 G.H. Guyatt et al. / Journal of Clinical Epidemiology 64 (2011) 395-400 エビデンスをレビューする前に， アウトカムを「重大」「重要」「重要でない」 に予備的に分類 レビューによって改めて明らかになった アウトカムも含めアウトカムの相対的重要 性を再評価 介入の効果が，望ましいか望ましくないか のバランスで評価 Step1 Step2 Step3
- 49. 推奨決定の4要因 アウトカム全般のエビデンスの確実性 49 利益と害のバランス 患者の価値観 資源の利用 J.C. Andrews et al. / Journal of Clinical Epidemiology 66 (2013) 726-35 4つの要因から推奨を決定する
- 50. 推奨の表記 50 強い 強い弱い 弱い しないこと すること J.C. Andrews et al. / Journal of Clinical Epidemiology 66 (2013) 719-25
- 51. Evidence to Decision Frameworkを使用 51 エビデンスから推奨を導くためのツール 推奨決定の4要因を考慮し，推奨の強さと方向を決定 ARDS診療ガイドライン2016 http://www.jsicm.org/ARDSGL/ARDSGL2016.pdf Evidence to Decision Table
- 53. 論文紹介 53 CPG作成におけるGRADE systemの 再現性は検証されていない GRADE systemは 多くのCPG作成に使用されているが・・・ GRADE guidelines system is reproducible when instructions are clearly operationalized even among the guidelines panel members with limited experience with GRADE. Kumar A, Miladinovic B, Guyatt GH, Schunemann HJ, Djulbegovic B. http://dx.doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.11.020
- 54. CPGで推奨と強さを決定する GRADE の4要因について再現性を検証 54 A. Kumar et al. / Journal of Clinical Epidemiology 75 (2016) 115-8
- 55. American Association of Blood Banking (AABB) のパネルメンバー 18人 55 血小板輸血のCPG作成において エビデンスの確実性 利益と害のバランス 患者の価値と好み 資源の利用 推奨の強さ 推奨の方向 GRADE方法論に関する 1時間のWeb講義（1回目）と個別での講義（2回目） P I O 評価者間のGRADEを使った 評価の一致度(κ係数)は良好 となるか? A. Kumar et al. / Journal of Clinical Epidemiology 75 (2016) 115-8
- 56. エビデンスの確実性・推奨の方向 一致度は良好 GRADEドメイン Kappa (95%CI) 評価者間一致度 エビデンスの確実性 0.68 (0.25-0.57) Excellent 利益と害のバランス 0.40 (0.25-0.57) Fair 資源の利用 0.28 (0.12-0.42) Fair 患者の価値観や好み 0.44 (0.31-0.56) Moderate 推奨の方向 0.74 (0.33-0.91) Excellent 推奨の強さ 0.39 (0.18-0.68) Fair 56 A. Kumar et al. / Journal of Clinical Epidemiology 75 (2016) 115-8
- 57. Conclusion ガイドライン作成のプロセスで最も重要な 「推奨の方向」については一致した 今回一致が良好だった2つのドメインは 他のドメインよりも詳細に操作化されている この研究の限界で重要なのは 1つのガイドラインパネルでの検証なので 一般化可能性には限界あり すべてのドメインにおいて操作性の高い EtDFrameworkの活用で再現性が高くなる? 57 A. Kumar et al. / Journal of Clinical Epidemiology 75 (2016) 115-8
- 58. Evidence to Decision Framework 58ARDS診療ガイドライン2016 http://www.jsicm.org/ARDSGL/ARDSGL2016.pdf Evidence to Decision Table
- 59. エビデンスから推奨を導き出すプロセスを記録するために CPG作成グループが使用できるツールを開発 59 DECIDE: Developing and Evaluating Communication Strategies to Support Informed Decisions and Practice Based on Evidence 「エビデンスに裏付けられた情報に基づく決断と診療を支援するコミュニケーション戦略の策定と評価」 EtD Framework
- 60. GRADE Working groupによりEuropean Commissionの共同 出資で行われたプロジェクト（Jun,2011~Dec,2015） 60 http://www.decide-collaboration.eu/ 医療専門家，患者や一般市民，政策決定者に対し， エビデンスに基づく推奨を効果的に普及する戦略を開発・評価 目的 さまざまなツールを開発
- 64. 64 Clinical Question(CQ) P I C O 重大 重要 重要でない 9 8 7 6 5 4 3 2 1 アウトカムの重要性判定 アウトカムごとに SR作成 Risk of bias summary Risk of bias graph Forest Plot アウトカム毎のエビデンスの確実性評価 Evidence Profile Summary of Findings Table アウトカム全般のエビデンスの確実性評価 high / modearate / low / very low Evidence-to-Decisionテーブルの作成 推奨の作成 推奨度と推奨文の作成 強く・弱く / 推奨する・推奨しない CPGの完成 【CPG作成の流れ】 相原守夫. GRADEアプローチの概要 改変 Key Point 疑問の定式化はPICOで行う アウトカムはエビデンスの有無で考え るのではなく，CQに関するすべてのア ウトカムを考える アウトカムとは， 「患者にとって重要なアウトカム」 意思決定に重要なアウトカムをパネル は選択する “透明性”が重要
- 65. 引用 GRADE Handbook (Updated October 2013.) Editors: Holger Schünemann, Jan Brożek, Gordon Guyatt, and Andrew Oxman http://gdt.guidelinedevelopment.org/app/handbook/handbook.html#h.svwngs6pm0f2 The GRADE approach – online learning modules for guideline development at WHO Formulating questions and choosing patient important outcomes Holger Schünemann, Nancy Santesso. 2011. https://cebgrade.mcmaster.ca/QuestionsAndOutcomes/index.html WHO guidelines for treatment of cervical intraepithelial neoplasia 2–3 and adenocarcinoma in situ: cryotherapy, large loop excision of the transformation zone, and cold knife conization http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/104174/1/9789241506779_eng.pdf?ua=1 Guyatt GH, Oxman AD, Vist GE, Kunz R, Falck-Ytter Y, Alonso-Coello P, Schünemann HJ; GRADE Working Group.. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008 Apr 26;336(7650):924-6. doi: 10.1136/bmj.39489.470347.AD. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, Kunz R, Vist G, Brozek J, Norris S, Falck-Ytter Y, Glasziou P, DeBeer H, Jaeschke R, Rind D, Meerpohl J, Dahm P, Schünemann HJ. GRADE guidelines: 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol. 2011 Apr;64(4):383-94. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.04.026. Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, Atkins D, Brozek J, Vist G, Alderson P, Glasziou P, Falck-Ytter Y, Schünemann HJ. GRADE guidelines: 2. Framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol. 2011 Apr;64(4):395-400. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.09.012. 65
- 66. Balshem H, Helfand M, Schünemann HJ, Oxman AD, Kunz R, Brozek J, Vist GE, Falck-Ytter Y, Meerpohl J, Norris S, Guyatt GH. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol. 2011 Apr;64(4):401-6. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.07.015. Kumar A, Miladinovic B, Guyatt GH, Schünemann HJ, Djulbegovic B. GRADE guidelines system is reproducible when instructions are clearly operationalized even among the guidelines panel members with limited experience with GRADE. J Clin Epidemiol. 2016 Jul;75:115-8. doi: 10.1016/j.jclinepi.2015.11.020. Andrews J, Guyatt G, Oxman AD, Alderson P, Dahm P, Falck-Ytter Y, Nasser M, Meerpohl J, Post PN, Kunz R, Brozek J, Vist G, Rind D, Akl EA, Schünemann HJ. GRADE guidelines: 14. Going from evidence to recommendations: the significance and presentation of recommendations. J Clin Epidemiol. 2013 Jul;66(7):719-25. doi: 10.1016/j.jclinepi.2012.03.013. Institute of Medicine. CLINICAL PRACTICEGUIDELINES WE CAN TRUST. 2011 https://www.nap.edu/read/13058/chapter/1 医療における解決策の摸索 システマティック・レビューのための基準 http://www.grade-jpn.com/iom/Finding_What_Works_in_Health_Care-Srandards_for_Systematic_Reviews-j.pdf ARDS診療ガイドライン2016 http://www.jsicm.org/ARDSGL/ARDSGL2016.pdf 相原守夫．診療ガイドラインのためのGRADEシステム-第2版．2015．凸版メディア株式会社 GRADE pro GDT https://gradepro.org/ 66 引用