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Similaire à CDI updates(2022.3.15)
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CDI updates(2022.3.15)
- 3. 常在菌としての嫌気性菌 ▫ 口腔内 ▫ 消化管 ▫ 膣粘膜 3 European Manual of Clinical Microboilogy 1st edition, ESCMID
- 4. 嫌気性菌が 関与する 感染症は majorでは ない 4 European Manual of Clinical Microboilogy 1st edition, ESCMIDより作図 血流感染症 頭頸部感染症 脳膿瘍、硬膜外膿瘍、慢性副鼻腔炎・中耳炎、歯科・ 口腔内感染症、Lemierre症候群、術後感染症 胸腔内感染症 壊死性肺炎、肺膿瘍、膿胸 腹腔内感染症 肝膿瘍、虫垂炎、二次性腹膜炎、胆管炎、術後感染症 腸管感染症 Clostridioides difficile infection (CDI) Enterotoxin産生B. fragilis感染症 婦人科領域 敗血症性流産、外陰部膿瘍、子宮・卵管膿瘍、 術後感染症 皮膚・軟部感染症 ガス壊疽(壊死性筋膜炎)、咬傷感染症、糖尿病性足病 変感染、軟部組織膿瘍、褥瘡潰瘍、肛門周囲膿瘍 膿瘍 術後感染症
- 6. 症候から Classification ガス壊疽 破傷風 食中毒 急性腸炎 C. perfringens, C. Septicum, C. novyi, (less) C. histolyticum, C. fallax C. tetani C. perfringens(type A, C) C. botulinum C(Clostridioides). difficile
- 7. C.difficile 感染症 (CDI) 2021年 ACG(米国消化器病学会) IDSA/SHEA(米国感染症学会/米国医療疫学学会) のガイドラインが改訂 ESCMID(欧州臨床微生物会議)の 治療ガイドラインも改訂 Am J Gastroenterol 2021;116:1124–1147. Clin Infect Dis 2021;73(5):e1029-e1044. Clin Microbiol Infect 2021;27(2):S1-21.
- 8. C.difficile 感染症 (CDI) CDIの病態、病原性 疫学・リスク 診断 治療 感染対策
- 9. CDの やっかいな ところ ▫ 偏性嫌気性菌 分離・同定に嫌気培養が 必要で、 すべての検査室・病院で 実施できるわけではない ▫ 有芽胞菌 熱・消毒・抗菌薬に強い 環境中に長期に生存 アルコール消毒は無効 9
- 10. “ ▫ 北米で最多、欧州でも増加傾向 ▫ binary toxin産生(後述) ▫ TcdC遺伝子欠損(ToxinA/Bの過剰産生) ▫ フルオロキノロン耐性 (選択圧？) ▫ 重症化しやすい可能性 ▫ MNZが奏功しにくい？(後述) 10 N Engl J Med 2005; 353:2442-2449 Clin Microbiol Infect. 2019; 25: 474-480. BI/NAP1/027株(通称027株)
- 11. CDIの病態 Virulence ・TcdB(TcdA) ・binary Toxin ・鞭毛 11 Nat Rev Microbiol. 2016; 14(10): 609–620. doi:10.1038/nrmicro.2016.108. 細胞の突起と 細胞表面へのフィブロネクチン送達を強化 細胞骨格 タイトジャンクションの破壊
- 12. 12 腸管の正常細菌叢が乱れた状況下で 毒素産生性のC. difficileが感染・増殖し 発症する 成因 抗菌薬下痢症の20-30% 入院患者の感染性下痢で最多 ほとんどの患者は2w以内に抗菌薬投与歴 疫学 高齢、入院期間、抗菌薬使用、PPI、 化学療法 など 発症リスク 下痢(1日3行以上)、下腹部痛、発熱、 食欲低下 症状 C. difficile associated diarrhea (CDAD) Clostridium difficile infection in the United States. NEJM, 2015. 2011年(アメリカ) 027株の影響 453,000例/年 14,000例/年 最近はちょっと減り出した
- 14. 抗 生 物 質 使 用 に 関 連 す る C D I 14 原因になりやすい ペニシリン系 セフェム(セファロスポリン)系 クリンダマイシン マクロライド系 テトラサイクリン系 ST合剤 従来、キノロン系抗菌薬はCDIを起こしにくいと考え られてきたが、近年キノロンに関連したCDIの報告は 増加している また、027株などの強毒株はキノロンに耐性を持つ ものが多く、強毒株が選択されてしまう懸念がある 原因になりにくい メトロニダゾール 抗真菌薬 アミノグリコシド系 リファンピシン フルオロウラシル メトトレキサート ドキソルビシン シクロホスファミド 抗癌剤などは 腸管壊死により腸管の嫌気環境を 生み、CDIを増加させる
- 15. 抗菌薬使用に関連しないCDI ▫ 嘔吐のない下痢で救急外来を受診した患者の10%がCDI ▫ 典型的なリスクファクターを有さない症例でも6.9%がCDI ▫ 対策により、入院患者のCDIは減少している印象だが、 外来診断例が増加傾向？ 15 Ann Emerg Med, 2017
- 16. 診断
- 17. 診 断 法 17 ELISAやイムノクロマト法 比較的高感度だが、培養検査に比べると劣る トキシン検出 1 EIA法とラテックス凝集法 無毒株でも陽性となる 感度は他と比べるとやや低い(偽陰性) ディフィシル抗原検出(GDH) 2 トキシンB遺伝子の検出キット 感度・特異度共に高く、かつ簡便である 1回あたりのコストが高い 毒素遺伝子検査(NAAT) 3 選択培地に接種する 培養陽性だけでは毒素産生の有無は不明：追加検査 培養 4 培養細胞に試料を含む培養液を接種し、細胞毒性を 判定する 感度は非常に高い 時間とコストがかかる 細胞培養検査 5 偽膜性腸炎の有無を観察する 便が得られないような患者でも診断できる 内視鏡 6
- 18. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 8th edition. 検査 感度(%) 特異度(%) 内視鏡検査 〜50 100 細胞培養検査 77-86 97-100 Toxin A/B(EIA) 67-92 93-99 対照)細胞培養検査 60-89 93-99 対照)培養 GDH(EIA) 71-100 67-99 対照)培養 培養 95-100 96-100 NAAT(PCR,LAMP) 88-100 88-97 Two-step GDH 56-90 81-97 GDH陽性⇨Toxin A/B Three-step GDH 83-100 93-100 GDH陽性⇨ToxinA/B ToxinA/B陰性⇨NAAT
- 19. ACG、IDSA/SHEAの ガイドラインは ESCMIDガイドライン に準拠 19 Clinical Microbiology and Infection 22 (2016) S63eS81
- 20. ACG、IDSA/SHEAの ガイドラインは ESCMIDガイドライン に準拠 20 Clinical Microbiology and Infection 22 (2016) S63eS81 NAATが困難な場合
- 22. Clostridioides (Clostridium) difficile 感染症 診療ガイドライン 日本化学療法学会雑誌 Vol. 66 No. 6,2018 日本化学療法学会/日本感染症学会 22 ただし、 アウトブレイク時、好中球減少、移植後患者などでは NAAT、培養検査をより積極的に行う GDH/Toxin and 培養 and/or NAAT
- 23. いつ、 誰に検査を 行うべきか ▫ 入院３日後以降の下痢症状 ▫ 抗菌薬投与中、後の下痢 ▫ 炎症性腸疾患患者の下痢 ▫ 免疫抑制薬を投与中の患者の下痢・発熱 ▫ CDIリスクを有する高齢者の長引く下痢 ▫ 熱源検索として 23 漏れがないように 院内ルール・アルゴリズム を作っておくと良い 典型例！
- 24. 24 ▫ 独特の臭気 ▫ 「馬小屋のにおい」 ▫ 「酸味と苦味の混ざったにおい」
- 26. 最適な 検査アルゴ リズムは？ ▫ 施設、患者情報によって異なる 26 ▫ 培養はできるが、NAATは非導入 ⇨Three-steps GDH トキシン A/B 培養⇨毒素検査
- 27. 最適な 検査アルゴ リズムは？ ▫ 施設、患者情報によって異なる 27 ▫ 培養もNAATも困難 ⇨Two-steps GDH→Toxin(ただし必要に応じて繰り返す） Toxin検査反復で感度を向上できる可能性 Ann Intern Med ,1995 培養の場合もToxinも「CDIを強く疑っている」旨を きちんと検査室に届ける必要がある
- 33. 本邦には 重症度分類は ない 33 三鴨廣繁ほか. 嫌気性菌感染症誌 2017； 47：41-42. MN分類 検証は不十分
- 36. 36 ACG, 2021 IDSA/SHEA ESCMID,2021 本邦 2018 Non-Severe Fidaxomycin VCM MNZ Fidaxomycin (VCM) (MNZ) Fidaxomycin (VCM) ((MNZ)) 再発リスク高い +Bezlotoxumab MNZ (VCM) Severe Fidaxomycin VCM Fidaxomycin (VCM) VCM or Fidaxomycin (optional) MNZ静注 VCM注腸 Tigecycline VCM (Fidaxomycin) (VCM高用量) (VCM+MNZ) Fulminant VCM高用量 MNZ静注 手術(optional) VCM注腸(optional) 糞便移植(optional) VCM高用量 MNZ静注 VCM注腸 VCM or Fidaxomycin 手術(optional) 糞便移植(optional) Tigecycline
- 37. 37 ACG, 2021 IDSA/SHEA,2021 ESCMID,2021 本邦 2018 Recurrence VCM 漸減/パルス療法 Fidaxomycin (未使用の場合) 糞便移植 (2回以上の再発歴） VCM漸減/予防投与 Bezlotoxumab ＜初回再発＞ Fidaxomycin (VCM、 VCM漸減/パルス) Bezlotoxumab ＜2回目or 早期再発＞ Fidaxomycin VCM VCM漸減/パルス 糞便移植 Bezlotoxumab ＜初回再発＞ Fidaxomycin (未使用の場合) +Bezlotoxumab VCM 漸減/パル ス療法(optional) 重症例の早期再発 はFulminantに準じ て ＜再発＞ VCM Fidaxomycin (VCM高用量) (VCM漸減/パルス) ＜難治＞ Fidaxomycin VCM+MNZ VCM高用量 VCM漸減/パルス
- 38. 代 表 的 な 治 療 薬 38 • 安い(36円x6錠) • 経口投与困難な場合、点滴も使用 可能 • 蓄積による神経毒性(2回目は使用 しない) メトロニダゾール(MNZ) • 高い(2000円/瓶、ジェネリック 900円/瓶) • 効果はMNZ<VCM • VCM パルス/漸減療法 • 苦い…(シロップを混ぜる) バンコマイシン(VCM) • 高い!!(4000円/錠 １日2回) • VCMと同等の治療成績 • 再発はVCMより少ない フィダキソマイシン(FDX) 基本は10日間(改善乏しければ14日まで) 抗トキシンB抗体(Bezlotoxumab , ジーンプラハ®️)：330,500円!!!
- 39. より重症である可能性 (イレウス、偽膜性腸炎） Clin Infect Dis.2014; 58: 1394-400 Clin Infect Dis. 2015; 61: 233–241. MNZの場合、再発しやすい Clin Microbiol Infect. 2019; 25: 474-480. MNZ耐性 Diagn Microbiol Infect Dis. 2018; 91: 105-111. 39 027株について ただし、本邦では稀
- 40. 実際のところ 本邦での治療 はどうするべ きか？ 初回・併存症少ない (待てる＋再発リスク少ない） ⇨1st choice：MNZ 重症・併存症多い (待てない＋再発リスク高い） ⇨1st choice：FDX(or VCM) 経口投与不可(イレウス） MNZ点滴±VCM注腸 ＜Evidence＞ 効果 MNZ＜VCM＜FDX 再発リスク VCM＞FDX 値段 MNZ≪VCM＜FDX 再発した場合のコストまで 含めると、VCM>FDX 40 糞便移植、Bezlotoxumab のハードルは高い…
- 41. MNZ脳症 ▫ 小脳症状、精神状態の変化、 痙攣が代表的な症状 ▫ 稀に末梢神経障害を来す ▫ 神経毒性は血中濃度ではなく、 過剰な累積投与量が原因とさ れている。 ▫ 発症まで中央値13日 41 Radiology. 2019; 293: 473-479 J Clin Neurosci. 2021;91:131-135. 腎障害など累積量が増える病態や 10日以上の投与、再投与に注意
- 43. 43 Clinical Infectious Diseases 2013;57(6):e148–53 腸管外CDI(Extraintestinal CDI) 非常に稀(本文献ではCDIの0.17%) 菌血症、腹部など術後や創傷感染が多い (検体：血液、腹水、膿瘍、創部） 混合感染が多い 基礎疾患あり（死亡リスク）
- 44. 44 腸管外CDI(Extraintestinal CDI) 腸管穿孔(外傷含む)による腹膜炎 (従って、混合感染が多い） 腸管から血流感染 (Crohn病など基礎疾患） 治療 Metronidazole Vancomycin 治療選択肢が少ないので できれば感受性まで検索できた ほうが良い
- 46. 院内感染対策
- 47. 47 感 染 対 策 B u n d l e 接触感染対策 隔離 手洗い 環境清掃 無症候性キャリア
- 48. 感 染 コ ン ト ロ ー ル 48 接触予防策 手袋、エプロン 下痢が改善してから48時間まで 手袋を外した後に必ず手洗いを 隔離 疑ったらその時点で隔離(可及的速やかに、２時間以内と言われている） 個室が望ましい トイレを共有しない 病棟間の移動は避ける 手洗い アルコールは芽胞形成菌には効かない 石鹸と流水による手洗い 環境清掃 有効塩素濃度1000ppm(=0.1%)次亜塩素酸で細心の清掃と消毒を行う 特に患者周囲、芽胞が生じうる場所(流し、トイレ、便器、風呂など) 清掃用具は使い捨てか使用のたびに洗浄 無症候性キャリア 治療は不要だが、感染対策は同様 長期にわたり保菌状態が継続する可能性があり、退院・転院時の情 報提供が必要
- 49. 予 防 49 不必要な広域抗菌薬の使用をさける、必要十分なPK/PD、投与期間 抗菌薬の適正使用 1 Evidence乏しいが、choosing wiselyの観点からも重要 不必要なPPIの中止 2 • プロバイオティクスによる１次予防のEvidenceは乏しい • VCM、FDXによる2次予防のevidenceは少しずつ蓄積(主に高リスク患者でDataあり。最近はVCM<FDX CID, 2019 etc) • ジーンプラハ：高い！！！ • 糞便移植 予防投与 3
- 50. CDI 気にしないと 見落とす ・ 拡散する • CDIを意識し、常日頃から 適切な抗菌薬使用を • 疑ったら隔離と適切な検査 • 培養の連発は慎む • 接触予防策の徹底
- 51. 各 ガ イ ド ラ イ ン の 主 な 改 訂 ポ イ ン ト 51 NAATの優先度が上昇 1 重症度判定がシンプルに 2 FDXのエビデンスが蓄積され、第一選択薬に 3