El documento presenta un análisis crítico de ensayos clínicos de no-inferioridad en pacientes con VIH naïve a tratamiento. Revisa 14 ensayos clínicos que compararon diferentes regímenes de tratamiento antirretroviral. Concluye que la mayoría de los ensayos establecieron la no-inferioridad del brazo experimental, aunque algunos presentaron deficiencias en el reporte de métodos y resultados que dificultan la interpretación. También identifica casos de sesgo o "spin" en la interpretación de resultados cuando la no-inferior

1. Analisis critico de ensayos clinicos
de no-inferioridad en pacientes con
HIV virgenes a tratamiento
Adrian V. Hernandez, M.D., Ph.D.
Assistant Professor of Medicine
Cleveland Clinic Lerner College of Medicine
Case Western Reserve University, Cleveland, Ohio, EEUU
8 de Abril del 2011

2. Estructura
• Conceptos generales de ensayos clinicos de
no-inferioridad.
• Revision sistematica de ensayos clinicos de
no-inferioridad en pacientes con HIV virgenes
a tratamiento.
• Evaluacion del reporte e interpretacion.
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3. Ensayos clinicos de no-inferioridad: ¿Por que?
• Dificil desarrollar nuevos tratamientos con mejor
eficacia al tratamiento standard.
• El objetivo de estudios recientes es determinar si
los nuevos tratamientos tienen eficacia equivalente
o no-inferior a los tratamientos standard.
• Los nuevos tratamientos ofrecen ventajas: menos
efectos colaterales, menor costo, administacion mas
facil o menores interacciones medicamentosas
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4. Hipotesis de ensayos clinicos de equivalencia
vs. no-inferioridad
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5. Ensayos clinicos de no-inferioridad in HIV
• HAART ha mejorado en la decada pasada:
medicamentos mas potentes, menos tabletas al dia
y mejor perfil de seguridad.
• Pacientes virgenes al tratamiento: limite superior
de eficacia virologica; la inclusion de medicamentos
nuevos o adicionales tiene beneficio limitado.
• Ensayos clinicos de superioridad de combinacion
nueva de medicamentos requiere muchos
pacientes.
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6. Margen de no-inferioridad
• Eficacia no es sustancialmente peor (o mejor) que el
standard dentro de un margen
• Margen de no-inferioridad (Delta) es pre-especificado.
• No-inferioridad es establecida:
- Eficacia de tto nuevo no es mas de Delta
unidades menos que la tto standard (si mas es mejor)
- Eficacia de tto nuevo no es mas de Delta
unidades mas que la tto standard (si menos es mejor)
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7. Procedimiento Two one-sided test (TOST)
• No-inferioridad demostrada a un nivel de
significancia α si:
a. Eficacia medida por exitos: El limite inferior
del IC del (1-2α)*100% para la diferencia nuevo-
standard esta por encima de –Delta
b. Eficacia medida por fracasos: El limite
superior del IC del (1-2α)*100% para la diferencia
nuevo-standard esta por debajo de +Delta
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8. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 8

9. Medidas absolutas y relativas
• Las relativas son dependientes del denominador
• No hay relacion directa entre las medidas absolutas
y relativas:
• La misma RD puede asociarse a RR u OR muy
diferentes
• El mismo RR u OR pueden asociarse con RD
muy diferentes
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10. Medidas absolutas y relativas: Ejemplo
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11. ¿Como escoger el margen de no-inferioridad?
• Paso critico para demostrar no-inferioridad
• Eleccion justificada: evidencia relevante y criterio
clinico.
• Limite inferior del CI (margen de superioridad) del
tto actual vs. placebo de meta-analisis.
• Practica no comun: una fraccion f del limite inferior.
• Esencial para calculo de tamaño de muestra
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12. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 12

13. Fraccion f: Infrecuente
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14. Analisis de datos: ITT vs PP
• ¿Recibieron el tto y siguieron el protocolo?
• Superioridad: ITT preferido; conservador pues
diferencias son menores.
• No-inferioridad: ITT efecto opuesto; la
demostracion de no-inferioridad es mas facil.
• Si no tienen la misma direccion: Sesgo de
exclusion (pacientes PP excluidos por efecto del tto)
• Apoyo a la adherencia al protocolo y visita de
pacientes para un % alto de PP/ITT
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15. Reporte de ensayos de NI
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16. Aspectos fundamentales del reporte
CONSORT 2006
• ¿Cuan similares son los criterios de
inclusion/exclusion, los tipos de intervenciones y los
resultados a ensayos de eficacia previos del
comparador activo?
• Margen de NI: aceptable, pre-especificado, descrito
• Metodo para determinar el margen de NI
• Tipo de cola del intervalo de confianza (una vs. dos
colas) para la comparacion del resultado primario
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17. Otros aspectos fundamentales del reporte
• Blinding: evita sesgo de informacion
• Tipo de analisis estadistico: ITT y PP
• Sensibilidad del ensayo: Brazo placebo
• Supuesto de constancia: similaridad con ensayos
antiguos.
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18. Interpretacion del ensayo clinico: Spin
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19. Interpretacion del ensayo de NI: Spin
• Si la no-inferioridad no es establecida: ¿como se
interpreta el ensayo?
• Spin: uno o dos de los siguientes:
• Resalta no-inferioridad
• Distrae al lector con otros resultados
(subgrupos, resultados de otros ensayos)
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20. Interpretacion del ensayo de NI: Spin (2)
• Estrategias: - Enfoca en resultados significativos
- Interpreta como equivalencia
- Enfatiza NI a pesar de no haberla
• Extension: - Resumen: R, C, ambos
- Texto: R/D, C, dos, tres
• Nivel en Conclusiones en Resumen y Texto:
- Alto, intermedio, bajo
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21. Revision sistematica hasta 28 Feb 2011
Pubmed/Medline
(non[All Fields] AND inferiority[All Fields] AND ("clinical trials as
topic"[MeSH Terms] OR ("clinical"[All Fields] AND "trials"[All
Fields] AND "topic"[All Fields]) OR "clinical trials as topic"[All
Fields] OR "trial"[All Fields])) AND (antiretroviral[All Fields] OR
("antiretroviral therapy, highly active"[MeSH Terms] OR
("antiretroviral"[All Fields] AND "therapy"[All Fields] AND
"highly"[All Fields] AND "active"[All Fields]) OR "highly active
antiretroviral therapy"[All Fields] OR "haart"[All Fields])) AND
(naive[All Fields] OR initial[All Fields])
n=16
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22. Revision sistematica II
Scopus
(TITLE-ABS-KEY(non inferiority trial) AND TITLE-ABS-
KEY(antiretroviral OR haart) AND TITLE-ABS-KEY(naive OR
initial))
n=18
The Web of Science
Topic=(non inferiority trial) AND Topic=(antiretroviral OR
HAART) AND Topic=(naive OR initial)
n=18
Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 22

23. Identification Records identified through Additional records identified from
database searching: 52 references of full text articles: 6
Records after duplicates removed: 28
Screening
Records screened: 28 Records excluded: 8
Eligibility
Full text articles assessed Full text articles excluded: 6
for eligibility: 20 Reasons for exclusion:
Study population: HIV treatment-
experienced patients – 3
Efficacy design– 1
Included
Equivalence trial - 1
Studies included in Review paper – 1
qualitative synthesis: 14
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24. Ensayos de NI en pacientes HIV virgenes al
tratamiento
14 identificados
Gilead 903 (2004), CNA30024 (2004), SOLO (2004),
ZODIAC (2005), KLEAN (2006), Study 934 (2006),
M02-418 (2006), ARTEMIS (2008), CASTLE (2008),
DAUFIN (2009), ACTION (2009), STARTMRK
(2009), DART (2010), CASTLE (2010)
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25. Caracteristicas de ensayos NI
• Entre 71 y 3316 pacientes, aleatorizacion 1:1,
usualmente estratificado por carga viral.
• Ensayos paralelos; fase II o III; auspiciados por la
industria farmaceutica
• Seguimiento: 11/14 a 48 semanas de tratamiento
• Criterios de inclusion: >18 años, no NNRTI/PI,
NRTI hasta 4 semanas permitido; usualmente
limite minimo de HIV RNA (100 a 5000);
usualmente no limite de CD4+
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26. Caracteristicas de ensayos NI (2)
Brazos de comparacion: Menos frecuencia o menos
efectos colaterales o ambos
• ZODIAC ABC300x2/placx2 qd + lamivudine150x2
qd + efavirenz200x3 qd vs. ABC300/plac bid +
lamivudine150x2 qd + efavirenz200x3 qd
• CASTLE atazanavir/rtv (300/100 qd)+ tenofovir-
emtricitabine (300/200 qd) vs. lopinavir/rtv (400/100
bid) + tenofovir-emtricitabine (300/200 qd)
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27. Caracteristicas de ensayos NI (3)
• Resultado primario usual: % con HIV RNA < 50 o
<400/mL a las 48 semanas.
• Resultados secundarios: diferentes metodos de
definicion (manejo de missing, rebotes), efectos
adversos, alteraciones de laboratorio, resistencia.
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28. Aspectos fundamentales del reporte NI
• Ningun ensayo dio informacion acerca de criterios
de inclusion/exclusion, los tipos de intervenciones
y los resultados de ensayos de eficacia previos
del comparador activo.
• Todos pre-especificaron el margen de NI: 10 a
15% (absoluto; n=13); 1.18 (relativo; n=1).
• 9/14 no explicaron como determinaron el margen
de NI.
• Todos usaron 2 colas para el IC del resultado
primario.
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29. Otros aspectos fundamentales
• Blinding: 10/14 open label; 4/14 doble ciego
• Tipo de analisis estadistico: ITT (6), PP (1), ambos
(5), no claro (2)
Ambos: 4/5 conclusion final en ITT
• Sensibilidad del ensayo (brazo placebo): ninguno
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30. Conclusion del resultado primario
• 9 ensayos: NI establecida
Ensayo SOLO (2004):
fosamprenavir/ritonavir (1400 [700x2]/200
[100x2] qd) + abacavir/3TC qd vs nelfinavir 1250
[250x5] bid + abacavir/3TC qd
% HIV RNA <400 copias/mL a las 48 semanas
Ningun comentario del resultado primario
69% vs 68% (RD 1%, 95%CI -6, 8), MNI: -12%
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31. NI no establecida
Terminado a los 12m: reclutamiento lento y alto
grado de falla virologica temprana
Comparador: ZDV/3TC/NVP bid
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32. NI no establecida: Gallant 2004
Reportado como ensayo de equivalencia; diseño NI.
Back: 3TC/EFV
Resultado (% HIV RNA <400 48 w): 80% vs 84%
(RD -4%, 95CI -10.4, 1.5%), MNI: -10%
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33. Gallant 2004 Spin
Enfoque en resultados secundarios/perfil lipidico y
enfatiza la NI
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34. Gallant 2004 Spin II
Spin Resumen: Resultados y Conclusiones (alto
grado)
Spin Texto: Resultados, sintesis de resultados en la
Discusion, Conclusiones (alto grado)
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35. Superior (NI inexistente): Gallant 2006
Resultado (% HIV RNA <400 48w TLOVR): 84% vs.
73% (RD 11%, 95%CI 4, 19), MNI: -13%.
No diseñado para probar superioridad
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36. Gallant 2006 Spin
Enfatiza NI cuando no existe.
Spin Resumen: Conclusiones, alto grado.
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37. Gallant 2006 Spin II
Spin Texto: Sintesis de resultados en la Discusion,
Conclusiones (alto grado)
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38. Inconclusive: DART 2010
Resultado (Progresion a evento HIV nuevo estadio 4
del WHO o muerte; 4.9y fup):
28% (CDM) vs 21% (LCM); HR = 1.31 (95%CI 1.14-
1.51), MNI: +1.18 (95%UCL).
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40. DART 2010 Spin
Los autores no comentan los resultados inconclusos;
se enfocan en analisis de subgrupos y en resultados
secundarios.
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41. DART 2010 Spin II
Spin Resumen: Resultados y Conclusiones (alto
grado).
Spin Texto: Resultados y Conclusion (alto grado)
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42. Superior: Molina 2010
Autores concluyeron que la NI fue establecida
Resultado (% HIV RNA <50 96 w): 74% vs 68% (RD
6.1%, 95%CI 0.3, 12%), MNI: -10%
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43. Molina 2010 Spin
Enfatiza NI cuando el resultado es superior
Spin Resumen: Conclusiones (alto grado)
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44. Molina 2010 Spin II
Spin Texto: Resultados, sintesis de resultados en la
Discusion, Conclusiones (alto grado)
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45. Conclusiones
• Existen frecuentes falencias en el reporte de los
ensayos clinicos de NI en pacientes HIV virgenes
al tratamiento.
• El diseño y reporte puede ser mejorado:
maximizar el uso del blinding, el uso de analisis
PP, reportar la similaridad con ensayos previos del
comparador (supuesto de constancia), y reporte
del metodo de determinacion del margen de NI.
• El Spin de la conclusion es frecuente, extendido y
severo en ensayos clinicos donde la NI no se
establece, y el resultado es inconcluso o superior
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46. Trials included
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47. Ensayos clinicos de no-inferioridad en HIV l April 13, 2011 l 47

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