El documento describe el síndrome de Cushing, una enfermedad poco común causada por la exposición prolongada a glucocorticoides en exceso. Presenta signos clínicos variables y es de difícil diagnóstico. Se recomiendan pruebas iniciales como el cortisol urinario libre de 24 horas y el cortisol salivar nocturno para el diagnóstico. El objetivo es elegir pruebas de alta sensibilidad para detectar la enfermedad.
patologia de robbins capitulo 4 Lesion celular.pdf
Cushing
1. M A R I A A L E J A N D R A E N R I Q U E Z
M E D I C I N A I N T E R N A
F U S M
Sindrome de cushing
2. Syndrome de Cushing
poco común
X exposición prolongada y patológica a exceso de
glucocorticoides.
Presentacion clinica variable.
Dificil diagnostico.
Signos mas distinguibles de cushing: obesidad con
debilidad proximal muscular, estrias violáceas > 1cm
e HTA.
Niños: Aumento de peso y retraso crecimiento.
Susmeeta T. Cushing´s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment, Endocrinol Metab Clin N. Am 40 2011.
3. Gutiérrez , La Torre, Campuzano, Sindrome de Cushing, Medicina y laboratorio, Universidad de Antioquia. 2009
5. Manifestaciones clínicas
Adiposo : obesidad central,
↑grasa supraclavicular,
temporal, o dorso-cervical
Piel: Hirsutismo
Estrías (especialmente > 1
cm violáceas)
Fácil aparición de
moretones
Plétora
Aparato reproductor:
Irregularidad menstrual
Amenorrea
Disminución de la libido
Susmeeta T. Cushing´s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment, Endocrinol Metab Clin N. Am 40 2011.
6. Manifestaciones clínicas
Esqueleto y músculos:
Debilidad muscular
proximal
Reducción de la
densidad mineral ósea
Fracturas
Metabolismo:
Intolerancia a la glucosa
Diabetes
Hipertension arterial
Susmeeta T. Cushing´s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment, Endocrinol Metab Clin N. Am 40 2011.
7. Gutiérrez , La Torre, Campuzano, Sindrome de Cushing, Medicina y laboratorio, Universidad de Antioquia. 2009
8. La confirmación bioqca de hipercortisolismo
es necesario cuando el CC sugiere cushing.
Pbas para Dx inicial
• Cortisol urinario libre de 24 horas
• Cortisol salivar tarde-noche
• Prueba de supresión con dexametasona (1mg en la
noche o 2mgr durante 48h)
Susmeeta T. Cushing´s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment, Endocrinol Metab Clin N. Am 40 2011.
9. CLASIFICACION
Cushing endógeno dos clases
ACTH independiente 15%: producción autónoma de
cortisol por tumores suprarrenales
ACTH dependiente 70% Produccion de ACTH por la
hipófisis.
Otros tumores 15% ( sx por producción ectópica)
rara vez por tumor productor de h. liberadora de
corticotropina CRH
Susmeeta T. Cushing´s Syndrome: All Variants, Detection, and Treatment, Endocrinol Metab Clin N. Am 40 2011.
10. ACTH en plasma 1er paso para dx
Valor normal o bajo refleja supresión de corticotropos
normales por exceso de cortisol, apunta a origen suprarrenal.
Imágenes de suprarrenales: útiles.
11. ACTH elevada o normal refleja una fuente central
hipofisiaria o ectópica. Como causa de cortisol
excesivo.
1. IRMN hipofisiaria: si masa > 6mm.
2. estimulación con CRH y altas dosis de DST
Si pba bioqx discordante, imagen lesión hipofisiaria < 6mm o
equivoca se debe considerar.
12.
13. DIAGNOSTICO SINDROME DE CUSHING
Quienes deben ser testeados
Interrogar uso excesivo de medicamentos
glucocorticoides que conduzca a cushing iatrogénico
test a los sgtes grupos
Inusuales características para la edad
Características multiples y progresivas mas predictoras de
cushing
Niños con talla baja para el incremento de peso
Incidentaloma adrenal compatible con adenoma.
14. TEST INICIAL
Se recomienda:
• Cortisol urinario libre ( UFC ) dos mediciones
• Cortisol salivar nocturno dos mediciones
• Test de supresión con dexametasona 1 mg noche
• Bajas dosis mas prolongadas 2 mgr de DST/d x 48 h.
no se recomienda
• Cortisol plasmatico
• 17-cetoesteroides urinario
• Test de tolerancia a insulina
• Test loperamida
• Imágenes de adrenal o hipófisis, 8 mg de DST.
15. Seguimiento en la evaluación
Para seguimiento con test inicial anormal
recomiendan hacer otro test recomendado
Se recomienda uso de test adicional con DST-CRH ó
cortisol sérico a la media noche en situaciones
específicas.
No se recomienda el uso de desmopresina excepto en
estudios de investigación. Uso no validado
16. No se recomienda nuevos test si hay dos test
diferentes previos negativos. Excepto casos raros
Realizar test para establecer la causa en ptes con dos
diferentes test positivos.
Evaluación y seguimiento para algunos con test
negativos y sospecha de enf, cíclica ó alta sospecha
clínica y resultados discordantes.
Seguimiento en la evaluación
17. DEFINICION
Sx cushing comprende grupo de s/s que reflejan
inapropiada exposicion de los tejidos a altos niveles de
esteroides.
La causa mas común: iatrogénica x esteroides,
endógeno menos frecuentes.
Europa: incidencia 2-3 casos/Año/ millón hab.
El exceso de cortisol es la característica bioquimica de
cushing endógeno, puede ser dependiente o
independiente de ACTH.
18. El sindrome de cushing clínicamente es
indistinguible, algunas características son únicas,
mas discriminatorias que otras.
Estrías violáceas.
Plétora facial
Debilidad músculos proximales
Labilidad con trauma no obvios
Inexplicada osteoporosis
19. Algunas caracteristicas x exceso de cortisol son
comunes en la poblacion gral.
Obesidad, depresion , DM, HTA, irregularidad mestrual
Sobreposicion de caracteristicas clinicas entre
individuos con y sin la alteracion
Si el dx no se considera es frecuentemente retrasado.
20. Sobreactividad de eje
HPA. Puede ocurrir sin
cushing.
Con producción de test
que son sugestivos de sx
cushing
En estas condiciones se
libera CRH, sin la
consecuente activacion
de eje HPA.
21. MORBILIDAD Y MORTALIDAD
Los reportes de mortalidad temprana esta descrita en ptes con severo
hipercortisolismo.
Reportes 1952 supervivencia a 5 años para 50%
• Causas: cardiovasculares o complicaciones infecciosas
en la actualidad con tto standard y normalización de cortisol que
población general. En un seguimiento a 20 años.
En ptes con moderado hipercortisolismo a pesar de tto la mortalidad
se incrementa 3.8 a 5.0 veces comparado con población gral.
22. Aunque el tto mejore el hipercortisolismo no normaliza las
características de sx cushing.
La densidad mineral ósea y disfunción cognitiva mejora
después de cx. Pero no se normaliza en todos los pacientes.
Datos conflictivos si el tto Qx es superior que tto medico en
ptes con hipercortisolismo leve o incidentaloma.
El tto claramente reduce mortalidad y morbilidad, temprano
dx reduce el riesgo.
MORBILIDAD Y MORTALIDAD
23. Quienes deben ser evaluados.
Evidencia:
Características de sx cushing pueden ser por
exogeno glucocorticoide.
Severidad depende de potencia, preparación usada,
ruta y duración de admón y medicamentos
administrados concomitantes.
24. No debe usarse ningún medicamento esteroide antes
de los test bioquímicos
O uso de acetato de medroxyprogesterona con
actividad glucocorticoide y puede causar cushing.
Antes de tests, descartar uso exógeno de
glucocorticoides ó las pbas no beneficio.
Quienes deben ser evaluados.
25. Evaluar características clínicas mas discriminatorias.
Sx cushing puede progresar, comparar fotografías
pueda ayudar.
En niños reducción lineal de crecimiento e
incremento de peso. Especificidad alta. No test en
niños obesos sin alteración en crecimiento.
Evaluar nódulos incidentales adrenales con exceso
de cortisol sin características de cushing. Presente >
10%. Reportes 2% a 15% de cushing en estos casos.
Quienes deben ser evaluados.
26. Poblaciones de alto riesgo > incidencia de cushing comparado con
poblacion gral. Solo evaluar los que tengan alta probabilidad pre-test.
2-3.3% de ptes con DM pobre control tiene hipercortisolismo y
muchos tienen adenoma adrenal unilateral.
Hasta 5.8% de ptes con DM+HTA y/o SOP se encontró cushing.
0.5-1% Cushing en ptes HTA.
10.8% en ptes ancianos con osteoporosis y fx vbral
Quienes deben ser evaluados.
27. test a los sgtes
grupos
Inusuales
características para
la edad
Características
multiples y
progresivas mas
predictoras de
cushing
Niños con talla baja
para el incremento
de peso
Incidentaloma
adrenal compatible
con adenoma.
Quienes deben ser evaluados.
28.
29. EVALUACION INICIAL
Se recomienda:
• Cortisol urinario libre ( UFC ) dos mediciones
• Cortisol salivar tarde-noche dos mediciones
• Test de supresión con dexametasona 1 mg noche
• Bajas dosis mas prolongadas 2 mgr de DST/d x 48 h.
no se recomienda
• Cortisol plasmático al azar o niveles de ACTH
• 17-cetoesteroides urinario
• Test de tolerancia a insulina
• Test loperamida
• Imágenes de adrenal o hipófisis, 8 mg de DST.
30. EVALUACION
INICIAL
En ptes con test normal , alta
sospecha clínica valoración por
endocrinólogo para confirmar dx
Ptes con test negativos , baja
probabilidad control en 6 meses,
si s/s progresan.
Ptes con un rtado anormal pero
probabilidad de falso positivo,
evaluación por endocrinólogo
31. EVALUACION
INICIAL
El objetivo es elegir pba de alta
sensibilidad para enfermedad
Ninguna Pba tiene alta S ó E
Si pruebas normales y confiables
baja probabilidad de sx C.
Control 6 meses reevaluar según
clinica
32. Los rangos normales pueden
variar sustancialmente
Por RIA y ELISA pueden
afectarse por actividad cruzada
con metabolitos de cortisol y
glucocorticoides sintetic.
estudios basados en la estructura
y espectrometría de masas
(HPLC , LC.MS/MS) no se
afectan los niveles son 40% <
que los medidos por RIA
Los rtados
pueden ser
medidos en
diferentes tipos
de estudios.
33. Observaciones para todas las pruebas
falsos (+) con CMZ, fenofibrato
• Retirar ACO 6 semanas antes de la prueba o de repetirla
Falsos (+) con E2 → ↑globulina de unión a
cortisol (CBG) en pba de DST en la noche
falsos (-) en ptes críticamente enfermos por
↓albumina y CBG
Tomar al menos 2 pbas diagnósticas en
saliva u orina
34. Observaciones para la prueba con dexametasona
Absorción variable el metabolismo de dexa puede
influir en rtado
Fenitoina, FBT, CMZ, rifampicina y alcohol:
interferir con depuración hepática→ ↓concentración
plasmática.
↓dosis de dexa en falla hepática o ERC.
Recomiendan medir niveles de cortisol y dexa
simultaneo ( pba no disponible)
35.
36. USO DE UFC
UFC reemplazo a medición de 17.OH
corticosteroides.
UFC medición integrada de cortisol, no unido a CBG
• La evidencia apoya la precisión dx de UFC en adultos
• Sensibilidad en niños es de 89%.
Sensibilidad y especificidad de la prueba estan
sujetos a los puntos de corte seleccionados.
Recomiendan el uso del limite sup normal de la pba
37. USO DE UFC
Falso (+) de UFC en
consumo elevado de agua
> 5 L./día.
Cualquier situación que
incremente la producción
de cortisol
Falso (-) en mala
recolección de orina 24h
Niveles alterados en ERC
TFG < 60
Si pte con enf. Cíclica
Ptes con sx cushing leve
Recoger
adecuadamente
la muestra
39. Cushing perdida de nadir nocturno.
Base para medición de cortisol salivar a la 1/2 noche
ó cortisol sérico libre tarde-noche.
USA validación de ELISA y LC-MS/MS para cortisol
salivar.
Según esta pba normal: cortisol salivar a las 23 y 24 h. < 140
ng/dl. ( 4 nmol/L)
S: 92-100% y E: 93-100%
PRUEBAS TARDE – NOCHE DE CORTISOL SALIVAR
40. Influencia de genero, edad y condiciones medicas en
concentraciones de cortisol no caracterizadas
Ritmo circadiano alterado
trabajadores nocturnos, depresión o pte critico
Liu et al:
40% de HTA y DM una medición elevada de cortisol salivar.
20% de total > 60 años
Baid et al: obesos solo especificidad de 85% con RIA
y 92% con LC-MS/MS ( espectrofotometría de masa)
PRUEBAS TARDE – NOCHE DE CORTISOL SALIVAR
41. Observaciones cortisol salivar noche
Dos muestras.
• Mide 11B-hidroxiesteroideOH tipo 2. ( 11B-HSD2)
Saliva pasiva en tubo. Masticar algodón
1-2 min.
Muestra T° ambiente o refrigerada hasta
2 sem
• x uso de tabaco o regaliz ó cigarrillo
• Contaminacion de salivette por esteroides
• Trabajadores x turnos
• Estress emocional
• Contaminacion de muestra salivar con sangre
Falso positivo:
42. PRUEBA DST 48h 2mg/d
Mejor especificidad que prueba con 1 mg. Fácil. Ambulatoria.
prueba optima.
2 semanas de abstinencia de alcohol
Valor de corte para la supresión de 50 nmol/L (1.8g/dl)
S: >95% E: 70%
No es superior a las demás pruebas.
43. Dosis 0.5 mg x 48h.
Día 1: 9h. Intervalos de 6 horas ( 9-15-21-y 3h)
Medir cortisol a las 9h del día sgte. 6h post. Dosis.
repetición de pruebas: progresión. Cíclico
Interpretación posterior requiere experiencia
Centros especializados
Observaciones prueba DST 48h 2mg/d
44.
45. Evaluación subsecuente
Se recomiendan otras pruebas
Uso prueba de Dexametasona-CRH o cortisol sérico de en situaciones
especificas.
No uso de test de desmopresina excepto en estudios de investigación.
No mas pbas en ptes con dos neg. Pbas diferentes
Recomendación de estudios para establecer la causa en posible
hipercortisolismo no cushing.
Continuar evaluación y seguimiento a ptes con posible C. Cíclico.
46. Evidencia para test de DST 48h 2mg/d con CRH
En teoría Dexa suprime cortisol sérico = sin cushing
• 48h – 2 mg DST seguido de 1 ugr/kg/i.v CRH 2 h. post ultima
dosis de DST.
• Medir cortisol 15 min después de admón. de CRH.
Si CRH en cushing = ↑ACTH y cortisol
En 59 ptes, S: 96% en LDDST y S: 98% DST-CRH test
En diferentes estudios: rtados diferentes. discutidos
47. Prueba de cortisol sérico de media noche.
Cortisol sérico al dormir > 50 nmol/L. sensibilidad
100% para dx Especificidad 20.2%
Prueba incomoda
No recomendada de inicio.
En niños Cortisol sérico media noche > sensibilidad
que UFC.
48. Alta sospecha, pba UFC y supresión DST
negativas
• Cortisol media noche > 1.8 mg/dl, ó cortisol al despertar >
7.5 mg/dl. Aumenta probabilidad de dx.
bajo índice de sospecha pba supresiónDST+ y
UFC↑
• Cortisol media noche < 1.8 mg/dl excluye dx.
evidencia de exactitud de la pba no esta
probada.
Prueba de cortisol sérico de media noche.
49. CONSIDERACIONES SITUACIONES ESPECIALES
EMBARAZO: uso de UFC, no uso test DST
Excreción de UFC es normal en 1 trim. En cushing ↑
3v por encima V.R. En 2 y 3er trim. UFC > 3v de V.R
se toma en cuenta para dx.
Umbrales de dx de c. salivar y cortisol serico no se
conocen
Pba con DST no confiable.
50. Consideraciones situaciones especiales.
EPILEPSIA: no uso de test de DST,
anticonvulsiavantes alteran eliminacion de DST.
Uso de medicion de cortisol serico, salivar o urinario.
CMZ, FBT, fenitoina. Inducen aumento de
eliminacion hepatica de dexametasona. Falsos(+)
No datos acerca de tiempo estimado de retiro de
medicacion para estas pbas.
51. FALLA RENAL: uso de DST 1 mgr noche antes que
UFC como test inicial
Niveles de UFC en orina estan afectados por la TFG.
El umbral dx de cortisol sérico media noche y orina
no se conoce.
Una rta normal en test supresión DST 1 mg. Excluye
dx. Y una rta anormal no es dx.
CONSIDERACIONES SITUACIONES ESPECIALES
52. SX CUSHING CICLICO: uso de UFC o cortisol
salivar a la media noche antes que test de DST.
Pbas de supresión con DST son normales en c. cíclico
INCIDENTALOMA ADRENAL: uso de test de
cortisol nocturno, antes que UFC, en ptes con
sospecha de sx cushing leve a moderado
No consenso sobre mejor algoritmo en este caso.
Medicion de sulfato de Dehidroepiandrosterona o
ACTH, no es parte de eval inicial.
CONSIDERACIONES SITUACIONES ESPECIALES
53.
54.
55.
56. I. Criterios de
cura y
remisión de sx
de cushing
dependiente
de ACTH
Objetivos:
revertir alteraciones y
caracterisiticas clinicas
Normalización bioquímica
Control a larga plazo evitando
recurrencias
57. I. Criterios de cura y remisión
Inicial tto de elección es adenomectomia hipofisiaria
Reseccion conduce a hipocortisolismo
Algunos pacientes con hipercortisolismo preoperatorio
requieren tto medico.
Si tto previo capacidad de evaluar éxito pop se
compromete.
Sx de abstinencia pop debe preveeerse y dar tto.
58. Evaluar remision con medida de cortisol plasmatico
en la mañana en 1ra sem POP. Para evaluar uso de
corticoides
Nivel < 50 nmol/L de la mañana = remision. Tasa
recurrencia < 10% a 10 años.
Nivel > 50 nmol/L de la mañana persistente 6 sem
requiere evaluacion adicional.
Medicion UFC, < 20 g/24h, = remision > indican
tumor persistente.
I. Criterios de cura y remisión
59. II.
Tratamiento
quirúrgico
Reseccion transesfenoidal pituitaria:
Adenomectomia vs hipofisectomía
tasas de remision: 65-90%
Recurrencia: 5-10% en 5 años
10-20% a 10 años
Tasas de éxito qx mas bajas en
macroadenomas. Y recurrencia mas
alta 12-45%.
Pronostico favorable:
detección de la microadenoma x IRMN
tumor bien definido no invade duramadre o
seno cavernoso
tumor secretor de ACTH
Niveles de cortisol bajos POP
Reoperacion. Riesgo de insuficiencia
hipofisiaria
60. Radioterapia
Radioterapia fraccionada estereotactica
de haz externo
Radiocirugia
Control de hipercortisolismo en
los sgtes 3-5 años
Incidencia de insuficiencia hipof.
Igual en rx terapia y rx cx
Riesgo de recurrencia tumoral
2.1%
III.
Enfermedad
Persistente
Posterior a
cirugia
61. Adrenalectomia bilateral
Tto definitivo = control inmediato
de hipercortisolismo
Muy morbido
Riesgo de sx de nelson
Reemplazo de gluco y
mineralocorticoides
Guia a favor de cx transesfenoidal
o rxcx. 1ra o recurrente
III.
Enfermedad
Persistente
Posterior a
cirugia
62. IV .
Tratamiento
farmacológico
Terapia adrenal dirigida
Inhibidores de esteroidogénesis
No restaura dinámica de
secrecion del eje HPA
METIRAPONA
KETOCONAZOL
Metirapona no disponible, inhibe
aldosterona
Ketoconazol: toxicidad hepática
mejor opción en mujeres dllan
hirsutismo con metirapona
63. Ketoconazol logra ↓niveles de
ACTH al parecer por ajustes en la
sensibilidad del eje HPA
Mitotano: resulta eficaz en
supresion cortisol a largo plazo
Inicio de acción lento sem-meses
R.A neurologicas y G.I
Etomidato I.V Logra control
rapido
Mifepristona. Uso en secrecion
ectópica de ACTH
Seguimiento con UFC
IV .
Tratamiento
farmacológico
65. Tratamiento dirigido al tumor
Uso de agonistas de activacion del
receptor de peroxisomas.
Rosiglitazona- pioglitazona
no han tenido éxito uniforme en control de
ACTH e inhibicion de crecimiento tumoral.
Ligandos del receptor de somatostatina
Octeotrido – lanreotida
analogos de somatostatina con afinidad
al receptor mas amplia
pasireotida
Antagosnitas de receptores de
dopamina. Requieren mas datos.
Eficacia y seguridad.
IV .
Tratamiento
farmacológico
66. V.
Tratamiento de
secrecion ectopica
de ACTIH
SX de Nelson
ACTH ectopica
Localizacion de tumor
Manejo especifico
Manejo qx
A nalogos de somatostatina.
Si fracaso en tto qx primario
Adrenalectomia bilateral
67. Sx. Nelson
Crecimiento de adenoma
hipofisiario despues de
adrenalectomia bilateral.
Sx de compresion neurologica y
produccion de ACTH.
Incidencia 8-29%
Postqx medicion de ACTH C/
3meses
Requiere manejo con rxterapia o
cx.
V.
Tratamiento de
secrecion ectopica
de ACTIH
SX de Nelson
68. Insuficiencia suprarrenal post qx
La cx exitosa= insuficiencia suprarrenal 2ria
Terapia de reemplazo con glucocorticoides
Hidrocortisona 10-15 mg/m2 o equivalentes
Dosis unica en la mañana
pop adrenalectomia sustitucion de gluco y
mineralocorticoides de por vida
La terapia de reemplazo puede suspenderse cuando
nivel de cortisol a.m > 500 nmol/L.