O documento discute a importância do estudo da coagulação em pacientes cirúrgicos, os riscos associados à transfusão de sangue, e como minimizar a necessidade de transfusões. Ele também aborda os mecanismos da coagulação, fatores preditivos de sangramento, reversão da anticoagulação oral e manejo de sangramentos em situações específicas.

2. Por que estudar coagulação? Pacientes cirúrgicos Transfusão sangue ou hemoderivados é frequente Associado a riscos transfusionais Equilíbrio: sangramento versus trombose Minimizar necessidade de transfuões

3. Agenda Mecanismos da coagulação Fatores preditivos de sangramento peri e pós operatório Reversão de Anticoagulação Oral Manejo do sangramento em situações específicas Cirurgia do trauma Cirurgia cardíaca Transplante hepático Hemorragia pós-parto Hemorragia digestiva alta no paciente com falência hepática

5. V X Xa X VIII IX Va Va Fibrina Solúvel XIII Xa F T XIIIa VIIIa Fibrinogênio I IXa Plaquetas VII Fibrina Insolúvel V F v W F v W F v W Modelo celular: 4 fases Enfatiza interação entre os fatores de coagulação, superfície das plaquetas e células endoteliais Iniciação Amplificação Propagação Estabilização Protrombina II Protrombina IIa Protrombina IIa Protrombina IIa TF TF TF TF TF TF TF TF VII Plaquetas Plaquetas Plaquetas VWI VWI TF TF TF TF TF TF TF TF TF TF TF Exposição colágeno Agregação plaquetas Ativação fatores Ativação Protrombina Grânulos plaquetários Ativação fatores Grande quantidade de protrombinaé convertida em trombina Formação da rede de Fibrina

6. Iniciação Amplificação Novo Modelo celular Propagação Estabilização Elementos da via extrínseca: fase de iniciação Antigo Modelo Elementos da via intrínseca: fase de propagação

7. Proporção dos fatores de coagulação no plasma humano T1/2 (horas) Fibrinogênio 2,5 g/L 72 F I 100 mg/L 48-120 F II 50 mg/L • F IV 10 mg/L 4-35 F V 1 mg/L 3-4 F VII 1 mg/L 8-12 F VIII 5 mg/L • F IX 10 mg/L 38 F X 5 mg/L 60-80 F XI 30 mg/L 40-50 F XII 10 mg/L 190 F XIII PCC Adaptado: Barthels M, Poliwoda H. 1998

8. Coagulopatia dilucional e fibrinogênio Modelo porcino de sangramento por coagulopatia dilucional: avaliação microscópica do coágulo sem hemodiluição, com hemodiluição e hemodiluído com reposição de fatores. Microscopia eletrônica do coágulo Coágulo com densa rede de fibrina. Magnificação 3000 X Coágulo não-diluído Coágulo após hemodiluição Coágulo diluído após infusão ringer-lactato de fibrinogênio e concentrado de complexo protrombínico Fries D. 2006. British Journal of Anaesthesia 97 (4): 460–7.

9. Condições associadas hipofibrinogenemia Origem Referência Doença/condição Perda maciça de sangue Hllpala SS 1998 Perda de fibrinogênio Transfusão maciça Lesle SD 1991 Diluição do sangue com substitutos do plasma Fenger-Eriksen C 2005 Lesão tecidual extensa Adam DJ 2004 Coagulação intravascular disseminada Taylor FB 2001 Consumpção Complicações obstétricas Barton EPJ 1989 Hemodiálise Breznlak DV 1994 Leucemia aguda Sunder-Plasmann G 1991 Toxinas viperinas Merens A 2005 Insuficiência hepática French CJ 2003 Síntese prejudicada Terapia com asparaginase Mall V 1999 Cirurgia ou lesão de órgãos com Viana JS 2000 Hiperfibrinólise Smythe R 1995 potencialpró-fibrinolítico (por exemplo, fígado, próstata) Terapia trombolítica Ingerslev J 1993

10. Fibrinogênio Produtos originados a partir do sangue total Em geral, a substituição de fibrinogênio pode Sangue total ser administrada usando Hemocomponentes Plasma fresco congelado Hemoderivados Crioprecipitado Concentrado de fibrinogênio Concentrado Plasma rico de hemácias em plaquetas Quanto? Concentrado Plasma fresco de plaquetas congelado (PFC) Plasma de 24h Para aumentar o nível de fibrinogênio plasmático em 1 g/L, um paciente precisa de aproximadamente 30 mg/kg Sangue total Albumina Globulinas Concentrado de Um paciente de 60 kg precisa de 1,8 g fatores de coagulação Bolton-Maggs PHB et al., Haemophilia 2004; 10:594-628

11. Dose clínica: 10 – 20 ml / Kg 1 adulto (60Kg) : pelo menos 1000 ml para aumentar em 1 g Fibrinogênio PFC versus Crioprecipitado Plasma fresco congelado Crioprecipitado Contém fatores I, VIII, XIII, von Willebrand 1 U (250 mL) de PFC contém 1 U dos fatores Pelo menos 250 mg Fibrinogênio e fibronectina 1 U = 10 – 15 ml 150 – 250 mg de Fibrinogênio Ingerslev J, Sorensen B. Ugeskr Laeger. 2005 Jun; 167(25-31):2759-61 Armand R, Hess JR. Transfus Med Rev. 2003 Jul; 17(3):223-31

12. Coagulação: Monitoramento laboratorial TP/AP Fatores II, VII, X, V e I Tempo de Protrombina / Atividade de Protrombina (via extrínseca) Fatores VIII, IX, XI, XII, V, II, I, heparina, TTPa produtos degradação fibrinogênio, Tempo de Tromboplastina Parciamente ativado hiportermia, hipofibrinogenemia (via intrínseca) Proteína C Dosagem específica Proteína S Dosagem específica Proteína Z Sem teste Baixa precisão para detectar a natureza da coagulopatia S. Kozek-Langenecker. MINERVA ANESTESIOL 2001; 73: 401-15

13. Coagulação: Monitoramento laboratorial - TP e TTPa Medidas laboratoriais para distinguir anormalidades nas vias intrínseca e extrínseca Soro TTPa prolongado e TP normal: Caulim Tromboplastina defeito específico dos fosfolipídios (PL) (fator tecidual + PL) cálcio cálcio fatores da via intrínseca Via extrínseca Via intrínseca hipercoagulação com heparina (TTPa prolongado) (TP prolongado) deficiência dos fatores VIII, IX, e XI Via comum (TTPa e TP prolongados) COÁGULO http://tolietsen.wusti.edu/projectd/coagulation/coagulation.html

14. Coagulação: Monitoramento no leito do paciente Tromboelastografia (TEG) e Tromboelastometria (ROTEM) Medem propriedades viscoelásticas do sangue (não-coagulado ou coagulado) Padrão de mudanças na visco-elasticidade reflete a cinética de todos os estágios de formação do trombo Reação; coagulação; tempo de formação de coágulo. Permite a detecção e quantificação de defeitos de coagulação específicos Hipofibrinogenemia, deficiência de fatores, trombocitopenia, efeitos heparínicos e hiper-fibrinólise S. Kozek-Langenecker. MINERVA ANESTESIOL 2001; 73: 401-15

15. Coagulação: Monitoramento no leito do paciente ROTEM / TEG s s e n m r i F Dinâmica na formação do coágulo EXTEM 0' 2 12h54 St.: 79s CT: 48 mm MCF: FIBTEM 0' 3 Maximum clot firmness (MCF in mm) 12h56 St.: 79s CT: 6 mm MCF: EXTEM Platelets plus fibrin Clotting time (CT in sec) F Clot formation time (CFT in sec) MCF Platelet component Time Fibrin component FIBTEM = Fibrin only

17. Fatores preditivos de sangramento peri-operatório Avaliação pré-operatória História clínica e exame físico pré- operatório Disfunção plaquetária ou D Willebrand Tipe I Comorbidades clínicas pre-existentes Maior predisposição CIVD, distúrbios fibrinólise, trombocitopenia, deficiências de fatores de coagulação e doença de von Willebrand adquirida Testes laboratoriais: TP e TTPa Baixa correlação com risco de sangramento Dosagem pré-operatória fibrinogênio Avaliação plaquetária Chee YL. 2008. British Journal of Haematology, 140, 496–504

18. Fatores preditivos de sangramento peri-operatório História pregressa de sangramento Características clínicas Defeito plaquetário Deficiência de fator de coagulação Pele, membranas mucosas Tecidos moles profundos Sítio de sangramento (gengivas, narinas, trato- gastrointestinal, (músculos e articulações) trato-genitourinário) Sangramentos após trauma leve Sim Não habitual Petéquias Presentes Ausentes Equimoses Pequenas e superficiais Grandes e palpáveis Hemartroses, hematomas musculares Raros Comuns Sangramentos após cirurgias Imediatos e leves Tardios e severos Chee YL. 2008. British Journal of Haematology, 140, 496–504

20. Riscos transfusionais < 16% dos hospitais usam algoritmos para manejo sangramento* Transfusõs empíricas devido demora obtenção resultados dos exames* Mecainismos imuno-moduladores – TRALI efeito adverso fatal mais reportado no caso de tranfusões de plasma** Outros Efeitos Adversos Hipervolema Recorrência câncer Risco trombose Risco infecção *Hughes G. 2008. Emerg Med J 25: 127. ** Wallis J P. 2004. Transfusion. 44. P. Innerhofer, J. Kienast / Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 24 (2010) 2 1–14.

21. American Society of Anaesthesiology Guidelines para Transfusão de Concentrado de Hemáceas Bypass cardio-pulmonar com Hb < 6,0 Hb < 7,0 em pacientes > 65 anos ou portadores de doença cardiovascular ou pulmonar crônica. Pacientes estáveis com Hb entre 7 – 10 : benefício discutível Recomenda-se para perdas sanguíneas agudas > 1500 ml ou > 30 % da volemia Evidência de perda rápida de sangue sem controle imediato. Ferraris S. Perioperative Blood Transfusion and Blood Conservation in Cardiac Surgery: The Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists Clinical Practice Guideline*. Ann Thorac Surg STS AND SCA PRACTICE GUIDELINE 2007;83:S27–86

22. Aumento de 3 vezes na incidência de infecções nasocomiais Infecções Transfusão de plasma fresco congelado em pacientes cirúrgicos gravemente enfermos está associada a maior risco de infecção Porcentagem de pacientes com qualquer nova infecção 20 o ã ç 18 c e 18,16 % f 16 n i 14 m o c 12 s e 10 t n e 8 i c a 7,96 % 6 p e 6,07 % 4 d % 2 0 Geral Transfundidos Não transfundidos com PFC Os pacientes que receberam plasma fresco congelado (PFC) estavam de forma significativa mais propensos a desenvolver uma infecção do que aqueles que não receberam PFC em um modelo univariado (p < 0,01). Sarani B, Dunkman BA. Crit care Med. 2005; Vol 36. No 4.

23. TRALI e falência de múltiplos órgãos Plasma fresco congelado está independentemente associado ao risco maior de insuficiência múltipla dos órgãos e síndrome do desconforto respiratório agudo Mortalidade Mortalidade FMO FMO NI NI TRALI TRALI 0,9 1,0 1,1 1,0 1,05 Riscos atribuídos à transfusão de Crioprecipitado (por unidade) Riscos atribuídos à transfusão de PFC (por unidade) Gregory A, et al. The Inflammation and the Host Response to Injury InvestigationsJ Trauma. 2009; 67:221-230

24. Insuficiência Pulmonar Aguda Transfusões de qualquer produto hemoderivado foi associado a maior risco de desenvolvimento de insuficiência pulmonar aguda (IPA) em pacientes gravemente enfermos* I L 10 A R T / 9 A P I 8 a r a p 7 a d p > 0,05 6 a t s u 5 j a e 4 c n a h 3 c e 2 d o ã 1 z a R 0 PFC Eritrócito Plaquetas 0 > 4 0 - 4 0 > 4 0 - 4 0 - 1 0 > 1 Unidades Razões de chance ajustadas para o desenvolvimento de IPA/TRALI como uma função do número de transfusões de hemoderivados (p < 0,05). Hasrat Khan et al. CHEST 2007; 131:1308-1314

25. Reposição de Fibrinogênio em pacientes politraumatizados de combates. Em pacientes politraumatizados, que requerem transfusões maciças, um Índice fibrinogênio / hemáceas elevado foi associado a menores taxas de mortalidade e morte por hemorragia N = 252 Mortalidade R T 90 % / Morte por hemorragia A P I 8 0 % a r a 7 0 % p p < 0,001 a d 6 0 % a t s 5 0 % u j a p < 0,001 e 4 0 % c n a 3 0 % h Substituição de fibrinogênio c e 2 0 % (2,5 g Fibrinogênio/5 U Eritrócito) d o reduz a mortalidade 1 0 % ã z a em cerca de 50% R 0 Alto índice Fibrinog~enio / Hemáceas Baixo índice Fibrinog~enio / Hemáceas Média de 100 mg fibrinogênio / unidade hemácea Média de 480 mg fibrinogênio / unidade hemácea Stinger HK et al. J Trauma 2008; 64:S79-S85.

26. Conclusões Redução na transfusão de hemocomponentes Benefícios clínicos Morbi-mortalidade (infecção, TRALI, hipervolemia) Índice de rejeição Tempo de ventilação mecânica Permanência na UTI Tempo de internação Massicotte L. Anesth Analg 2004; 98: 1245-51.

28. Epidemiologia da terapia com anticoagulante oral França Países Baixos EUA 60 milhões População 280 milhões 16.3 milhões Anticoagulante oral 600.000 (1%) 325.072 (2%) 2.500.000 (0,9%) (% da população) Phenindione Principais drogas Warfarina Acenocoumarol Pengo et al. J Thromb Thrombolysis 2006; 21:73–7.

29. Indicações primárias para Warfarina na prática clínica nos Estados Unidos Indicação primária Porcentagem de uso Fibrilação atrial 39% TVP ou embolia pulmonar 27% Substituição valvar 13% Cardiomiopatia 10% AVC 6% Outras tromboses venosas 1% Trombo do ventrículo esquerdo 1% Doença vascular periférica 1% Outras tromboses arteriais 1% Wittkowsky and Devine. Pharmacotherapy2004; 24:1311–16.

30. Modo de ação dos antagonistas de vitamina K Inibe a enzima redutase de vitamina K Redutase Ácido glutâmico Óxido de vitamina K Alvos VitaminaK Fatores II, VII, IX, X Proteínas C e S Vitamina K H Ácido gama-carboxiglutâmico 2 Redutase A vitamina K reduzida é necessária para carboxilação (ativação) de resíduos de ácido glutâmico nas moléculas dos fatores de coagulação Adapted from Hirsh J, et al.Chest 1995; 108: 231-246

31. Riscos sangramento versus trombose Avaliação 1020 pacientes Apenas 51,5 % dos INR estavam nos valores desejados n (% paciente-ano) Eventos tromboembolíticos 14 (2,0) INR acima da média 0 INR dentro da média 2 INR abaixo da média 12 Hemorragia grave 27 (0,4) 14 INR acima da média 9 INR dentro da média 4 INR abaixo da média Entradas em sala de emergência 35 (5,2) (relacionadas à warfarina) Internações 39 (5,8) (relacionadas à warfarina) Wittkowsky and Devine. Pharmacotherapy 2004; 24:1311-16

32. Classificação do sangramento Fatal Morte devido à hemorragia Risco de morte ou grave Intracraniano, retroperitoneal, intraocular, hematoma muscular espontâneo, procedimento invasivo para estancar o sangramento, sangramento ativo de qualquer orifício mais PA sistólica <90 mmHg Leve Qualquer outro sangramento Makris M, Watson HG. The management of coumarin-induced over-anticoagulation. Br J Haematol. 2001; 114:271-80.

33. Risco de sangramento na terapia com anticoagulante oral Hemorragia Grave 1,2-7,0 episódios por 100 pacientes-ano (estudos de coorte da população) 0,5-4,2% (ensaios clínicos) Hemorragia Leve 2-24 episódios por 100 pacientes-ano EUA: estimativa de 26.000 a 210.000 hemorragias graves/ano Sangramento intracraniano associado à anticoagulação oral aproximadamente 13.000 casos nos Estados Unidos por ano ~ 70% sangramentos intracerebrais ~ 30% sangramentos subdurais Mortalidade por sangramento intracraniano ~ 60% Progressão do sangramento em ~ 50% dos pacientes dentro de 24 horas Flaherty et al. Neurology 2007; 68:116–21; Libby and Garcia. Arch Intern Med 2002; 162:1893–6; McMahan et al. J Gen Intern Med 1998; 13: 311–16; Schulman. N Engl J Méd 2003; 349:675–83

34. Anticoagulação oral e risco de sangramento Fatores de risco para sangramento com anticoagulante oral Risco de sangramento em relação ao INR Fatores de Risco Idade – risco maior em pacientes idosos 200 Todos os sangramentos Sexo – risco maior em mulheres o n Tempo com anticoagulante a 150 - s e Risco mais alto no primeiro ano t n e i c a INR alvo - maior p 0 0 100 Sangramentos 1 r INR atual - alto o graves p s o t Indicação – doença arterial n e v 50 E Sangramento gastrointestinal prévio Doença cerebrovascular 0 Hipertensão 2-2,9 1 >7 3-4,4 4,5-6,9 RNI Alcoolismo Doença hepática Makris M, Watson HG. Br J Haematol. 2001; 114:271-80.

35. Como os concentrados de complexo protrombínico revertem a anticoagulação oral? Os concentrados de complexo protrombínico atuam nos estágios de iniciação e amplificação da coagulação Restauram, de forma rápida, os níveis normais dos fatores de coagulação Permitem a progressão da via da protrombina Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26:41-8.

36. 120-280 mg Proteínas Inibidoras Balanço entre os fatores Reduz riscos de trombose ® Composição de BeriplexP/N Beriplex®P/N 500 IU conteúdo por frasco Proteína total Fração de plasma humano (atividade) Fator II 400-960 IU Fator VII 200-500 IU 400-620 IU FatorIX 440-1200 IU Fator X 300-900 IU Proteína C 260-520 IU Proteína S Beriplex® P/N Resumo das características do produto. Agosto 2006.

37. Reversão de emergência da anticoagulação oral Plasma versus CCP CCP Plasma humano Volume Alto Baixo Disponibilidade Muito comum Muito comum Velocidade de administração Lenta Rápida Tempo de preparação Lento Rápido Procedimento de inativação viral Plasma de SD: não Sim Plasma de doador único: sim Pooled Plasma de SD: não Sim Plasma de doador único: sim Grupo sanguíneo Grupo-específico Não grupo-específico Conteúdo de fator balanceado Todos os fatores presentes, Fatores concentrados e alta variação interindividual inibidores de coágulo Trombogenicidade Plasma de SD: sim Variável entre CCPs Azul de metileno: sim SD: solvente-detergente inativado; CCP: concentrado de complexo protrombínico. J Clin Pathol 2004; 57: 1132-9; Stanworth, et al.Br Haemato l2004 J, 126: 139-52; Makris et al. Br Haematol 2001 J, 114: 271-80; Kohler. Thromb Res 1999, 95:S13-7.

38. Estudos clínicos CCPs na reversão da anticoagulação oral Características dos pacientes CCP Autor Pacientes Ano Evans Beriplex P/N Sangramento grave agudo 10 2001 Preston Beriplex P/N Sangramento agudo/intervenção de emergência 42 2002 Lubetsky Octaplex Intervenção de emergência 20 2004 Van Aart Cofact Sangramentos GI e intracraniano agudos 93 2006 Lankiewics Proplex-T Sangramento intracraniano agudo 58 (R) 2006 Lorenz Beriplex P/N Sangramento agudo/intervenção de emergência 8 2007 Vigue Kaskadil Sangramento intracraniano agudo 18 2007 Pabinger Beriplex P/N Sangramento agudo/intervenção de emergência 43 2007 R: retrospectiva; GI: gastrointestinal, CCP: concentrado de complexo protrombínico. Os estudos com Beriplex® P/N estão em destaque.

39. Reversão de emergência de anticoagulação oral: Plasma fresco congelado versus CCPs Restauração dos níveis plasmáticos dos fatores protrombínicos PFC (800 mL) CCP (25–50 IU FIX/kg) 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 Median clotting factor values (IU/dL) Median clotting factor values (IU/dL) 30 30 20 20 10 10 0 0 II VII IX X II VII IX X Fatores Fatores Pre-tratamento Pós-tratamento PFC, plasma fresco congelado; CCP, concentrado de complexo protrombínico. Makris et al. Thromb Haemost 1997; 77:477-80.

40. Reversão de emergência de anticoagulação oral: Rápida restauração dos níveis plasmáticos dos fatores Fator de coagulação e níveis de inibidores de coágulo 1,40 Fator II Fator VII 1,20 Fator IX Fator X 1,00 Proteína C L 0,80 Proteína S m / I U 0,60 0,40 0,20 0 Antes 30 min 1h 3h 6h 12h 24h 48h Tempo Submetido por Pabinger et al. J Thromb Hemost.

41. Reversão de emergência de anticoagulação oral Normalização do INR Resposta da INR 10 25 IU/kg (RNI = 2,0-3,9) 35 IU/kg (RNI = 4,0-6,0) 9 50 IU/kg (RNI >6,0) 8 7 P D ± 6 a i d é 5 m I N 4 R 3 2 1 0 Pré-inf 48 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 Tempo após término da infusão (horas) RNI: Razão Normalizada Internacional. Submetido por Pabinger et al. J Thromb Hemost.

42. 1,4 2 Determinando a dose de CCP Reversão da anticoagulação oral INR Inicial 2,0 – 3,9 4,0 – 6,0 > 6,0 Dose aproximada em ml / Kg (peso corpóreo) 1 Dose aproximada em UI (Fator IX) / Kg (peso corpóreo) 35 50 25 Pabinger I, 2008. J Thromb Haemost; 6: 622-31.

43. 1 - Inativação Viral 2 - Trombogenicidade Mesma taxa de população em uso de warfarina Segurança Inativação viral 9 West Nile virus 8 Infkuenza virus FPW/R0 (H7N1) 7 Cepa Chick/Penn (HDN2) Registros de farmacovigilância 6 e estudos randomizados PR/8 (H1N1) T´tulos virais log10 OCID / ml 5 TGEv >200,000 doses distribuídas 4 3 Taxa de eventos tromboembólicos < 1 por 100.000 Beriplex ®P/N 2 Limite de detecção 1 0 0 2 4 6 8 10 Tempo de pasteurização 1 -Rodewald L, Sharrer I: Protein chemical investigation of 30 consecutive lots of double-virus eliminated PCC (Beriplex P/N) and summary of safety data. Hamostaseologie. 2004;24:A46

44. Diretrizes Internacionais Reino Unido: British Society of Haematology Atualização das Diretrizes sobre Anticoagulação Oral (2005) EUA: American College of Chest Physicians (ACCP) Diretrizes da Oitava Conferência do ACCP sobre Terapia Antitrombótica e Trombolítica (2008)

45. Reversão da anticoagulação oral British Society of Haematology 2005 Se RNI > 8,0, mas não há sangramento ou apenas sangramento leve Anticoagulantes orais devem ser interrompidos Se não houver outros fatores de risco, interromper até RNI chegar a 5,0 Para pacientes com fatores de risco para hemorragia: administrar 5,0 mg de vitamina K oral se reversão parcial for necessária, pode ser necessário administrar vitamina K (IV) Baglin TP et al. Br J Haematol 1988; 101:374-387.

46. Reversão da anticoagulação oral British Society of Haematology 2005 Reversão da anticoagulação 50 unidades/kg de CCP* e vitamina K 5 mg por injeção IV lenta Grau B, Nível III PFC na ausência de CCP Paciente com prótese valvar cardíaca: grau de reversão deve ser decidido em base individual * Nota: uma dose dependendo da RNI foi sugerida, mas ainda não está incluída nas diretrizes do BJH (Baglin et al, 2005). Baglin TP et al. Br J Haematol 1988; 101:374-387.

47. EUA: American College of Chest Physicians (ACCP) Diretrizes de 2008 Recomendações para o manejo de pacientes recebendo terapia anticoagulante oral COM sangramento Recomendação Grau de evidência Condição • Reter terapia com warfarina e administrar vitamina K (10 mg Grau 1C Sangramento grave em por infusão IV lenta), suplementada com plasma fresco qualquer elevação da RNI congelado ou concentrado de complexo protrombínico, ou fator recombinante VIIa, dependendo da urgência da situação; Vitamina K 1 pode ser repetida a cada 12h • Grau 1C • Reter a terapia com warfarina e administrar plasma fresco Sangramento com risco congelado, concentrado de complexo protrombínico, ou fator de morte recombinante VIIa suplementado com vitamina K1 (10 mg por infusão IV lenta) • Repetir se necessário, dependendo da RNI Chest 2008; 133 suppl 160ff

48. EUA: American College of Chest Physicians (ACCP) Diretrizes de 2008 Recomendações para o manejo de pacientes recebendo terapia anticoagulante oral SEM sangramento Recomendação Grau de evidência Condição • Dose mais baixa ou omitir dose, monitorar com mais frequência, e voltar RNI acima da faixa terapêutica, Grau 2C à dose menor quando a RNI estiver na faixa terapêutica mas <5,0; sem sangramento significativo • Se apenas minimamente acima da faixa terapêutica, a redução da dose pode não ser necessária • Omitir uma ou duas doses seguintes, monitorar com mais freqUência e RNI > 5,0 mas <9,0; sem Grau 2C voltar à dose menor quando a RNI estiver na faixa terapêutica sangramento significativo • Alternativamente, omitir a dose e administrar vitamina K1 (5 mg por via oral), particularmente se houver risco aumentado de sangramento • Para reversão mais rápida, vitamina K1 (2 a 4 mg por via oral) pode ser administrada • Se a RNI ainda estiver elevada, vitamina K1 adicional (1 a 2 mg por via oral) pode ser administrada • Reter terapia com warfarina e administrar uma dose maior de vitamina K1 RNI > 9,0; sem sangramento Grau 2C (5-10 mg por via oral) significativo Monitorar com mais frequência e usar vitamina K 1 adicional se necessário • Voltar à terapia com a dose menor quando a RNI estiver • na faixa terapêutica Se a RNI ainda estiver elevada, vitamina K1 adicional • (1 a 2 mg por via oral) pode ser administrada Chest 2008; 133 suppl 160ff

49. 29º Simpósio Internacional de Terapia Intensiva e Medicina de Emergência Bruxelas, 26 de março de 2009 Consenso CCP é eficaz na reversão da anticoagulação oral em pacientes com sangramento CCP é preferível ao Plasma Fresco Congelado Enfatiza: concentrado de fibrinogênio melhora a firmeza do coágulo e reduz a necessidade de transfusão

50. 29º Simpósio Internacional de Terapia Intensiva e Medicina de Emergência Stanworth SJ, 2004 Revisão sistemática de literatura Apenas 5 de 57 estudos mostraram eficácia clínica do PFC (10 e 15 ml / Kg) Necessário 33 ml / Kg para normalização da coagulação (Chowdhuri P, 2004) Lorenz R, 2003 Evidência clínica do uso de CCP além do contexto de reversão de anticoagulação oral doença hepática crônica ICU com coagulopatia com procedimentos programados

51. CCP como terapia adjunta em pacientes com sangramento maciço Grupo 1 Resultados (INR) Reversão da anticoagulação oral 2,8 ± 0,2 à 1,5 ± 0,1 (p < 0,001) INR 5,0 4,0 2,8 ± 0,2 à 1,5 ± 0,1 (p < 0,001) N=12 1500 UI do CCP 3,0 2,0 1,0 0 Antes do CCP Após CCP Grupo 2 Sangramento severo Resultados (INR) 1,7 ± 0,1 à 1,4 ± 0,1 (p < 0,001) INR 5,0 (>150 ml / min ou volemia / 24hs): 4,0 N=38; 2000 UI do CCP 1,7 ± 0,1 à 1,4 ± 0,1 (p < 0,001) 3,0 2,0 1,0 0 Antes do CCP Após CCP Conclusão Nos dois grupos, CCP foi efetivo no manejo do sangramento peri-operatório Hoffman et al. 2009

53. Guidelines Europeu 2010 Diretrizes e padrões de tratamento para manejo de sangramento em cirurgia do trauma Define Recomendações no Manejo do sangramento em pacientes politraumatizados Critical Care 2010, 14:R52.

54. Guidelines Europeu 2010 Recomendações R20 – Plasma Fresco Congelado TP ou TTPa >1,5 vezes, controle: 10-15 ml/kg. Pacientes tratados com anticoagulantes orais: concentrado de complexo protrombínico

55. Guidelines Europeu 2010 Recomendações R22 – Fibrinogênio ou crioprecipitado Fibrinogênio plasmático inferior a 1 g / L Dose inicial: 3-4 g do fibrinogênio ou 50 mg / kg de crioprecipitado Doses repetidas devem ser orientadas pela avaliação laboratorial

56. Guidelines Europeu 2010 Recomendações R25 – Concentrado de Complexo Protrombínico Reversão de emergência dos anticoagulantes orais

57. Algoritmo para o manejo convencional de coagulação em trauma Sempre checar: Temp > 35oC pH > 7,2 Ca > 1 mmol / l Sangramento difuso Sinais de hiperfibrinólise SIM SIM Ácido tranexâmico (25 mg/kg pc) Sinais de coagulopatia Concentrado de fibrinogênio SIM dilucional 25-50 mg/Kg pc Testes laboratoriais 1ª etapa Fibrinogênio <2 g/L Plaquetas <50.000 INR > 1,5 AP < 50% Concentrado Fibrinogênio 50 mg/kg pc CCP 25 IU/kg pc de plaquetas Sangramento em curso 2ª etapa Fibrinogênio 25 mg/kg pc CCP 25 IU/kg pc Hanke, K. Görlinger: Algorithm for coagulation management in trauma without point-of-care diagnostics. http://www.essener-runde.de/publikationen.html pc = peso corporal

58. Algoritmo para o manejo convencional de coagulação em trauma Continuação 1ª e 2ª etapas Sangramento em curso TTP > 1,5 x Normal; Heparina? História: vWS, ASA, clopidogrel Sinais de deficiência de F XIII DDAVP PFC vWS/F VIII Conc. F XIII Protamina (15 IU/kg pc) (15-30 ml/kg pc) (25 IU/kg pc) (1.000-5.000 IU) (0,3 µg/kg pc)/PC Sangramento em curso No caso de sangramento em curso e pH > 7,2, Ca > 1,2 mmol/l, Fibrinogênio > 3 g/l, Plaquetas > 80.000 µl Considerar rVIIa (boli gradual de 40 mg/kg pc) Hanke, K. Görlinger: Algorithm for coagulation management in trauma without point-of-care diagnostics. http://www.essener-runde.de/publikationen.html

59. Diretrizes e padrões de tratamento para manejo de sangramento em cirurgia cardíaca

60. Cirurgia Cardíaca versus Tranfusão de hemoderivados Pelo menos 50% dos pacientes recebem transfusão de sangue Pacientes que necessitam mais de 10 unidades de hemoderivados estão no percentil 90 da curva. 10 a 20 % dos pacientes consomem 80% de todos os produtos transfundidos. Diretrizes e padrões de tratamento para manejo de sangramento em cirurgia cardíaca % de pacientes N de pacientes transfundidos Unidades de hemoderivados transfundidos

61. Manejo do sangramento em cirurgia cardíaca ROTEM Não Não Não Não Não Análise de CLI60 <85% ROTEM A10EX <30 Clopidogrel Profilaxia MCFFIB = História do durante (ou após mm e A10FIB nos últimos com ácido Checar e 0 mm medicamento após) CPB >6 mm 10 dias tranexâmico despinçame otimizar as nto aórtico pré- condições Sim Sim Sim Sim Sim antes do desmame de CPB Considerar Interação Estado To > 36 *C Solicitar substituição Ácido terapêutica primário da pH > 7,2 Ca concentrados de tranexâmico com ácido multiplaca: > 1 mml/l fibrinogênio de plaquetas 2 g tranexâmico AUC-ADP Hb >8 g/dl (50 mg/kg pc) do banco de (por 80 kg pc) (2 g por 80 <500 AU antes de sangue antes de CPB kg pc)1 x min protamina1 Sim Continua Reserva de PDC: ponto de cuidado. concentrados 1. 10 minutos após cada intervenção específica, um de plaquetas reexame da análise Multiplaca/ROTEM em banco deve ser feito para controle do sucesso. sanguíneo Hanke, K. Görlinger: ROTEM based algorithm for point-of-care management in visceral surgery and LTX ((Poster). http://www.essener-runde.de/publikationen.html

62. Manejo do sangramento em cirurgia cardíaca ROTEM Sem terapia Não Não Não Não Não Não Não Não Pré-condição AUC-ASPI A10EX CTIN A10EX CTIN >240s ok <200 Sangramento < 40 mm > 90s < 40 mm Sangramento e e AUC-COL Sangramento difuso após Sim e ou e cirúrgico? CTHEP/CTIN CTEX < 80s <200 em curso? protamina ? A10FIB CTHEP A10FIB <0,8 e A10FIB AUC-ADP < 10 mm > 280s >10 mm >15 mm <300 e AUC-TRAP Sim Sim Sim Sim Sim Sim Sim A10EX <500 >50 mm (AU x min; ou) Não Sim Melhora por Considerar Aplicação de Transfusão de aplicação de desmame ativo Otimizar Redosagem concentrado de Aplicação de concentrados de concentrado de ou aplicação hemóstase de fibrinogênio concentrado de plaquetas DDAVP, de NaHCO3, cirurgica1 protamina1 ou CCP ou PFC1 F VII/vWF, FXIII (aférese ou pool)1 CaCI2, crioprecipitado1 ou rFVIIa1 eritrócitos, fibrinogênio, crioprecipitado, CCP, PFC ou plaquetas1 Reexaminar análises ROTEM®-Multiplaca® (controle do sucesso)1 PDC: ponto de cuidado.1. 10 minutos após cada intervenção específica, um reexame da análise Multiplaca/ROTEM deve ser feito para controle do sucesso. Hanke, K. Görlinger: ROTEM based algorithm for point-of-care management in visceral surgery and LTX ((Poster). http://www.essener-runde.de/publikationen.html

63. Manejo do sangramento em cirurgia cardíaca Monitoramento Convencional Sangramento Sim Sim Protamina 30 IU/kg pc difuso ACT >130s após Não protamina Concentrado de Sim fibrinogênio Fibrinogênio <2 25-50 mg/kg pc Não 4 U CH Plasma Fresco Sim se não houve transfusão e resultados Congelado laboratoriais ainda não-disponíveis 15 ml/kg pc Não CCP 20-30 IU/kg pc Sim Sangramento INR >1,4 ou TTPa >50 s ou em curso PFC 15 ml/kg pc Não ?Cirúrgico Opção para ?F XIII (1.250 IU) Plaquetas 80.000 ?F VIIa (90 µg/kg pc) Sim Transfusão disfunção ou de plaquetas plaquetária disfunção plaquetária DDAVP A. Hanke, K. Görlinger 2009

64. Diretrizes e padrões de tratamento para manejo de sangramento no transplante de fígado Fígado afetado removido Fígado de doador transplantado Vesícula biliar removida Anastomose Artéria hepática Veia portal Veia cava Ducto biliar comum inferior

66. Maior tendência a sangramento espontâneo, mesmo o sangramento de varizes esofágicas que resultam de maior hipertensão portal.

67. Transplante hepático: situação extrema de coagulopatiaLorenz et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 15–20; Staudinger et al. Intens Care Méd 1999; 25:1105–10.

69. gravidade de doença (MELD) estava associada a níveis reduzidos de fibrinogênio plasmático

70. MELD elevado: níveis de fibrinogênio 154,94 74,06 mg / dl

71. MELD baixo: níveis de fibrinogênio 204,5  18,17 mg / dlGravidade doença: houve associação ainda com níveis de fibrinogênio plasmático reduzidos , maiores índices de complicações intra-operatórias e maior necessidade de transfusão de hemocomponentes. Lorenz et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 15–20; Staudinger et al. Intens Care Méd 1999; 25:1105–10. Xia VW, Du B, Braunfeld M, Neelakanta G, Hu KQ, Nourmand H, et al.Liver Transpl 2006; 12: 614-620.

72. Vantagens uso do ROTEM Parâmetros de coagulação: ESSENCIAL Avaliar uso de ANTI-FIBRINOLÍTICOS Hiperfibrinólise Coagulopatias pré-existentes Hemodiluição Perda de fatores de coagulação Suprimento interno inadequado Coagulopatia de consumo Contagem plaquetária > 50.000 TP, TTPa < 1,5 X INR < 2,0 Fibrinogênio > 1,0 Aprotinina: 25.000 UI / Kg Ácido tranexâmico: 2g (25 mg / Kg pc) Recomendações para controle da coagulopatia durante transplante hepático Hofland J, Henny PC. Blodless (liver) Surgery? The anesthetitic View. Digestive Surgery. 2007; 24: 265-273. Hofland J 2007. DigSurg; 24: 265-273

73. Transplante de fígado Algoritmo baseado em ROTEM® para manejo de coagulação no ponto de cuidado em cirurgia visceral e transplante de fígado (TXF) Algoritmo de Essen Terapêutico Profilático CLI 60 <85% Drogas antifibrinolíticas MCFEX <35 mm (fase inicial ou pré-anepática) Aprotinina ou ácido tranexâmico CLI 30 <50% (fase anepática final) CLI 30 <50% (após reperfusão) Sangramento difuso com / MCFEX <45 mm e MCFFIB <8 mm Administração de fibrinogênio Sangramento difuso com Sangramento difuso com Administração de CCP ou PFC CTEX > 80s CTIN >240s 1500 IU CCP (20 IU/kg pc) Considerar PFC (fator VIII) 8-12 U PFC (20-30 ml/kg pc) Goerlinger 2009.

75. Associa-se produção deficiente de albumina, fibrinogênio, protrombina, fatores V, VII, IX e X**Disfibrinogenemia adquirida Contribui para o maior risco de sangramento. Fibrinogênio < 100 mg/dl Relatado em casos de hepatite fulminante e cirrose avançada** * H.B. El-Serag and J.E. Everhart,, Am J Gastroenterol 95 (2000), pp. 3566–3573. ** Aruf Saatrea. J Ayub medical College Abbottabad. 2002; 14: 19-21. P.A. McCormick and C.O. O'Keefe, Gut 49 (2001), pp. 682–685. **F. Violi, D. Ferro, S. Basili, C. Quintarelli, M. Saliola and C. Alessandri et al., Hepatology 15 (1992), pp. 672–676.

76. Hemorragia Digestiva Alta Doença Hepática Crônica Baixa produção e maior degradação fibrinogênio podem ser co-adjuvantes no sangramento de varizes esofágicas. Endotoxemia Endotoxemia Sangramento de varizes ↓ Clearance hepático de fatores de coagulação Baixo grau de ativação da coagulação ↓ Síntese hepática dos fatores de coagulação Hiperfibrinólise Trombose e hipertensão De veia portal Endotoxemia Endotoxemia ** Aruf Saatrea. J Ayub medical College Abbottabad. 2002; 14: 19-21 * Basili S. European Journal of Internal Medicine 21 (2010) 62–64

77. Beriplex®P/N em pacientes com doença hepática grave: um estudo prospectivo 22 pacientes com doença hepática grave, exigindo hemóstase rápida eligibilidade: TP < 50% e um primeiro episódio de sangramento espontâneo ou necessidade de intervenção cirúrgica de urgência Os pacientes receberam uma ou duas infusões de Beriplex® P/N, dosagens medianas de: 1500 IU para a primeira infusão (n = 22 – 1000 – 4000 UI) 2000 UI para a segunda infusão (n = 5) Desfechos monitorados: resposta e recuperação in vivo dos fatores de coagulação substituídos II, VII, IX e X, além de proteína C valor de Quick eficácia clínica (prevenção ou cessação do sangramento) Lorenz et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:15–20.

78. Beriplex®P/N em pacientes com doença hepática grave A eficácia clínica desta intervenção foi considerada excelente em 76% dos casos e satisfatório no restante Aumento dos fatores de coagulação e do valor de Quick 120 Aumento máximo pós-tratamento 100 Pré-tratamento 80 l a m r o 60 n r o l a V 40 % 20 0 Fator VII Fator IX Fator X Valor de Quick Proteína C Lorenz et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:15–20.

79. Hemorragia pós-parto Fibrinogênio > 4 g / L: valor preditivo negativo de 79% - proporção pacientes com teste - e correto diagnóstico. Redução de fibrinogênio é um preditivo precoce de gravidade hemorragia 8 ) 7 L d / g 6 ( O Fibrinogênio < 2 g / L: valor preditivo positivo de 100% - proporção pacientes com teste + e correto diagnóstico – hemorragia pós-parto severa. H 5 m e o 4 i P >0,0001 n ê g 3 o n i r b 2 i F 1 0 Não-grave Grave Charbit B. J. 2006. Thrombosis and Haemostasis : 266- 273. Concentrações plasmáticas individuais de fibrinogênio em mulheres com hemorragia pós-parto grave (círculos preenchidos) e não-grave (círculos vazios). ** para cada 1 g / L de decréscimo do fibrinogênio, aumentou-se o 2,63 vezes o risco de hemorragia severa

80. Hemorragia pós-parto Manejo inicial do sangramento na hemorragia pós-parto Ressuscitação com cristalóide Conventrado de hemáceas se Hb <7,0 Medir parâmetros da homeostasia: Contagem de plaquetas manter fibrinogênio > 15 - 200 mg / dl manter plaquetas > 50.000 manter PT > 40 % e TTPa < 50% medir anti-trombina III e D-dímeros. Fibrinogênio TP, TTPa AT III; D-dímeros Santoso J. 2005. Obstetrical and Gynecological Survey; 60: 827. Annecke et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2010, 21:95–100

81. Fibrinogênio: 4 – 6 g ou Concentrado de Complexo Protrombínico ou Plasma Fresco Congelado 10- 20 ml / Kg Transfusão Plaquetas se necessário Manejo de sangramento na hemorragia pós-parto Hemorragia obstétrica maciça Obstetra Hematologista •Compressão bimanual Controle da hiperfibrinólise: ac tranexâmico 10 – 20 mg / Kg Reinserção de um • utero invertido 3-4g se perda sanguínea estimada 3-4 L Aumentar poder de formação do coágulo Tamponamento • Tamponar com • balão intrauterino Sutura de • compressão uterina Embolização de • artéria uterina Ligadura de artéria • uterina Sangramento persistente Ligadura da ilíaca • interna Rever hemostasia cirúrgica Fator VII recombinante Oxitocina / Misoprostol • Santoso J. 2005. Obstetrical and Gynecological Survey; 60: 827. Annecke Tet al. Blood Coagulation and Fibrinolysis 2010, 21:95–100 Eleftheria Lefkou. Guy’s & St Thomas’ NHS Foundation Trust, London, UK.