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5)degenerazioni morte cellulare e adattamenti
- 1. DEGENERAZIONI DEGENERAZIONI DEVIAZIONI METABOLICHE DEI TESSUTI ACCOMPAGNATE DA ACCUMULO DI SOSTANZE CHE NORMALMENTE NON VI SONO CONTENUTE AFFATTO OD IN MISURA MINORE CELLULARI/EPITELIALI CONNETTIVALI ⇓ ⇓ RIGONFIAMENTO TORBIDO DEGENERAZIONE AMILOIDE DEGENERAZIONE VACUOLARE DEGENERAZIONE IALINA CONN. DEGENERAZIONE IDROPICA DEGENERAZIONE FIBRINOIDE DEGENERAZIONE IALINA EPITELIALE DEGENERAZIONE MUCOSA CONN. DEGENERAZIONE GRASSA
- 4. MODIFICAZIONI BIOCHIMICHE NELLE CELLULE DANNEGGIATE • ingresso di Na+ e fuoriuscita di K+ ed aumento di acqua intracellulare • alterazione dell'attività delle pompe ioniche • elevata perdita e mancata reintegrazione di ATP - maggior richiesta di ossigeno e di substrati metabolici quali glucosio - attivazione della glicolisi anaerobia ed aumento del piruvato e lattato • diminuzione del pH intracellulare - riduzione delle sintesi macromolecolari • risposta cellulare da stress (HSPs, ubiquitina) • aumento elevato di ioni Ca nel citosol • attivazione di proteasi (calpaine), fosfolipasi ed endonucleasi • danno della membrane (plasmatica, mitocondriale, RE, lisosomiale) • aumento dei ROS e diminuzione di sistemi antiossidanti • transizione di permeabilità mitocondriale • rilascio di enzimi lisosomiali
- 5. ALTERAZIONI MORFOLOGICHE NELLE CELLULE DANNEGGIATE Danno reversibile o subletale • Rigonfiamento di alcuni mitocondri • Rigonfiamento cellulare e del reticolo endoplasmatico • Vacuolizzazione • Autofagia da rimozione delle componenti danneggiate Danno irreversibile o letale • Perdita dei nucleoli • Disaggregazione e perdita dei ribosomi • Rigonfiamento di tutti i mitocondri e degli organuli • Condensazione nucleare con progressiva disgregazione del nucleo • Formazione di vescicole (blebs) e di pori della membrana plasmatica • Frammentazione di tutte le membrane interne e rottura dei lisosomi
- 6. NON SEMPRE IL DANNO CELLULARE SI EVIDENZA MORFOLOGICAMENTE, SPECIE NELLE SUE FASI INIZIALI CHE SIA VISIBILE O MENO, ALLA BASE DEL DANNO C’E’ UNA LESIONE BIOCHIMICA GENERALMENTE RICONDUCIBILE A: -BLOCCO TOTALE O PARZIALE DI ATTIVITA’ ENZIMATICHE -DIFETTO CONGENITO -MODIFICAZIONE PERMEABILITA’ SELETTIVA DI MEMBRANE
- 7. DEGENERAZIONI CELLULARI/EPITELIALI CON ACCUMULO DI ACQUA •RIGONFIAMENTO TORBIDO •DEGENERAZIONE VACUOLARE •DEGENERAZIONE IDROPICA •DEGENERAZIONE PALLONIFORME CON ACCUMULO DI PROTEINE •DEGENERAZIONE IALINA-EPITELIALE CON ACCUMULO DI LIPIDI •DEGENERAZIONE GRASSA DA DEFICIT ENZIMI LISOSOMIALI DA ACCUMULO DI SOSTANZE ESOGENE NON DEGRADABILI •TESAURISMOSI, PIGMENTAZIONI
- 8. RIGONFIAMENTO TORBIDO MACROSCOPIA -ORGANI PALLIDI, GRIGIASTRI, AUMENTATI DI VOLUME MICROSCOPIA -AUMENTO DI VOLUME DELLA CELLULA -LIMITI CELLULARI INDISTINTI -MITOCONDRI RIGONFI -GRANULOSITA’ DIFFUSA NELLE CELLULE (TORBIDITA’) -AUMENTO DI VOLUME DEL NUCLEO QUESTO TIPO DI ALTERAZIONE CARATTERIZZATA DA DISFUNZIONE MITOCONDRIALE COLPISCE SOPRATTUTTO GLI ORGANI PARENCHIMATOSI ⇓ FEGATO, RENE, MIOCARDIO NEL MIOCARDIO E NEL MUSCOLO I MITOCONDRI SONO INTERPOSTI TRA LE FIBRILLE E RIGONFIANDOSI LE DISSOCIANO E NEL CONTEMPO VENGONO LIMITATI NELLA ESPANSIONE
- 9. L’AUMENTO DI VOLUME CELLULARE COMPORTA UNA RIDUZIONE DEL LUME DEI VASI ⇓ RIDUZIONE DEGLI SPAZI DI DISSE DEL FEGATO ⇓ COMPRESSIONE SINUSOIDI E CANALICOLI BILIARI ⇓ STASI / DIFFICOLTA’ DI PERFUSIONE SANGUIGNA RENE L'AUMENTO DI VOLUME DELLE CELLULE TUBULARI PORTA A RIDUZIONE DEL LUME, CHE IN ALCUNI CASI RISULTA QUASI OBLITERATO
- 10. CAUSE PROCESSI TOSSICI FENOLI ALOGENATI TIROXINA A DOSI ELEVATE PROCESSI TOSSI-INFETTIVI TOSSINE BATTERICHE INIZIO DI PROCESSI DI IPERTROFIA FEGATO RESIDUO DOPO EPATECTOMIA PARZIALE (mitocondri aumentati di volume→ ↑funzione e ↑ATP) volume→ RENE SUPERSTITE DOPO MONONEFRECTOMIA
- 11. H2O Na Na H2O H2O Na Na H O 2 Pompa del sodio Pompa del sodio ATP ATP Tossico O2 ⇓O 2
- 12. AZIONE TOSSICA ALTERAZIONI MITOCONDRIALI ⇓ I MITOCONDRI DELLE CELLULE IN RIGONFIAMENTO TORBIDO PRESENTANO UN CERTO GRADO DI DISSOCIAZIONE DELLE FOSFOSILAZIONI DALLE OSSIDAZIONI E TALVOLTA RIDOTTA CAPACITA’ RESPIRATORIA ⇓ IL CONTENUTO DI ATP DELLA CELLULA E’ DIMINUITO ⇓ INADEGUATO FUNZIONAMENTO DELLE VARIE POMPE CELLULARI ⇓ DANNO PIU’ GRAVE: POMPA Na+ INGRESSO DI ACQUA RICHIAMATA DAL COMPARTIMENTO INTERSTIZIALE ⇓ ACCUMULO INTRACELLULARE RIGONFIAMENTO CELLULARE QUANDO IL RIGONFIAMENTO MITOCONDRIALE E’ ELEVATO NECROSI O APOPTOSI CELLULARE N.B. L’ AUMENTO DEL VOLUME CELLULARE E’ DOVUTO ANCHE AD UN’AUMENTATA SINTESI DI PROTEINE, SPECIALMENTE PROTEINE DELLO STRESS
- 13. LA REVERSIBILITA’ DEL RIGONFIAMENTO TORBIDO DIPENDE DAL GRADO DI SQUILIBRIO ENERGETICO SQUILIBRIO ENERGETICO: AUMENTO CONSUMO O2 _ GRADO DI DISSOCIAZIONE FOSF. OSSIDATIVA
- 14. DEGENERAZIONE VACUOLARE E’ CARATTERIZZATA DALLA COMPARSA NELLE CELLULE DI UN NUMERO PIU’ O MENO GRANDE DI VACUOLI CITOPLASMATICI I VACUOLI POSSONO ESSERE DI VARIE DIMENSIONI, TONDEGGIANTI OD OVALI APPARENTEMENTE VUOTI ED EFFETTIVAMENTE CONTENENTI UN MATERIALE DEBOLMENTE EOSINOFILO COLORAZIONE ROSA MACROSCOPIA -ORGANI PALLIDI, GRIGIASTRI, AUMENTATI DI VOLUME MICROSCOPIA -AUMENTO DI VOLUME DELLA CELLULA -ACCUMULO DI ACQUA E PROTEINE PLASMATICHE IN AMPI VACUOLI DELIMITATI DA UNA MEMBRANA SINGOLA ED IN RAPPORTO CON IL SISTEMA FAGO-LISOSOMIALE (COMPAIONO NELLA PORZIONE CELLULARE RIVOLTA VERSO I VASI E POI SI DIFFONDONO NEL CITOPLASMA) -MICRO-, MACROVACUOLI, VESCICOLE QUESTO TIPO DI ALTERAZIONE COLPISCE SOPRATTUTTO GLI ORGANI PARENCHIMATOSI ⇓ FEGATO, RENE, MIOCARDIO
- 15. INIZIALMENTE REVERSIBILE, PER SUCCESSIVA ESTENSIONE DEI VACUOLI DIVIENE IRREVERSIBILE CON ALTERAZIONI DEGLI ORGANI Cause: -IPOSSIA -INFEZIONI (VIRUS) -MICOTOSSICOSI (Anche amanita phalloides) -INTOSSICAZIONI DIVERSE OLTRE ALL’ACQUA NEI VACUOLI SI ACCUMULA ALBUMINA DI DERIVAZIONE PLASMATICA. I VACUOLI POI SI FONDONO CON I LISOSOMI
- 16. IPOSSIA CARENZA PARZIALE DI OSSIGENO IPOSSIA IPOSSICA DIMINUZIONE DELLA PRESSIONE PARZIALE DI O2 NEL SANGUE ARTERIOSO IPOSSIA STAGNANTE RISTAGNO DI SANGUE NEI TESSUTI PER RALLENTAMENTO DEL CIRCOLO OD OSTRUZIONE VENOSA IPOSSIA ANEMICA DIMINUZIONE DEL CONTENUTO DI EMOGLOBINA NEL SANGUE CON RIDUZIONE DI FUNZIONE DI TRASPORTO DI O 2 NEL SANGUE IPOSSIA ISCHEMICA RIDUZIONE DELLA PERFUSIONE DI UN ORGANO IPOSSIA ISTOTOSSICA INIBIZIONE DEI PROCESSI RESPIRATORI AD OPERA DI AGENTI TOSSICI L’ANO/IPOSSIA IPOSSICA E STAGNANTE SONO TRA LE CAUSE PIU’ COMUNI DI DEGENERAZIONE VACUOLARE L’ANO/IPOSSIA ISTOTOSSICA (PROVOCATA DAI VELENI DELLA RESPIRAZIONE) DA’ PIU’ FREQUENTEMENTE RIGONFIAMENTO E NECROSI CELLULARE
- 17. COME REPERTO AUTOPTICO QUESTA DEGENERAZIONE VIENE SPESSO TROVATA NEI SOGGETTI MORTI PER ASFISSIA ⇓ - SOGGETTI CHE HANNO RESPIRATO ARIA CON BASSA TENSIONE PARZIALE DI O2 - INTOSSICATI DA MONOSSIDO DI CARBONIO - SUICIDI CON GAS ALTRE CONDIZIONI DI COMPARSA DI DEGENERAZIONE VACUOLARE: INSUFFICIENZE RESPIRATORIE INSUFFICIENZE DEL CIRCOLO VARI TIPI DI SHOCK LA DEGENERAZIONE E’ CARATTERIZZATA DALL’INGRESSO NELLE CELLULE DI MATERIALE PLASMATICO
- 18. DIMINUZIONE TENSIONE DI O2 ⇓ DEFICIT ENERGETICO CELLULARE (FOSF. OSSIDATIVA) ⇓ ⇓⇓⇓ LIVELLI ATP ⇓ RIDOTTA FUNZIONALITA’ DELLE POMPE E DELLA ESTRUSIONE DI LIQUIDI ⇓ EDEMA CITOPLASMATICO CON SEGREGAZIONE DEL LIQUIDO (INSIEME A PROTEINE PLASMATICHE) IN VACUOLI ⇓ INGORGO SISTEMA DIGESTIVO DELLA CELLULA Espressione di danno digestivo intracellulare ⇓ Danno di membrana (alterazioni permeabilità o rottura)→↑ingresso/disponibilità proteine ⇓ Vacuoli che si fondono con i lisosomi + Patologia da insufficienza di enzimi (ingorgo del sistema lisosomiale)
- 19. DEGENERAZIONE VACUOLARE DA IPOSSIA Rallentamento del flusso degli elettroni a livello IPOSSIA della catena respiratoria mitocondriale Sintesi di ATP NADH / NAD Attività pompe di [ADP,AMP] membrana + Fosfofruttochinasi Ingresso di ioni e acqua [Glicogeno] Glicolisi Edema focale [Ac. Piruvico] [Ac. Lattico] pH nel citoplasma corticale Formazione di vacuoli
- 20. INGRESSO DI MATERIALE PROTEICO IN QUANTITA’ SUPERIORE ALLE CAPACITA’ DIGESTIVE DELLA CELLULA INGRESSO DI MATERIALE NON DIGERIBILE PER LA MANCANZA DI ENZIMI ADATTI CARENZA GENETICA ENZIMATICA (INBORN LYSOSOSOMAL DISEASES) SEGREGAZIONE NEI LISOSOMI DI SOSTANZE CHE INIBISCONO LE IDROLASI BLOCCO DELLA FUSIONE FRA LISOSOMI E FAGOSOMI
- 22. DEGENERAZIONE IDROPICA Alterazioni osmotiche Alterazioni permeabilità → ↑H2O (che si raccoglie anche in grossi vacuoli)→ ↑enzimi cellulari Rigonfiamento cellulare Limitato rigonfiamento mitocondriale (dissociazione fosforilazione ossidativa) Alterazioni lisosomiali→ ↑enzimi cellulari L’estremizzazione del fenomeno conduce alla degenerazione palloniforme Infiammazione sierosa/stasi/edemi Squilibri osmotici Si riscontra in: Intossicazioni Ipocorticosurrenalismo Shock
- 23. LA QUANTITA’ DI ACQUA CHE ENTRA NELLA CELLULA E’ SUPERIORE A QUELLA CHE ESCE > P. IDROSTATICA NELL’ INTERSTIZIO < P.OSMOTICA < CONTENUTO ENERGETICO NELLA CELLULA, CARENZA DI ATP, CATTIVO FUNZIONAMENTO DELLE POMPE COMPROMISSIONE DELLE POMPE NEL CORSO DI INTOSSICAZIONI
- 24. Degenerazione idropica delle cellule dello strato basale
- 26. DEGENERAZIONE PALLONIFORME LESIONI EPIDERMICHE PRECOCI IN CORSO DI INFEZIONI DELLA CUTE. LE CELLULE IDROPICHE VANNO RAPIDAMENTE IN NECROSI E PRODUCONO VESCICOLE CARATTERISTICHE (HERPES SIMPLEX, VARICELLA, VAIOLO…)
- 27. DEGENERAZIONE IALINA EPITELIALE Gocciole di aspetto vitreo, amorfo ed omogeneo da accumulo di sostanze proteiche (spesso glicoproteiche) Nel fegato: espressione di abnorme assorbimento di proteine e glicoproteine plasmatiche (corpi di Councilman) Alterazioni metabolismo proteico in corso di etilismo (Corpi di Mallory) Plasmacellule: Corpi di Russel (accumuli di Ab)
- 28. Nel rene Eccessiva presenza di Eccessivo riassorbimento a proteine nell’ultrafiltrato livello del tubulo contorto glomerulare (nefriti e con accumulo intracellulare nefrosi) nei lisosomi delle cellule epiteliali Tumefazione cellulare con riduzione del lume tubulare Nefrosi tubulare a gocce ialine Necrosi e desquamazione cellulare con formazione di cilindri ialini a stampo del tubulo
- 29. STEATOSI (DEGENERAZIONE GRASSA) PROCESSO PATOLOGICO CARATTERIZZATO DALL’ AUMENTO (ACCUMULO) MORFOLOGICAMENTE EVIDENTE DI LIPIDI IN CELLULE IN CUI NORMALMENTE NON SONO EVIDENZIABILI TRAMITE I COMUNI METODI ISTOLOGICI TRIGLICERIDI FOSFOLIPIDI SFINGOLIPIDI COLESTEROLO GLICOLIPIDI Le colorazioni elettive per i TG sono: I grassi con le comuni colorazioni - Tetrossido di Osmio: nero (che prevedono passaggi con - Sudan III: arancio alcool e xilolo) vengono asportati - Sudan Nero (o Sudan IV): nero - Solfato di Blu Nilo: rosso
- 30. LE CELLULE CONTENGONO GOCCE DI LIPIDI PIU’ O MENO VOLUMINOSE SECONDO IL GRADO DI SVILUPPO DEL PROCESSO PIU’ FREQUENTEMENTE LA STEATOSI E’ CAUSATA DALL’ACCUMULO DI TRIGLICERIDI LE STEATOSI POSSONO COLPIRE TUTTI GLI ORGANI MA CON PARTICOLARE FREQUENZA IL FEGATO PER: - AL RUOLO PARTICOLARE DEL FEGATO NEL CICLO DEI TRIGLICERIDI E NELLA SINTESI DELLE LIPOPROTEINE - ALLE SUE MOLTEPLICI ATTIVITA’ METABOLICHE E FUNZIONI DI BIOTRASFORMAZIONE - ALLA SUA ESPOSIZIONE AD AGENTI TOSSICI STEATOGENI ENDOGENI ED ESOGENI DI PROVENIENZA GASTROINTESTINALE
- 31. STEATOSI CAUSE ESOGENE CAUSE GENETICAMENTE DETERMINATE - morbo di Wolman, lisosomiale, manca la lipasi acida fegato - abetalipoproteinemia, no sintesi di apolipoproteine B cellule della mucosa intestinale
- 33. micelle di colesterolo e fitosteroli trigliceridi Polo apicale NPC1L1A MTP LCAT apoB48 (Lecitina Colesterolo Lecitina Epitelio intestinale Acetil Transferasi) Esterificazione Microsoma Reticolo endoplasmatico chilomicrone Golgi Polo basale Linfatico Chilomicrone nascente HDL Cellule Ac. grassi Sangue apoE e apoC2 Lipoproteinlipasi Chilomicrone maturo endoteliale apoC2 colesterolo non est. fosfolipidi apoE HDL LDL-R Chilomicrone secondario Fegato apoD colesterolo esterificato
- 34. plasma + linfa
- 35. tramite recettore scavenger dei fagociti mononucleati
- 38. LIGANDINA + PROTEINA 2
- 39. STEATOSI EPATICA Definizione Accumulo di lipidi all’interno dell’epatocita (> 5%). Più comunemente si tratta di accumulo di trigliceridi STEATOEPATITE Definizione Complicanza necro-infiammatoria di una persistente steatosi epatica.
- 40. STEATOSI EPATICA MACROVESCICOLARE Un singolo e voluminoso vacuolo di grasso disloca lateralmente il nucleo centrale MICROVESCICOLARE Minute gocce di grasso circondano il nucleo centrale dell’epatocita (in genere per blocco β-ossidazione > gravità).
- 41. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA - MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI AUMENTATA SINTESI ENDOGENA - DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI - ETANOLO DIMINUITO SMALTIMENTO - BLOCCO NELLA SINTESI DEI COSTITUENTI DELLE LIPOPROTEINE - DIFETTO DI MIGRAZIONE
- 42. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA Fegato ac. grassi a VENA PORTA catena corta ARTERIA EPATICA chilomicroni
- 43. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA - MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI T. adiposo CAFFEINA Lipasi inattiva ADRENALINA DIABETE Lipasi attiva Fegato TG ac. grassi
- 44. MOBILIZZAZIONE ACIDI GRASSI CATECOLAMINE TEOFILLINA ACTH CAFFEINA CORTISONE GLUCAGONE Adenilatociclasi Fosfodiesterasi ATP c AMP 5 AMP (Attivazione) PROTEIN- CHINASI (ATP) LIPASI INATTIVA LIPASI ATTIVA TG AG
- 45. DIABETE E NASH INSULINO-RESISTENZA: ⇓ Insulina Adipociti IPERINSULINEMIA ⇑ lipolisi TNF-α Rad PC-1 X ⇑ Apporto di ac. grassi 1a. Stimolazione della lipogenesi glucidica Leptina Acidi grassi 1b. Rilascio di FFA dal tessuto adiposo Epatociti ↓ Ac. grassi TNF-α Rad Inibizione dell’enzima ACC (Ac CoA Carbos.) X ↓ ⇑ Cyt. P-450 4A Svraccarico PC-1 ⇑ Cyt. P-450 2E1 β-ossidazione Leptina mitocondriale Acidi grassi ⇓malonilCoA Lipoperossidazione Insulina ↓ ⇑ Accumulo di ac. grassi ⇑FFA nei mitocondri ⇑ Glicolisi ↓ ⇓ Apo B100 ⇑ Sintesi di ac. grassi Iperinsulinemia ⇑β-ossidazione 1c. Inibizione della lipogenesi X ⇑ Accumulo di trigliceridi VLDL 2a. Degradazione della componente ApoB-100 delle VLDL 2b. Mancata secrezione delle VLDL Accumulo epatico degli acidi grassi ⇓ Stimolazione della β -ossidazione tramite PPAR-α ⇓ STEATOSI EPATICA
- 46. I PPARs (peroxisome proliferator-activated receptors) (PPARs) sono un gruppo di proteine recettoriali nucleari che agiscono come fattori di trascrizione e regolano l’espressione di geni coinvolti nella proliferazione, il differenziamento ed il metabolismo (carboidrati, lipidi e proteine)
- 47. Il sovraccarico di acidi grassi stimola i processi ossidativi che aumentano lo stress ossidativo lipoperossidazione TEORIA DEL DOPPIO COLPO NELLE NASH Danno mitocondriale β-ossidazione perossisomiale
- 49. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA - MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI AUMENTATA SINTESI ENDOGENA - DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI Il fegato non sintetizza gli ac. grassi poliinsaturi (ac. linoleico, linolenico, arachidonico) Due meccanismi principali: 1) Gli ac. grassi poliinsaturi hanno azione inibitoria sulla sintesi endogena di ac. grassi saturi STEATOSI 2) Nelle membrane si verifica un cambiamento nella composizione dei lipidi danno di membrana blocco immissione in circolo delle lipoproteine STEATOSI
- 50. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA - MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI AUMENTATA SINTESI ENDOGENA - DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI -ETANOLO STEATOSI ACUTA CONSEGUE ALL’INTRODUZIONE DI UNA DOSE ELEVATA (NEL RATTO 6-8 GR/KG DI PESO CORPOREO DI ETANOLO COMPARE DOPO 8-16 ORE DALL’INTRODUZIONE E SCOMPARE DOPO CIRCA 36 ORE) STEATOSI CRONICA CONSEGUE ALL’INTRODUZIONE RIPETUTA DI QUANTITA’ ELEVATE DI ALCOL PER LUNGO TEMPO
- 51. Alcool etilico o etanolo CH3-CH2-OH Molecola organica composta da un singolo gruppo idrossilico (OH) e da una corta catena alifatica con 2 atomi di carbonio: CH3 CH2 OH Le componenti idrossilica ed etilica conferiscono alla molecola proprietà sia idrofile che lipofile: l’etanolo è pertanto un “AMFOFILO”, proprietà importante per la sua attività farmacologica L’etanolo si forma naturalmente come prodotto dell’ossidazione dello zucchero per fermentazione La maggior parte delle bevande alcooliche sono bevande fermentate (vino – birra) ed hanno concentrazioni alcoliche fino al 15% Bevande con più alto contenuto di etanolo sono prodotte per distillazione dei prodotti fermentati
- 53. STEATOSI DA ETANOLO Metabolismo A livello gastrico esistono importanti differenze uomo-donna: nella mucosa gastrica dell’uomo è presente una quantità maggiore di enzima alcol-deidrogenasi. Tale differenza è responsabile dei maggiori livelli ematici e della maggiore sensibilità della donna agli effetti epatici dell’etanolo SNP⇑ attività cyt P450 Acetil-CoA Ac. grassi
- 54. Etanolo Acetaldeide Acetato Acetato, proveniente dal catabolismo dell’etanolo + NADH enzimi catena respiratoria Sintesi mitocondriale Ossidazione degli acidi grassi proteica proteine del citoscheletro radicali liberi >> danno ai mitocondri e ad (tubulina) altri substrati proteici e lipidici (membrane) Sintesi lipoproteine Secrezione di VLDL Ulteriore di ACIDI GRASSI ACCUMULO DI TRIGLICERIDI Acetil-CoA Sistemi “navetta” diossiacetonfosfato Pool di acidi glicerolo3fosfato grassi SINTESI E POOL glicerolo NADH DI TRIGLICERIDI
- 55. LESIONE EPATICA CRONICA DA ETANOLO OLTRE ALLA TOSSICITA’ DELL’ALCOL ENTRANO IN GIOCO ANCHE ALTRI FATTORI DIETETICI: L’ETANOLO E’ MOLTO ENERGETICO (1 GR. PRODUCE 7 CAL.) SODDISFA PARTE DELLE ESIGENZE ENERGETICHE DELL’ALCOLISTA RIDUZIONE DELL’ASSUNZIONE DI CIBO CARENZA DI PROTEINE, COLINA, METIONINA, VITAMINE, ACIDI GRASSI POLINSATURI IL FABBISOGNO DI COLINA (per sintetizzare la fostatidilcolina) AUMENTA ANCHE A CAUSA DI UN’AUMENTATA DISTRUZIONE DEI FOSFOLIPIDI DI MEMBRANA IL DANNO AL CITOSCHELETRO E’ ACCENTUATO DALLA COMPARSA DEI CORPI DI MALLORY (citocheratina e proteine contrattili disorganizzate), COSTITUITI DALLA “SOSTANZA IALINA ALCOLICA”
- 56. •NECROSI EPATO-CELLULARE SI ACCOMPAGNA ALLA LIBERAZIONE NEL PLASMA DI NUMEROSI ENZIMI: - TRANSAMINASI GLUTAMMICO-OSSALACETICA E GLUTAMMICO-PIRUVICA) - ISOCITRATO-DEIDROGINASI - LATTATO-DEIDROGENASI −γ-GLUTAMILTRANSPEPTIDASI •ALLA NECROSI SEGUONO PROCESSI FLOGISTICI LOCALI PRENDE ORIGINE L’EPATITE ALCOLICA ATTRAVERSO EPISODI SUCCESSIVI DI RIGENERAZIONE E NUOVO DANNO ESITA SPESSO IN CIRROSI
- 57. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA - MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI AUMENTATA SINTESI ENDOGENA - DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI - ETANOLO DIMINUITO SMALTIMENTO - BLOCCO NELLA SINTESI DEI COSTITUENTI DELLE LIPOPROTEINE PROTEICA -Dieta carente di aa (KWASHIORKOR) LIPOPROTEINE -tossine che inibiscono la sintesi proteica LIPIDICA Dieta carente di COLINA, METIONINA, etc
- 58. TOSSINE E VELENI CHE INIBISCONO LA SINTESI PROTEICA, PROVOCANDO ANCHE STEATOSI -Amanitina: del fungo Amanita Phalloides, inibisce la RNA polimerasi. Esaurite le scorte di apolipoproteine, i trigliceridi cominciano ad accumularsi. - Aflatossine: prodotte dal fungo veleni dell’Aspergillus flavus che contamina arachidi e cereali tenuti a temperature ed umidità. Anche responsabile dei tumori primitivi al fegato in seguito ad ingestione cronica. - Tossina difterica: prodotta dal corynebacterium difteriae è un inibitore dell’allungamento della catena proteica (EF2)
- 59. STEATOSI EPATICHE AUMENTATO APPORTO - DIETA - MOBILIZZAZIONE DAI DEPOSITI AUMENTATA SINTESI ENDOGENA - DIETA CARENTE DI AC. GRASSI POLIINSATURI - ETANOLO DIMINUITO SMALTIMENTO - BLOCCO NELLA SINTESI DEI COSTITUENTI DELLE LIPOPROTEINE - DIFETTO DI MIGRAZIONE/SECREZIONE Sostanze che legano la tubulina interferiscono con il trasporto delle lipoproteine CCl4 : può inibire la funzione della tubulina Colchicina: inibisce la polimerizzazione della tubulina Vinblastina: blocca i monomeri di tubulina dei microtubuli disaggregazione
- 60. STEATOSI DA TETRACLORURO DI CARBONIO (CCl4) •SOSTANZA USATA COME ANTIELMINTICO E COME SOLVENTE NELL’INDUSTRIA •PUO’ AGIRE PER VIA INALATORIA E PER VIA TRANSCUTANEA NEL FEGATO PRODUCE: •STEATOSI CENTROLOBULARE E NECROSI •CIRROSI •CANCRO-CIRROSI
- 61. MODELLO SPERIMENTALE NEL RATTO •SOMMINISTRAZIONE PER VIA ORALE (100/200 mL/100GR DI PESO) ALTERAZIONI PROVOCA UNA STEATOSI GIA’ EVIDENTE DOPO UN’ORA DALLA SOMMINISTRAZIONE LESIONI ELEMENTARI DEL RETICOLO ENDOPLASMATICO ( FRAMMENTAZIONE DELLE CISTERNE, DEGRANULAZIONE…..) I MITOCONDRI PRESENTANO LESIONI ULTRASTRUTTURALI, RIGONFIAMENTO, FRAMMENTAZIONE DELLE CRESTE, DISSOCIAZIONE DELLA FOSFORILAZIONE OSSIDATIVA BLOCCO DELLE OSSIDAZIONI DEGLI ACIDI GRASSI
- 62. STEATOSI DA CCl4 Nel reticolo endoplasmatico liscio (SER) CCl4 CCl3* (CLOROMETILE) Cl’ CCl3* + RH CHCl3 R* Radicale CCl3* + O2 CCl3 O2 * (TRICLOROMETILPEROSSIDO)
- 63. CLOROMETILE FORMA LEGAMI COVALENTI CON DIVERSE SOSTANZE PRODUCENDO CLOROALCHILAZIONE (LIPIDI, PRTEINE, ACIDI NUCLEICI) LA PEROSSIDAZIONE LIPIDICA PRODUCE: ALTERAZIONE DELLE MEMBRANE SPECIE DEL RETICOLO ENDOPLASMICO FORMAZIONE DI ALDEIDI INTERAZIONE DEI RADICALI LIPIDICI CON PROTEINE LIPOFUSCINE CEROIDI
- 64. PRODUZIONE DI ALDEIDI LE ALDEIDI REAGISCONO CON I GRUPPI -SH -NH2 INATTIVAZIONE MOLECOLE NOBILI INIBIZIONE SINESI PROTEICA PER DEGRANULAZIONE DEL RER DANNO A DISTANZA (OVVERO IN ALTRI COMPARTIMENTI CELLULARI) PROTEZIONE DA GLUTATIONE RIDOTTO (-SH) ED ALTRI ANTIOSSIDANTI
- 66. DEGENERAZIONI CONNETTIVALI CONNETTIVALI DEGENERAZIONE AMILOIDE DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE DEGENERAZIONE FIBRINOIDE DEGENER. MUCOSA CONNETTIVALE
- 67. AMILOIDOSI ACCUMULO EXTRACELLULARE, A LIVELLO DEL CONNETTIVO DI NUMEROSI ORGANI DI UNA SOSTANZA DI DERIVAZIONE PROTEICA, IDENTIFICATA APPUNTO COME AMILOIDE LA DEPOSIZIONE HA CARATTERE INFILTRATIVO PIU ’ CHE DEGENERATIVO E COMINCIA COME DEPOSIZIONE DI PICCOLI GRANULI CHE POI SI TRASFORMANO IN AMMASSI SEMPRE PIU ’ GRANDI CHE ESERCITANO COMPRESSIONI SULLE STRUTTURE LIMITROFE SIA VASCOLARI CHE PARENCHIMALI FENOMENI COMPRESSIVI CON DISTRUZIONE DEL PARENCHIMA DEGLI ORGANI
- 68. PATOLOGIA PROGRESSIVA CHE PUO ’ CONDURRE A MORTE GENERALMENTE PER INSUFFICIENZA RENALE PATOLOGIE ASSOCIATE AD AMILOIDOSI MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE CON FENOMENI DI RIACUTIZZAZIONE (tubercolosi, osteomieliti, AR) TUMORI SOLIDI DI ORGANI NON LINFATICI MALATTIE PROLIFERATIVE NEOPLASTICHE E NON DI PLASMACELLULE E L φB (mieloma multiplo, etc) GAMMAPATIE MONOCLONALI PATOLOGIE DEGENERATIVE (Alzheimer, altre) ALTRE MALATTIE EREDITARIE DEL METABOLISMO PROTEICO
- 69. CARATTERISTICHE TINTORIALI REAZIONE IODO-SOLFORICA (ROSSO/VIOLA) COLORAZIONI ALLA ROSANILINA ( FENOMENO DELLA METACROMASIA AMILOIDE ROSSO, TESSUTO VIOLA) ROSSO CONGO (BIRIFRANGENZA VERDE ALLA LUCE POLARIZZATA, ROSA LUCE DIRETTA, PROVA DI BENHOLD, LA PIU’ SPECIFICA) PAS POSITIVITA’ SI TRATTA DI MATERIALE FIBRILLARE, NON AMORFO COME IN APPARENZA Prescindendo dalla patologia sottostante e dal tessuto, sono comunque: -Fibrille rigide, non ramificate, lunghezza variabile, diametro intorno a 100 Å -Derivano da assemblaggio longitudinale di protofilamenti -I protofilamenti derivano da apposizione parallela ed antiparallela di catene polipept. (legami H) -I polipeptidi derivano da peptidi diversi (amiloidogenici) ed hanno struttura a foglietti pieghettati β -La struttura β li rende enzimaticamente inattaccabili prescindendo dalla composizione chimica -La metacromasia e la PAS positività derivano da una glicoproteina associata (AP) (componente P) -La componente P è globulare è una pentrassina (precursore ematico SAP) legata tramite il Ca++
- 70. Microscopia ottica: depositi omogenei, eosinofilici ed amorfi. Microscopia a luce polarizzata: birifrangenza.
- 71. Rappresentazione schematica dell’equilibrio esistente tra diversi stati conformazionali di una proteina dentro la cellula Calloni, G. et al. J. Biol. Chem. 2005;280:10607-10613
- 72. CM Dobson, “Protein folding and misfolding”, Nature, 426, 884-890 (2003) Nature, 426,
- 73. Misfolded proteins are normally detected and cleared from cell (or stored in aggresomes) Regolazione del folding proteico nel RE. Molte proteine neosintetizzate sono traslocate nel RE, dove si ripiegano nelle loro strutture tridimensionali aiutate da una serie di chaperons . Le proteine ripiegate correttamente sono poi trasportate al complesso del Golgi e poi inviate nell’ambiente extracellulare. Tuttavia, le proteine malripiegate sono individuate da un meccanismo di controllo della qualità e inviate verso un altro pathway (UPR) nel quale esse sono ubiquitinate e poi degradate nel citoplasma dai proteasomi CM Dobson, “Protein folding and misfolding”, Nature, 426, 884-890 (2003) Nature, 426,
- 74. Signal transduction events associated with ER stress. Chaperone Grp78 binds the N-termini of Ire1, PERK, and ATF6, preventing their activation.Unfolded proteins in the ER cause Grp78 to release Ire1, PERK, and ATF6. Upon Grp78 release, Ire1 and PERK oligomerize in ER membranes.Oligomerized Ire1 binds TRAF2, signaling downstream kinases that activate NF-κB and c-Jun (AP-1), causing expression of genes associated with host defense (alarm). The intrinsic ribonuclease activity of Ire1 also results in production of XBP-1, a transcription factor that induces expression of genes involved in restoring protein folding or degrading unfolded proteins. Oligomerization of PERK activates its intrinsic kinase activity, resulting in phosphorylation of eIF2α and suppression of mRNA translation. Under these conditions, only selected mRNAs, including ATF4, are translated. ATF4 induces expression of genes involved in restoring ER homeostasis. Release of Grp78 from ATF6 allows this protein to translocate to the Golgi apparatus for proteolytic processing to release active ATF6, which controls expression of UNFOLDED PROTEIN RESPONSE genes.
- 75. Patologia molecolare delle proteine Deficit nel ripiegamento conformazionale : alterazioni del trasporto intracellulare e di proteine critiche es: deficit di alfa1-antitripsina, fibrosi cistica, ipercolesterolemia familiare le proteine non ripiegate o malripiegate inducono uno stress sul reticolo endoplasmatico (UPR): dapprima risposta citoprotettiva, poi attivazione apoptosi (caspasi 12) ruolo in alcune m. neurodegenerative, diabete tipo II ecc. Aggregazione di proteine anomale: alcune forme di amiloidosi, (depositi intracellulari ed extracellulari)
- 77. Robbins
- 79. Tornando alle amiloidosi, dunque, parliamo di β-fibrillosi CLASSIFICAZIONE (da rivedere) PRIMARIE (ad es. forme eredofamiliari) SISTEMICHE REATTIVE SECONDARIE IMMUNOCITICHE AMILOIDOSI Alzheimer Invecchiamento Encefalopatia prionica Cardiopatia senile da TTR normale Disordini metabolici LOCALIZZATE Tumori ghiandole endocrine (Precalcitonina) (Amilina pancreatica) (Peptide natriuretico) AMILOIDOSI SPERIMENTALI
- 80. β-fibrillosi : ORGANI MAGGIORMENTE COLPITI MILZA (MILZA A SAGU’, MILZA A PROSCIUTTO) FEGATO RENE CUORE MILZA -AL TAGLIO SONO EVIDENTI ZONE BIANCASTRE ROTONDEGGIANTI, IMMERSE NELLA POLPA ROSSA L’INFILTRAZIONE INIZIA INTORNO ALLE ARTERIOLE FOLLICOLARI E SI ESTENDE POI A TUTTO IL FOLLICOLO RENE L’AMILOIDE SI DEPOSITA INIZIALMENTE NEI GLOMERULI: E’ LA ZONA CORTICALE QUINDI A PRESENTARE LE MACCHIE BIANCASTRE FEGATO L’AMILOIDE INIZIA A DEPOSITARSI IN CORRISPONDENZA DEGLI SPAZI DI DISSE, NELLA ZONA MEDIANA DEL LOBULO CUORE L’AMILOIDE INIZIA A DEPOSITARSI INTORNO ALLE ARTERIOLE DEL PARENCHIMA CERVELLO DEPOSITI DI AMILOIDE SI TROVANO NELLE PLACCHE SENILI O DRUSE (ABBONDANTI NEGLI ANZIANI)
- 82. (transtiretina mutata) (proteina carrier) ⇓ amiloidogenica dopo clivaggio nei fagociti (Sistemiche) Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.
- 83. β-fibrillosi reattive (fibrille AA) Mutazione su pirina/marnostrina (forme amiloidosiche eredofamiliari non-neuropatiche) AEF= fattore potenziante amiloide (forme fibrillari precoci di AA) ⇓ autonucleazione apoSAA legata con HDL (caratteristiche apo dopo denaturazione) Ruolo delle metalloproteasi si complessano con amiloide Ruolo del clivaggio
- 84. β-fibrillosi immunocitiche (fibrille AL) alcune catene leggere sono più amiloidogeniche di altre (λ>κ)in genere le catene più grandi e glicosilate, dopo clivaggio, polimerizzano Ruolo del clivaggio
- 85. β-fibrillosi degli emodializzati (fibrille AH) insufficienza renale emodialisi ⇑ β2-microglobulina (12kD) nel sangue Amiloidosi (7-10 anni) Tunnel carpale Cisti ossee Progressivo β2-microglobulina ⇑⇑⇑⇑ β2-microglobulina nel sangue (fattori favorenti sangue la concentrazione locale, come elemento critico)
- 86. Concentrazione nel microambiente (la sede di deposito dipende dalla funzione fisiologica e dalle mutazioni) Complessazione con costituenti della matrice
- 87. β-fibrillosi localizzate: Malattia di Alzheimer familiare (alterazioni simili anche nella S. di Down) Anatomia patologica: -Placche amiloidi -Grovigli neurofibrillari Esordio precoce (40-45 anni) o più spesso tardivo (> 65 anni) exitus in 5-10 anni Mutazioni: -APP (proteina precursore amiloide- integrale di membrana – adesione, canali): nei siti di clivaggio proteasico inibizione α- secretasiAβ4 formazione β-fibrille -Presenilina-1 (PS-1) favorisce l’alterazione del clivaggio di APPAβ4 -Presenilina-2 (PS-2) favorisce l’alterazione del clivaggio di APP e innesco apoptosi -ApolipoproteinaE (tre varianti alleliche ApoE2, E3, E4): ApoE4 50-60% forme tardive iperfosforilazione Tau funge da chaperonina per Aβ4facilitazione formazione β-fibrille -α-1 antichimotripsina e α2-Macroglubulina
- 88. effetto neurotossico potenziato dai ROS
- 89. Sviluppo dei Gomitoli Neurofibrillari (GN) La proteina Tau iperfosforilata neurone inibisce l’assemblaggio dei microtubuli e si autoassembla in doppi filamenti elicoidali all’interno dei neuroni proteina tau anomala La proteina tau e i (non doppi filamenti microtubuli mutata) elicoidali promuovono anche la formazione di placche neuritiche L’accumulo di I doppi GN fosfati nella filamenti proteina tau elicoidali si Il conduce alla accumulano neurone formazione di nel neurone e va producono i doppi filamenti elicoidali GN incontro a morte !
- 92. β-fibrillosi localizzate: Malattie prioniche Prione : prion (acronimo di "PRoteinaceus Infective ONly particle"=particella infettiva solamente proteica) "agente infettivo non convenzionale" di natura proteica, apparentemente privo di acidi nucleici in quanto resistente a trattamenti in grado di degradarli ma sensibile alle proteasi. sono estremamente resistenti : una cottura a 360 °C per oltre un’ora (abbastanza per sciogliere il piombo) Radiazioni formaldeide, varechina diluita e acqua bollente risultano sensibili ai seguenti trattamenti: NaOCl 2% per 1h NaOH 2M + autoclave a 121°C per 30 min. formalina 98% per 1h I prioni sono attualmente considerati gli agenti delle encefalopatie spongiformi trasmissibili (TSE) dell'uomo e degli animali : UOMO: Malattia di Creutzfeldt-Jakob (MCJ, o CJD) nuova variante di MCJ (nvMCJ) malattia di Gertsmann-Straussler-Scheinker (MGSS) kuru insonnia familiare fatale (IFF)
- 93. PRIONI Glicoproteina di 254aa, funzione non ben definita, lega il rame, espressa sulla superficie di varie cellule, soprattutto neuroni Forme delle proteine prioniche: 1) PrPres=proteina prionica resistente alle proteasi (perde solo 6-8-kD al N-term) o PrPsc=proteina della scrapie 2) PrPsen=proteina sensibile alle proteasi o PrPc=proteina cellulare Secondo il modello più accreditato la PrPc diviene patogena in seguito a un mutamento conformazionale indotto da: 1)un "prione infettante" 2)una mutazione genetica spontanea, trasformandosi in PrPres che agisce su altre PrPc con una reazione a catena Le PrPres perdono la loro funzione e tendono ad accumularsi nella sostanza grigia formando le placche amiloidi La PrPsc differirebbe dalla proteina naturale per la conformazione tridimensionale con acquisizione di conformazione a foglietti beta
- 94. Malattia prionica: Trasmissione conformazionale ≈ Infezione + replicazione
- 96. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE ACCUMULO NEL CONNETTIVO DI MATERIALI DI VARIA NATURA CON ASPETTO TRASLUCIDO, VITREO, OMOGENEO I CONNETTIVI COLPITI DA IALINOSI APPAIONO OMOGENEI E NON HANNO STRUTTURA FIBRILLARE, MA GRANULARE LA IALINOSI, A DIFFERENZA DELL’AMILOIDOSI, CHE COMINCIA SEMPRE DAI VASI, PUO’ TROVARSI ANCHE LONTANO DA QUESTI NATURA ETEROGENEA DELLE SOSTANZA IALINA: MATERIALE GLICOPROTEICO FIBRINA, ALBUMINA, FRAMMENTI DI CELLULE, PROTEINE PLASMATICHE CARATTERISTICHE TINTORIALI AFFINITA’ PER L’EOSINA AFFINITA’ PER LA FUCSINA COLORATA IN ROSSO CON IL VAN GIESON
- 97. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE E’ FREQUENTE IN AMBITO PATOLOGICO: NEI TESSUTI CICATRIZIALI NEI PROCESSI INFIAMAMTORI CRONICI (ANCHE AR) NELLO STROMA DI ALCUNE FORME DI TUMORI (FIBROMI) NEI PROCESSI ARTERIOSCLEROTICI NELLA GLOMERULONEFRITE CRONICA FISIOLOGICA: PROCESSI REGRESSIVI DELLA PARETE DEI VASI DELL’UTERO DOPO LA GRAVIDANZA NEL CONNETTIVO CHE SOSTITUISCE I CORPI LUTEI SIA GRAVIDICI CHE MESTRUALI NEL CONNETTIVO PERIODONTALE
- 98. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE LA SOSTANZA IALINA E’ DI NATURA GLICOPROTEICA 70% sostanze affini al collageno 30% proteine plasmatiche LA MASSA PRINCIPALE DELLE PROTEINE (FINO AL 70%) E’ COSTITUITA DA MATERIALE AFFINE AL COLLAGENO) IL RESTO E’ FORMATO DA PROTEINE DI ORIGINE PLASMATICA LA PATOGENESI NON E’ ANCORA BEN CHIARITA: ↓ SEMBRA CHE LA SOSTANZA IALINA DERIVI DALLA PRECIPITAZIONE IN UN CONNETTIVO ALTERATO DI PROTEINE DEL SANGUE FILTRATE ATTRAVERSO VASI LESI
- 99. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE PATOGENESI PRECIPITAZIONE DI PROTEINE PLASMATICHE FILTRATE ATTRAVERSO LESIONI ENDOTELIALI IN UN CONNETTIVO ALTERATO INFILTRAZIONE PRODUZIONE LOCALE, A LIVELLO DEL CONNETTIVO DA PARTE DEL RE O ALTERAZIONE DEL CONNETTIVO PRESENZA DI C3B LEGATO AD AC. IALURONICO (ATTIVAZIONE C’ TRAMITE LA VIA ALTERNATIVA, A SEGUITO DELLA COMPLESSAZIONE CON AC. IALURONICO → AUTOAg?)
- 100. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE SEDE PIU ’ COLPITA : VASALE ARTERIOSA SOTTOENDOTELIALE CON RIDUZIONE DEL LUME MA CONSERVAZIONE DELL’INTIMA E DELLE FIBRE MUSCOLARI MILZA RENE CERVELLO LA DEPOSIZIONE DELLA IALINA E’ INVOCATO COME MOMENTO INIZIALE DELL’ARTERIOSCLEROSI
- 101. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE NEI GLOMERULI (IN CORSO DI ARTERIOSCLEROSI O DI GLOMERULONEFRITE) ↓ •LA IALINOSI COMINCIA IN CORRISPONDENZA DELLE MEMBRANE BASALI DELL’ENDOTELIO DEI VASI CAPILLARI •SI ESTENDE POI ALLA PARETE DEI PICCOLI VASI E AGLI SPAZI CONNETTIVALI •I DUE FOGLIETTI DELLA CAPSULA DI BOWMAN TENDONO A SALDARSI (SEMILUNE CARATTERISTICHE DELLA GN SUBACUTA) PRIMA IN UNA PARTE LIMITATA POI COMPLETAMENTE ↓ OBLITERAZIONE DELLO SPAZIO CAPSULARE - ATROFIA CELLULARE - I GLOMERULI SI TRASFORMANO IN MASSERELLE COMPATTE E OMOGENEE POI VANNO INCONTRO A FIBROSI
- 102. DEGENERAZIONE IALINA CONNETTIVALE GLOMERULO NORMALE GLOMERULO CON IALINOSI MEDIA
- 103. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE COMPARSA DI MATERIALE OMOGENEO, ALTAMENTE RIFRANGENTE, EOSINOFILO SOTTOFORMA DI FASCI CHE PRESENTA COMPOSIZIONE VARIABILE DEGERAZIONE IRREVERSIBILE DELLA SOSTANZA FONDAMENTALE DEL CONNETTIVO CHE SI FRASFORMA IN UN FINE RETICOLO DI MATERIALE EOSINOFILO CARATTERISTICHE TINTORIALI EOSINOFILIA PAS POSITIVITA’ COLORAZIONE ROSSO BRILLANTE CON IL METODO DI MALLORY
- 104. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE - processi infiammatori cronici - nel granuloma reumatico SI RITROVA IN: - nelle lesioni tissutali di varie malattie autoimmuni (LES, PN, AR) - nello stroma di tessuti neoplastici - nell’ulcera peptica - nelle lesioni difteriche Costituzione della sostanza fibrinoide Precipitazione di componenti della sostanza fondamentale *da parte di proteine basiche* derivanti da: - istoni di cellule necrotiche - granuli dei neutrofili in corso di processi flogistici - prodotti di degradazione della fibrina
- 105. DEGENERAZIONE (NECROSI) FIBRINOIDE ORIGINE DEL MATRIALE NATURA TISSUTALE: NUCLEOPROTEINE NEL LUPUS NATURA EMATICA : GAMMA-GLOBULINE FIBRE COLLAGENE : LE FIRILLE PERDONO LA LORO CARATTERISTICA PERIODICITA’ , SI RIGONFIANO E SI TRASFORMANO IN UN AMMASSO OMOGENEO TRASFORMAZIONE DOVUTA AD INTERAZIONE DELLE FIBRE COLLAGENE CON MATERIALE DI NATURA TISSUTALE O EMATICA A DIFFERENZA DELLA IALINA LA FIBRINOIDE PORTA A DISTRUZIONE DELLA MEDIA, INTIMA ED AVVENTIZIA
- 107. DEGENERAZIONE MUCOSA Accumulo di mucopolisaccaridi (soprattutto ac. ialuronico) nel connettivo In corso di molti processi patologici Atrofia gelatinosa del tessuto adiposo (grasso subepicardico, midollo osseo e sottocutaneo in corso di gravi dimagramenti) per sostituzione trigliceridi con mucopolisaccaridi Neoplasie: polipi e papillomi, mixomi(tumore mucoide) parotide cisti mucose tendinee e sinoviali (anche nei fluidi con limiti funzionali) mixedema (ipotiroidismo → ↑TSH → ↑ ac. Ialuronico e condroitinsolfato) (anche in corso di ipertiroidismo per aumento attività metabolica connettivale) muscoli e miocardio
- 108. MORTE CELLULARE FENOMENO complesso, caratterizzato da una SEQUENZA di EVENTI BIOCHIMICI e MORFOLOGICI SI RISCONTRA IN CIRCOSTANZE MOLTO DIVERSE: • REAZIONI DIFENSIVE - citotossicità dei LT e NK • DANNO TISSUTALE DA PERDITE CELLULARI CONSEGUENTI all’AZIONE di FATTORI LESIVI ESOGENI ED ENDOGENI • PROCESSO che si verifica nel normale SVILUPPO e CICLO VITALE DEI TESSUTI - rimodellamenti morfogenetici - processi ontogenetici - involuzioni tissutali - rinnovamento di cellule a rapido ricambio - controllo della risposta infiammatoria e immunitaria LA MORTE CELLULARE E' UN PROCESSO IRREVERSIBILE CHE EVOLVE SECONDO DUE MODALITA' BEN DEFINITE che hanno un diverso significato • MORTE CELLULARE PROGRAMMATA o APOPTOSI • NECROSI
- 111. NECROSI ESPRESSIONE MORFOLOGICA della MORTE CELLULARE da DANNO IRREVERSIBILE, in gran parte conseguente alla DEGRADAZIONE ENZIMATICA delle strutture cellulari e della DENATURAZIONE delle PROTEINE CAUSE: sono distribuite in tutti i gruppi di classificazione eziologica ASPETTI MORFOLOGICI CELLULARI CITOPLASMA - ASPETTO OMOGENEO, EOSINOFILIA - LISI degli organuli citoplasmatici (RER, REL,lisosomi) - ASPETTO VACUOLIZZATO (vacuoli digestivi) - AUTOFAGIA - FIGURE MIELINICHE - DEPOSITI DI SALI DI CALCIO nelle cellule morte NUCLEO: dopo un addensamento reversibile della cromatina che forma aggregati a tessitura fine ai margini del nucleo, col progredire dell'irreversibità del danno si ha: - PICNOSI (diminuzione di volume) - SCOMPARSA DEL NUCLEO - CARIOLISI (dissolvimento) - CARIORESSI (frammentazione)
- 112. MECCANISMI MOLECOLARI DELLA NECROSI 1) BLOCCO della SINTESI DI ATP 2) LA LESIONE delle MEMBRANE CELLULARI e degli ORGANULI e le loro alterazioni FUNZIONALI sono CRITICHE per L’IRREVERSIBILITA’ del danno 4) IL CALCIO E' UN IMPORTANTE MEDIATORE delle MODIFICAZIONI BIOCHIMICHE che PORTANO alla MORTE CELLULARE 3) IRREVERSIBILITA’ del DANNO MITOCONDRIALE 5) ATTIVAZIONE di PROTEASI (calpaine), FOSFOLIPASI, ENDONUCLEASI 6) MODERATI O FORTI SPOSTAMENTI del pH CELLULARE (autolisi, denaturazione proteica) 7) UN RUOLO FONDAMENTALE E' SVOLTO dalla LIBERAZIONE di RADICALI LIBERI DELL'OSSIGENO 8) ALTERAZIONI e BLOCCHI a LIVELLO TRASCRIZIONALE e TRADUZIONALE SONO SPESSO INCOMPATIBILI con la VITA CELLULARE
- 118. TIPI di NECROSI NECROSI COAGULATIVA PRECOCE DENATURAZIONE delle PROTEINE e loro COAGULAZIONE (DENATURAZIONE ENZIMI BLOCCO della PROTEOLISI) Istologia - Masserelle eosinofile , senza nucleo, architettura del tessuto conservata - Detriti cellulari fagocitate da macrofagi infiammatori Eziologia - Ischemia, agenti tossici, stimoli fisici (ustioni), agenti batterici NECROSI COLLIQUATIVA Attivazione di ENZIMI LITICI con DISSOLUZIONE ENZIMATICA (colliquazione) della cellula) - autolisi (da enzimi lisosomiali) - eterolisi (da enzimi provenienti dall’esterno: neutrofili) Istologia: Rammolimento e liquefazione del tessuto con perdita dei contorni cellulari e dell’architettura tissutale Eziologia: - Ischemia cerebrale (autolisi diretta) - Batteri piogeni (eterolisi) Infiammazione purulenta (SUPPURAZIONE da batteri piogeni) (ASCESSO e EMPIEMA)
- 119. NECROSI CASEOSA TIPICA AL CENTRO DI GRANULOMI dovuta a FENOMENI DI IPERSENSIBILTA’ CELLULO-MEDIATA Può evolvere in: - Persistenza e incapsulamento fibroso - Colliquazione e confluenza - Calcificazione - Cicatrizzazione STEATONECROSI: necrosi del tessuto adiposo Eziologia - Necrosi acuta pancreatica - Traumi (tessuto adiposo sottocutaneo mammella e vagina post partum) NECROSI GANGRENOSA alterazione ed estensione del tessuto necrotico dovuta a: 1) contaminazione batterica (Clostridi) GANGRENA UMIDA da contaminazione dal suolo o penetrati in seguito a traumi (Cl. prefringes, septicum, hystoliticum) GANGRENA GASSOSA Malattie sostenute da clostridi: - Carbonchio sintomatico (Cl. chauvoei) - Edema maligno (Cl.septicum,perfrimges,novyi) 2) rapida evaporazione
- 121. NECROSI COAGULATIVA INFARTO DEL RENE INFARTO DEL MIOCARDIO
- 123. NECROSI COLLIQUATIVA CERVELLO POLMONE
- 125. APOPTOSI VIA DI MORTE INDOTTA IN OGNI CELLULA SINGOLARMENTE DA UN PROGRAMMA INTRACELLULARE FINEMENTE REGOLATO CHE CONDUCE ALLA DEGRADAZIONE DEL DNA E DELLE PROTEINE, PUR CONSERVANDO UNA MEMBRANA CITOPLASMATICA INTEGRA, MA MODIFICATA, AFFINCHE’ INDUCA LA FAGOCITOSI LA PERSISTENZA DELLA COMPARTIMENTALIZZAZIONE NON INDUCE REAZIONE FLOGISTICA COME ACCADE NELLA NECROSI TALORA COESISTE CON LA NECROSI CONDIVIDENDONE ALCUNI MECCANISMI
- 126. APOPTOSI IN FISIOLOGIA oÈ una forma di “suicidio altruista”: spesso la cellula “si sacrifica” per il bene dell’intero organismo oLe modalità della morte sono finalizzate a evitare l’instaurarsi di fenomeni di INFIAMMAZIONE e di AUTOIMMUNITÀ oIl fatto che non dia luogo a fenomeni di infiammazione fa sì che la morte cellulare non sia avvertita dall’organismo (morte indolore) -SVILUPPO EMBRIONALE/FETALE E METAMORFOSI -INVOLUZIONE ORMONO-DIPENDENTE (MAMMELLA, ENDOMETRIO, ETC.) -NORMALE TURN-OVER TISSUTALEMANTENIMENTO OMEOSTASI -ONTOGENESI E OMEOSTASI DEL SISTEMA IMMUNITARIO -RISPOSTE IMMUNITARIE -PERDITA DEL CONTATTO CELLULA-CELLULA E CELLULA-STROMA
- 127. APOPTOSI IN PATOLOGIA oPerdita cellulare in condizioni patologiche -STIMOLI DANNOSI (RADIAZIONI, TOSSICI, IPOSSIA LIEVE, UPR, ETC.) -VIRUS -PARENCHIMI DOPO OSTRUZIONE DI DOTTI ESCRETORI -PROGRESSIONE NEOPLASTICA -ALTERAZIONI MITOCONDRIALI RILEVANTI (INSIEME ALLA NECROSI) -ATROFIA ORMONE-DIPENDENTE -DEPRIVAZIONE DEI FATTORI DI CRESCITA -NEURODEGENERAZIONI
- 129. MORFOLOGIA DELL’ APOPTOSI NECROSI APOPTOSI NECROSI APOPTOSI MEMBRANA MEMBRANA NUCLEARE NUCLEARE NORMALE APOPTOTICA (PORI (ADDENSAMENTO DISTRIBUITI) PORI)
- 130. BIOCHIMICA ED EVIDENZIAZIONE DELL’ APOPTOSI si ione protea Attivaz APOPTOSI Dig e sti on e DN A ignals Es EAT-M
- 133. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: VIA ESTRINSECA-RECETTORIALE e zion pr ote MORTE FLIP MORTE VITA
- 134. Apoptosi vs. proliferazione: alcuni esempi
- 135. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: VIA INTRINSECA-MITOCONDRIALE mancanza growth factors Le vie intrinseca ed estrinseca possono embricarsi
- 136. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: VIA INTRINSECA-MITOCONDRIALE
- 137. Anti-apoptotic proteins Pro-apoptotic proteins Bad Bax Bid Bcl-2 Bak Bcl-XL Bik Mcl-1 Bim Bcl-w Bmf Bok Puma
- 138. MECCANISMI DELL’ APOPTOSI: FASE EFFETTRICE CISTEIN PROTEASI SU RESIDUI DI AC. ASPARTICO: CASPASI CAD poly (ADP-ribose) polymerase family
- 139. CARATTERISTICHE PRINCIPALI DEI GENI DELL'APOPTOSI SONO CONSERVATI NEL CORSO DELL'EVOLZIONE RISPONDONO A PIÙ STIMOLI APPARTENGONO A UNA DELLE SEGUENTI CATEGORIE: 1. recettori di membrana (Fas/APO1/CD95, TNF, TRIAL) 2. adattatori (FADD, APAF-1, ced-4) 3. modulatori (anti-apoptotici, come Bcl-2 e ced-9, pro- apototici come Bax e egl-1) 4. effettori (caspasi, endonucleasi, ced-3) 5. inibitori (CrmA, cFLIP, survivin…) 6. induttori (p53, c-myc, reaper) 7. della fagocitosi (flippasi)
- 140. INIBITORI DELL’APOPTOSI Possono essere di origine virale (CrmA) Possono essere presenti naturalmente (c-FLIP) o essere indotti in cellule tumorali. Spesso si tratta di molecole “esca”: possiedono un dominio, es. DD, ma mancano dell’altro, es. DED e quindi competono con gli adattatori completi. Altri inibitori (IAP, survivin) si legano alle caspasi, impedendone l’attivazione; sono a loro volta inattivati da un fattore di origine mitocondriale (Smac/DIABLO)
- 141. INDUTTORI DELL’APOPTOSI Alcuni induttori si attivano in base ad un “orologio interno” (es. reaper di Drosophila) Altri si attivano quando la cellula percepisce uno scompenso tra segnali di proliferazione e momento in cui tali segnali vengono inviati (es. myc) Altri ancora quando la cellula non riesce a compiere correttamente le tappe del ciclo cellulare a causa di danni al DNA (es. p53) Agiscono determinando uno sbilanciamento tra modulatori anti- e pro-apototici a favore dei secondi.
- 142. Modificazioni della superficie cellulare: esposizione della fosfatidilserina
- 143. Molecole di superficie coinvolte nel riconoscimento delle cellule apoptotiche da parte dei macrofagi ↑
- 146. Omeostasi cellulare e apoptosi L’omeostasi cellulare è frutto di un sottile equilibrio, finemente regolato, tra proliferazione e morte cellulare MOLTIPLICAZIONE NUMERO (MASSA) CELLULARE MORTE (MITOSI) (APOPTOSI) se in eccesso se in eccesso CANCRO/TUMORI DEGENERAZIONE/APLASIA se in difetto se in difetto Molte cellule sembrano contenere nel genoma un programma di suicidio, la cui soppressione è indispensabile per la continua sopravvivenza La soppressione del programma di suicidio si attua attraverso fattori e segnali esterni (fattori di sopravvivenza, attacco al substrato, ecc.) che determinano un controllo sociale delle cellule
- 147. SINTESI DEI MECCANISMI DI INDUZIONE DELL’APOPTOSI
- 149. FUNZIONI SVOLTE DALLE “PROTEINE DELLO STRESS” o “Heat shock proteins”
- 150. Marcatura, da parte della ubiquitina, di catabolismo proteine Legame con gli istoni riparazione DNA Degradazione delle cicline controllo ciclo cellulare Modulazione recettori di membrana Svolgimento e riavvolgimento proteine mitocondriali Trasporto proteine nei vari compartimenti cellulari Assemblaggio proteine citoscheletriche “Rinaturazione” di proteine denaturate Induzione di termotolleranza Assemblaggio Ig Inattivazione recettori per ormoni tiroidei
- 151. Possibili meccanismi cellulari di adattamento al danno Sintesi di “proteine dello stress “ Modificazioni del volume delle cellule (IPERTROFIA – IPOTROFIA) Modificazioni del numero delle cellule (IPERPLASIA – INVOLUZIONE) Modificazioni del differenziamento (METAPLASIA)
- 152. ADATTAMENTO CELLULARE: ACCRESCIMENTO L’ACCRESCIMENTO DI UN ORGANO AVVIENE SECONDO MODALITA’ E LEGGI COSTANTI. LE DIMENSIONI RAGGIUNTE DIPENDONO DALLA ETA’ E DALLA SPECIE BIOLOGICA DI APPARTENENZA
- 153. IPERTROFROFIE PSEUDOIPERFROFIE IPERTROFIE I. VERA IPERPLASIA
- 155. L’appartenenza delle cellule ai tre tipi principali di tessuti (a cellule labili, stabili e perenni) comporta una diversa regolazione a livello del ciclo cellulare. COWDEY: Vegetative Intermitotiche Differenziate Reversibili Postmitotiche Fisse
- 157. LE CELLULE SONO CONTINUAMENTE ESPOSTE A DIVERSI TIPI DI SEGNALI CHIMICI CHE NE DETERMINANO L’ATTIVITA’ SIA DAL PUNTO DI VISTA METABOLICO CHE PROLIFERATIVO.
- 158. G. MAMMARIE FISIOLOGICHE UTERO MUSCOLI SCHELETRICI CUORE IPERTROFIE CUORE PATOLOGICHE VICARIANTI CONGENITE
- 160. CAUSE DI IPERTROFIA FATTORI ORMONALI FATTORI CONGENITI AUMENTATA SOLLECITAZIONE FUNZIONALE
- 161. IPERTROFIE CONGENITE GIGANTISMO IPERPLASIE CONGENITE MACROSOMIA FETALE I. LANGHRERANS IPERPLASIE COMPENSATORIE TIROIDE SURRENALI IPERTROFIE DI ORGANI CAVI INTESTINO
- 162. IPERTROFIE DA AUMENTATA SOLLECITAZIONE FUNZIONALE O DA LAVORO IPERTROFIA MUSCOLARE NEGLI ATLETI MIOSINA LENTA SLOW SITUATE IN PROFONDITA’ TIPICHE DELLA POSTURA AUMENTANO NEGLI SPORTS ISOMETRICI O AEROBICI FIBRE C. KREBS MIOSINA VELOCE FAST ATP ATTRAVERSO GLICOLISI ANAEROBIA SITUATE IN SUPERFICIE IPERTROFIA NEGLI SPORTS ISOTONICI O ANAEROBICI
- 164. IPERTROFIA DEL MIOCARDIO FISIOLOGICA PATOLOGICA GENERALMENTE COLPISCE I VENTRICOLI SOVRACCARICO DI PRESSIONE VENTRICOLARE SINISTRA SOVRACCARICO DI VOLUME
- 165. SOVRACCARICO DI PRESSIONE : AUMENTA LA FORZA CHE DEVONO VINCERE LE CELLULE DEL MIOCARDIO DURANTE L’ACCORCIAMENTO SISTOLICO S.P. = PR/2h FISIOLOGICA ATLETI IVS IPERTENSIONE PATOLOGICA ETA’ OBESITA’
- 166. IVS NEGLI ATLETI SOVRACCARICO VOLUME : IL PRECARICO SPORTS ISOTONICI PER AUMENTO DELLA GITTATA SISTOLICA E DELLA PORTATA DUPLICAZIONE IN SERIE DEI SARCOMERI CON ALLUNGAMENTO DELLE FIBRE E DILATAZIONE DELLA CAVITA’ VENTICOLARE IPERTROFIA ECCENTRICA
- 168. IVS NEGLI ATLETI SOVRACCARICO PRESSIONE : IL POSTCARICO AFTERLOAD SPORTS ISOMETRICI AUMENTO DELLE RESISTENZE PERIFERICHE CON SOVRACCARICO DI PRESSIONE DUPLICAZIONE IN PARALLELO DELLE MIOFIBRILLE CON ISPESSIMENTO DELLA PARETE. LA CAVITA’ RIMANE NORMALE IPERTROFIA CONCENTRICA
- 171. CAUSE PATOLOGICHE DI IPERTROFIA CARDIACA -Ipertensione -Obesità -Difetti valvolari (stenosi, insufficienze) -Malattie congenite -Cardiomiopatie ipertrofiche ed ipertrofico-dilatative LIMITI DELL’UTILITA’ FUNZIONALE DELLE IPERTROFIE Superficie ∝ r2 Volume ∝ r3
- 173. IPERTROFIA DA LAVORO DEL CUORE E’ REVERSIBILE SE RIMOSSA LA CAUSA : IL VOLUME RITORNA LENTAMENTE ALLA NORMA E’ UNA IPERTROFIA VERA FIBRA MUSCOLATRE AUMENTA DI CIRCA 3 VOLTE IL NUCLEO AUMENTA MOLTISSIMO IL LETTO CAPILLARE NON AUMENTA IN PROPORZIONE SQUILIBRIO FRA RETE CAPILLARE E PARENCHIMA DA NUTRIRE
- 174. LA FIBRA IPERTROFICA E’ MALNUTRITA E’ IN GRADO DI SVOLGERE LE SUE FUNZIONI IN FASE DI RIPOSO, MA RESISTE MENO DURANTE GLI SFORZI L’IPERESPRESSIONE PROTEICA CHE CONDUCE AD IPERTROFIA PRODUCE PROTEINE NON DEL TUTTO NORMALI CHE HANNO FUNZIONALITA’ RIDOTTA NEL MECCANISMO DI CONTRAZIONE NELL’IPERTROFIA CARDIACA SI VERIFICA UN AUMENTO PROGRESSIVO DEI FENOMENI APOPTOTICI: PERIDITA DEGLI ELEMENTI CONTRATTILI SI PRODUCE ANCHE UN’ALTERAZIONE DEI POTENZIALI DI MEMBRANA : AUMENTA L’INCIDENZA DELLE ARITMIE
- 175. I SEGNI DELL’ANOSSIA E DELLA MALNUTRIZIONE COMPAIONO IN FORMA DI INSUFFICIENZA CARDIACA NEL TEMPO SI MANIFESTANO PROCESSI REGRESSIVI FINO ALLA NECROSI: IL TESSUTO MORTO E’ SOSTITUITO DA T. FIBROSO, QUINDI IL CUORE IPERTROFICO APPARE COME CUORE FIBROTICO
- 176. IPERTROFIE COMPENSATORIE DA STIMOLI MECCANICI DA LAVORO CHIMICO I. COMPENSATORIA O VICARIANTE ORGANI A MUSCOLATURA LISCIA DOVE UN AUMENTO DEL LAVORO CONTRATTILE ORGANI PARI IN PORTA AD UN AUMENTO DEL SEGUITO ALLA V. DELLE FIBRE ASPORTAZIONE DI UNO DI ESSI ESOFAGO INTESTINO RENE VESCICA MIDOLLO EMOPIETICO FEGATO
- 177. IPERTROFIE DA CAUSE ORMONALI GHIANDOLE : ORGANI : TIROIDE ACROMEGALIA CORTECCIA SURRENALE UTERO IPOFISI G. MAMMARIE
- 178. EZIOPATOGENESI E REVERSIBILITA’ DELLE IPERTROFIE ADATTAMENTO ANATOMICO E FUNZIONALE AD UNO STIMOLO CHE PERMANE FINO AL PERMANERE DELLO STIMOLO STESSO AUMENTO PROCESSI OSSIDATIVI AUMENTO ACIDI NUCLEICI AUMENTO SINTESI PROTEICA AUTOFAGIA ED APOPTOSI SONO RESPONSABILI DEL RITORNO ALLA NORMA DOPO LA CESSAZIONE DELLO STIMOLO IPERTROFICO
- 180. ATROFIA = riduzione acquisita nelle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi. IPOPLASIA = situazione congenita di deficitario sviluppo di un organo o tessuto APLASIA = mancato sviluppo di un organo o tessuto INVOLUZIONE = riduzione fisiologica del volume di organi ATRESIA = imperforazione congenita CAUSE DI ATROFIA - Ridotta funzione (atrofia da disuso) - Iponutrizione (atrofia da digiuno- da inanizione generale) - Ridotta irrorazione (da ischemia cronica – da inanizione locale) - Pressione locale (atrofia da compressione) - Occlusione dei dotti escretori - Effetti ormonali - Invecchiamento (atrofia senile) - Denervazione
- 181. IPOTROFIA ALTERAZIONE DEL VOLUME DI UN ORGANO PER DIMINUZIONE DEL VOLUME O DEL NUMERO DELLE CELLULE ATROFIA VOLUMETRICA ATROFIA (autofagia, idrolasi lisosomiali) NUMERICA (apoptosi) CELLULE STABILI CELLULE LABILI
- 182. AUTOFAGIA Il termine deriva dal greco e significa “mangiare sé stessi” E’ un processo di auto-degradazione lisosoma-mediato Esistono tre tipi di autofagia: macro-, micro-autofagia e autofagia chaperone-mediata Nella microautofagia porzioni di citosol vengono sequestrate e degradate direttamente dai lisosomi L’autofagia chaperone-mediata richiede il riconoscimento di proteine lisosomiali da parte di (heat shock protein) Hsp70 e Hsp73 E’ il principale meccanismo di regolazione del turnover di elementi citosolici e Organelli, ma è anche indotta rapidamente da stimoli quali la starvation e la deprivazione di fattori di crescita
- 184. DIFFERENZIAZIONE SVILUPPO FISIOLOGICHE INVOLUZIONI SENILI ATROFIE PATOLOGICHE
- 185. ATROFIE FISIOLOGICHE RIMODELLAMENTO ARCHI AORTICI PRIMA DELLA DOTTI WOLFF E MULLER NASCITA ATROFIA DIFFERENZIAZIONE APPENDICE SVILUPPO TIMO DOPO LA UTERO DOPO MENOPAUSA NASCITA INVOLUZIONI SENILI
- 186. ATROFIA SENILE DEL CERVELLO S. Di Werner: S. Hutchinson-Gilford: Mutazione elicasi Mutazione genen Lamina A della membrana nucleare
- 187. INANIZIONE A. DEGENERATIVE – INFIAMM. A. DA DENERVAZIONE ATROFIE PATOLOGICHE COMPRESSIONE IPOFUNZIONE DA CAUSE CHIMICHE E FISICHE
- 188. ATROFIE DA INANIZIONE IN RAPPORTO A DIMINUZIONE O SOSPENSIONE DELLA NUTRIZIONE TESSUTO ADIPOSO MUCOSE STOMACO E INTESTINO TESSUTO LINFATICO FEGATO CUTE TESSUTO MUSCOLARE
- 189. ATROFIE DA INANIZIONE LOCALE EXTRAVASCOLARI INTRAVASCOLARI COMPRESSIONE TROMBOSI EMBOLIE ENDOARTERITI TUMORI INFIAMMAZIONE ESSUDATI CORPI ESTRANEI
- 191. INVECCHIAMENTO
- 192. ATROFIA DELLA TIROIDE NELLA TIROIDITE DI HASHIMOTO (malattia autoimmunitaria)
- 193. METAPLASIA = sostituzione di un tessuto differenziato di un certo tipo con un tessuto differenziato di tipo diverso. In teoria ogni cellula possiede un patrimonio genetico completo per cui potrebbe trasformarsi in qualsiasi altro tipo di cellula In pratica nei mammiferi adulti la metaplasia può avvenire soltanto fra tessuti epiteliali oppure soltanto fra tessuti mesenchimali METAPLASIA EPITELIALE (frequente negli epiteli di rivestimento) - metaplasia squamosa - leucoplachia - metaplasia ghiandolare METAPLASIA CONNETTIVALE - m. ossea del tessuto connettivo - m. condroide - m. mixoide - m. del tessuto adiposo
- 195. Letture consigliate www.pubmed.org Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A. Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier Italia Rubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana