2. HISTORIA
En la antigüedad se describe poco acerca de los
trastornos hemorrágicos
Es visto como un evento secundario a las
heridas, procedimientos quirúrgicos
En Egipto al parecer existió una ley en la cual se
prohibía volver a tener hijos a una mujer cuyo
primogénito hubiera muerto de hemorragia
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
3. • Galeno nacido en Pérgamo en el año 131 d.C.,
resume los procesos fisiológicos relacionados son
la sangre.
o Supuso que la sangre se coagulaba por el frío, de
manera similar al agua que se transforma en hielo
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
4. Ambrosio Paré (1510-1590), describe varios
tipos de ligaduras, así como la aplicación de
cauterios candentes sobre las heridas para
detener la hemorragia traumática o quirúrgica.
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
5. La hemorragia como enfermedad fue reconocida
hasta 1735 por Paul Gottlieb Werlhof, médico de la
corte inglesa, que describe la púrpura.
Los trabajos acerca de la hemofilia hacen
referencia al Talmud, en el libro de Babilonia, así
como en libros rabínicos, entre el siglo XII y XIX.
El Talmud fue redactado por el rabino Juddah el
Patriarca, libro al que llamo Mishneh.
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
6. Si una mujer circuncida a su primer hijo y
éste muere (como resultado de la
hemorragia por la operación), y un segundo
hijo también muere, no se debe circuncidar a
su tercer hijo
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
7. Moises Maimónides en 1135 clasificó las leyes bíblicas y
talmúdicas
Al anterior concepto agrega:
1. No importar si son de distintos padres
2. Dejar que crezca y valorar el procedimiento
3. Describe síntomas de anemia en estos niños
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
8. Abulcasis Durante sus viajes a España, describió
muertes misteriosas por hemorragia incontrolable
Johan Friederich Meckel 1816 sospecha era causada
por un defecto de la coagulación
J.R. Liston 1839 describe la lentitud con la cual coagula
la sangre de un hemofílico
Almoth E Wrigth en 1893 en Inglaterra descubre esto
mismo, pero ya en la prueba de laboratorio
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
11. Probablemente el 1er caso de hemofilia fue el reportado
en la Gaceta de Salem Massachusets en 1791:
Murió Isacc Zoll de 19 años, su muerte fue
ocasionada por una pequeña herida por un hacha,
desde el momento en que recibió la herida hasta
que expiró , ninguna maniobra logró detener la
hemorragia, en diferentes periodos 5 de sus
hermanos han sangrado hasta morir.
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
12. DEFINICIÓN
Desorden hemorrágico hereditario que conduce a
deficiencia congénita de factores de coagulación
implicados en la hemostasia.
Siendo la principal ligada al cromosoma X
Hemofilia A por deficiencia de factor VIII
Hemofilia B por deficiencia de factor IX
Hemofilia C por deficiencia de factor XI
Williams.Hematologia. 2005. pp1649
13. EPIDEMIOLOGÍA
Se estima alrededor de 400000 personas afectadas.
Frecuentemente exclusiva de hombres.
La hemofilia A es más común que la hemofilia B en un 80-85%.
Incidencia de 1/5000-10000
Hemofilia B 1/30000
Hemofilia C 1/1000 000
En todos los grupos étnicos de cualquier parte del mundo.
•GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA. WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA.2005
14. ∞50-60% tienen hemofilia grave
∞25-30% moderada
∞15-20% leve
•GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA. WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA.2005
15. ETIOLOGÍA
El gen que lo codifica se encuentra en el cromosoma X, en la porción
q28
Mide 186Kb/ 0.1%
Tiene 26 exones
Se encuentra sintetizado en el hígado, esplénica, nódulos linfáticos y
riñón
Circula unido al FVW
VM 8-12hr
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
16.
17. • Contiene 3 dominios diferentes (A,B,C)
• B es el que se ayuda a la unión del factor VIII y VW,
necesario para su actividad procoagulante
A1 A2 B
C1 C2 A3
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
18. Sitios donde la tirosina se sulfata, lo cual
se implica con su actividad biológica, de
afinidad y secreción de proteínas
T
T
T
T
T
T
AUC-AAC-CGA……..
s
s
s
s
s
s
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
19. • Factor VIII Factor IX
A2
A1
A3
C1
C2
Proteasa
Gla
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
20. GENÉTICA
Se presenta en hombres
Mujer portadora 50% de que sus hijos varones presenten la
enfermedad
Sus hijas 50% de ser portadoras
En la descendencia de un hemofílico
Todas las hijas son portadoras
Los hombres serán no afectados
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
21.
22. • Hasta julio 2003 se observan 756
mutaciones en el sitio F8
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
23. Inversiones se han observado de 3 tipos, las principales en el exón 22-
23, debido a una alteración en la meiosis.
Deleciones hasta de 100 nucleótidos, en el exón 23 y 24 se asocian con
enfermedad moderada
Inserciones, se han descrito en el exón 14, en sitios de poli A
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
24. Transposon
Sitio antiguo Sitio nuevo
< >
Movimiento sin
duplicación
Movimiento con
duplicación
< > < < >
>
Extirpado del sitio antiguo
Pegado al nuevo
Copias del sitio en antiguo y
nuevo
> ORF1 ORF2
AAA
TTT
5’ UTR 3’ UTR
RETROTRANSPOSON
25. Duplicaciones son raras
Mutaciones puntuales
En el sitio de unión de la trombina
En el sitio de unión al FVW
Hoffman. Hematology. 2005. pp:1472-1488
26. FACTOR IX
Consta de 415 aa
Contiene residuos de unión a calcio
Su gen se localiza en Xq26.3-Xq27.1
34Kb
8 exones
Hemofilia. Martínez Murillo. 2001.
27. Vía intrínseca Vía Extrínseca
Vía común
XII XIIa
XI XIa
IX IXa
X
VIIIa
Xa
VIIa
FT
X
Protrombina Trombina
Fibrinógeno Fibrina
Polimerización
de la fibrina
XIII
XIIIa
Va
Lesión
endotelial CAPM
PKL
Calcio
Ca+
30. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
₪Es caracterizada por datos de hemorragia
En el caso de la hemofilia leve incluso puede pasar
desapercibida, manifestarse sólo al someterse a
algún procedimiento o con traumatismos.
British Journal of Haematology, 132, 671–682
31. INCIDENCIA DE LOS SITIOS DE
HEMORRAGIA
•Hemartrosis 70-80%
•Muscular/tejidos blandos 10-20%
•Hemorragia mayor 5-10%
•Hemorragia del SNC <5%
British Journal of Haematology, 132, 671–682
32. Hemartrosis
Es la más frecuente
Presencia de sangre intra-articular
Producida por traumatismo menor o mayor
Dolor leve inicial, posteriormente edema,
calor, incapacidad para mover la articulación
British Journal of Haematology, 132, 671–682
33. • Sitios más frecuentes de la hemartrosis
• Rodilla 45%
• Codo 30%
• Tobillo 15%
• Hombro 3%
• Muñeca 3%
• Cadera 2%
• Otros 2%
British Journal of Haematology, 132, 671–682
34. • Articulación
Ausencia de tromboplastina tisular
Niveles elevados de t-PA
La sangre comprime capilares y RS
Isquemia y necrosis
British Journal of Haematology, 132, 671–682
35. Sinovitis
Episodios hemorrágicos frecuentes
Acumulación de hierro y hemosiderina articular
Hiperemia, hipertrofia, hiperplasia, multiplicación
de las vellosidades sinoviales con aumento de
vasos sanguíneos, al final degeneración articular
British Journal of Haematology, 132, 671–682
36. ARTROPATÍA HEMOFÍLICA
• Fibrosis sinovial
• Deformación del cartílago articular
• Trastornos de la arquitectura ósea
• CLASIFICACIÓN:
• Grado I Sinovitis transitoria, recuperación total
• Grado ll Sinovitis permanente, aumento del dia. Articular,
engrosamiento sinovial y disminución del arco de movimiento
• Grado III artropatía crónica, deformidades axiales y rotacionales, atrofia
muscular.
• Grado IV anquilosis fibrosa u ósea
British Journal of Haematology, 132, 671–682
37. HEMORRAGIAS MUSCULARES
∂ En orden de importancia es el segundo sitio de hemorragia:
∂ Ocurre después de un trauma o inyección IM
∂ Extremidades superiores (músculos de la porción anterior
del antebrazo)
∂ Iliopsoas, gemelos y cuadriceps
British Journal of Haematology, 132, 671–682
38. ℓ Quiste hemofílico simple en la aponeurosis
ℓ Quiste muscular adherido a la aponeurosis
ℓ Adherido al periostio
ℓ Pseudotumor
British Journal of Haematology, 132, 671–682
39. • Hemorragias del SNC 2-12%
• Gastrointestinales
• Hematuria
• Otras localizaciones
British Journal of Haematology, 132, 671–682
42. Sospecha de laboratorio
• BH
• TH
• TC: TTPa afectado +5seg
Se altera con la heparina
FXII, XI, IX, VIII
25-35seg
Hemostasia y trombosis.Mª Luz Juan Marco. Ana I. Rosell Mas. F. Javier Rafecas Renau.Servicio de Hematología y Hemoterapia .
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
43. TTPa
Prolongado Agregar plasma c Déficit F XII, XI, IX, VIII
Inhibidor Anticuerpo
vs factor
adquirido
Hemostasia y trombosis.Mª Luz Juan Marco. Ana I. Rosell Mas. F. Javier Rafecas Renau.Servicio de Hematología y Hemoterapia .
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
44. Pruebas de cuantificación del
factor VIII
Funcionales coagulométricos y/o cromogénicos
Pruebas moleculares
EIA, ELISA, LIA
Detectar alteración cualitativa tipo I o cuantitativa tipo II.
Hemostasia y trombosis.Mª Luz Juan Marco. Ana I. Rosell Mas. F. Javier Rafecas Renau.Servicio de Hematología y Hemoterapia .
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
45. ESTUDIO DE
PORTADORAS
•Obligada
•Hija de 1 hemofílico
•M con 2 o + hijos
•1 hijo H y con ant.
•familiares
No portadora
Hija de un hombre
Con ant de hemofilia
Pero el no H
Posible portadora
Resto de mujeres
Con ant que no
Cubran anteriores
46. Medición del factor IX antigénico
Medición del factor VIII coagulante y FVW
antigénico, el cociente de estos dos , entre
menor sea es mayor la probabilidad de ser
portadora. Universal se acepta 0.5 -0.7.
Hemostasia y trombosis.Mª Luz Juan Marco. Ana I. Rosell Mas. F. Javier Rafecas Renau.Servicio de Hematología y Hemoterapia .
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
47. Estudios moleculares
Directos se encargan de
analizar directamente la
mutación de la enfermedad
Métodos indirectos análisis
genético
El dx de portadora debe realizarse
antes de tener descendencia
Las portadoras con un nivel
descendido de F deben ser vacunadas
contra VHB
Se realizará una valoración del nivel
del factor en la SG34 y si esta
descendido preparto.
Valores de 50UI/dl son suficientes
incluso en cesárea
Valorar el sexo del feto
Anestesia peridural sólo on los niveles
comentados
En caso de sexo H, tomar sangre de
cordón, para dx precoz
Hemostasia y trombosis.Mª Luz Juan Marco. Ana I. Rosell Mas. F. Javier Rafecas Renau.Servicio de Hematología y Hemoterapia .
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia.
48. Diagnóstico prenatal
1. Consiste en averiguar si el feto intrauterino
tiene hemofilia.
2. Biopsia de vellosidad corial a partir de la
semana 9
3. Células de líquido amniótico 18-20
semanas
4. Funiculocentesis
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
49. TRATAMIENTO
• Integral
• Permite la mejor utilización de recursos y
disminuye hospitalizaciones, ausentismo
laboral, escolar y mortalidad
• Hematólogo
• Enfermera
• Rehabilitador
• Trabajo social LABORATORIO ESPECIALIZADO
• Estomatólogo
• Genetista
•GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA. WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA.2005
50.
51. TRATAMIENTO
† OBJETIVO DE LA PROFILAXIS
† Administración de FAH a intervalos regulares y en
dosis programadas, que tiene por objeto mantener
el F deficiente sobre 1% en hemofílicos graves, las
dosis internacionalmente aceptadas es de 20-
40U/Kg para ambos factores y la frecuencia es de
3 veces por semana para A y dos veces para la B
•GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA. WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA.2005
52. TRATAMIENTO
– TRATAMIENTO A DEMANDA
– Administración del factor una vez que el proceso
de hemorragia a iniciado
– TRATAMIENTO A DEMANDA PRECOZ
– Idealmente antes de las 4hr de evolución o
inmediatamente ocurrido el trauma
•GUIDELINES FOR THE MANAGEMENT OF HEMOPHILIA. WORLD FEDERATION OF HEMOPHILIA.2005
53. MEDIDAS GENERALES
1. Educación
2. Autocuidado y autonomía
3. Actividad física saludable
4. Salud dental
5. Vacunación precoz contra VHB y revisar la
conversión
6. Asistencia social y psicológica
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
55. DESMOPRESINA
• Hormona con efectos similares a la vasopresina, actúa sobre receptores
V2
• Favorece la liberación de FVIII Y FVW del endotelio (cuerpos de Weibel-
Palade)
• Acorta el TTPa y TH
• Aumenta 2-10 veces FVIII con VM 2-5hr
• VM 3-4hr
• Ocurre a los 30min
• Dosis 0.3ug/Kg/dosis IV
• Intranasal se debe la dosis hasta 10 veces
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
56. Acido tranexámico
Análogo de la lisina, se une irreversiblemente a
sitios de unión a lisina en el plasminógeno.
Eficaz en epistaxis, hemorragia de cavidad oral
(extracción dental).
Dosis 15-25mg/kg/dosis oral
Dosis 10mg/kg/ IV cada 8hr
No en hematuria
Ajuste en falla renal
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
57. Fibrinas adhesivas
La mayoría contiene fibrinógeno, trombina y
FXIII y antifibrinolíticos
Utilizada en extracción dentales o
hemorragias de cavidad oral.
Hemofilia. Martínez Murillo. Editorial Prado. 2001.Página 1-17
58. CRIOPRECIPITADO
TIPO DE FACTOR CANTIDAD POR BOLSA
• Factor VIII 80-100U
• Fibrinógeno 100-200mg
• FVW 40-70% del plasma d origen
• Fibronectina 50-60mg
• FXIII Trazas
• Como tx se descongela a 30-37°C en baño maria y se trasfunde
60. CONCENTRADOS DE FACTOR VIII
Derivados plasmáticos
Inactivación viral por calor (seco-húmedo),
pasteurización y métodos de inactivación
química (solvente-detergente).
Tecnología recombinantes, por células de
Hamster en cultivo.
Acta Haematol 2006;115:162–171
62. • Pureza se define por actividad específica,
contenido de FVIII en UI/mg
• Pureza intermedia 1-50UI
FVW, fibrinógeno, otras proteínas.
• Alta pureza 50-200UI
• Ultrapuros, de muy alta pureza 1000-3000UI
Acta Haematol 2006;115:162–171
63. RECOMBINANTES
• 1ER generación estabilizados con albúmina
• 2da generación estabilizados en sacarosa
• 3era generación no tienen proteínas
humanas o animales en ningún paso de la
producción.
Acta Haematol 2006;115:162–171
65. • La infusión de 1U de FVIII/Kg incrementa la
concentración plasmática a 2U/dl con una VM 8-
12hr
• En el FIX IU/dl VM 18-24hr
Acta Haematol 2006;115:162–171
66. Sitio de hemorragia Nivel deseado de factor Dosis frecuencia Días
Hemartrosis 20-30% 10-15 12-24hr 1-2
Hematoma muscular 40% 20-25 12-24 1-2
Intestinal 50% 25 12 7-10
Hematuria 30-50% 25-50 12 HR
SNC 50-100% 50 12 7-10d
Retroperitoneo
Retrofaringeo
Cirugía menor 40-50% 20-25 12 variable
Cirugía mayor 80-100% 40-50 12 7-14d
Acta Haematol 2006;115:162–171
68. • Inhibidores:
Unidad Betnesda
• Cantidad de inhibidor que es capaz de
neutralizar la mitad del factor evaluado,
luego de incubación de plasma del paciente
con el plasma control IUIml, por dos horas.
• Inhibidor de baja respuesta <5UI
• Inhibidor de alta respuesta >5UI
British Journal of Haematology, 132, 671–682