Meta-analisis ini menemukan bahwa pemberian formula susu sapi terhidrolisis sebagian dapat mengurangi risiko penyakit alergi pada bayi, terutama dermatitis atopik, dibandingkan formula susu sapi pada beberapa titik waktu. Studi terbatas juga menunjukkan pengurangan risiko gejala gastrointestinal dan alergi makanan. Tidak ditemukan perbedaan yang signifikan antara formula susu sapi terhidrolisis sebagian dan formula susu l

1. The role of Partial Hydrolyzed
Formula in Allergy Prevention: A
meta analysis
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)

2. Pendahuluan
Formula yang mengandung protein susu sapi terhidrolisa sebagian (pHF)
telah digunakan untuk bayi dengan alergi atau intoleransi makanan.
Pertama kali digunakan untuk bayi dengan resiko alergi tetapi belum ada
gejala alergi ketika ASI tidak lagi bisa diberikan dengan berbabagai alasan.
Konsepnya adalah “Hypoallergenic Concept”1. Diberikan bukan untuk
eliminasi susu sapi, tetapi untuk menimbulkan toleransi imun. US Nutrition
Guidelines mensyaratkan bagaimana sebaiknya Formula Susu Sapi
terhidrolisa sebagian dibuat:2
1. Harus masih mengandung sedikit Susu Sapi
2. Tujuannya bukan untuk eliminasi Susu Sapi atau sensitisasi baru
3. Harus mengandung sedikit protein whey dan sedikit protein kasein
sehingga dapat menimbulkan toleransi imun terhadap kedua proten.
Namun, belum jelas apakah formula susu sapi terhidrolisis sebagian
dapat dianjurkan untuk pencegahan alergi pada bayi resiko alergi yang
belum mengalami gejala alergi.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
2

3. Tujuan
Tujuan risalah ini adalah untuk evaluasi apakah
formula susu sapi terhidrolisis sebagian dapat
dianjurkan untuk pencegahan alergi pada bayi
resiko alergi yang belum mengalami gejala alergi
dengan menggunakan data meta analisis yang ada
saat ini.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
3

4. Materi dan Metode
 Dilakukan penelusuran jurnal yang berisi meta
analisis mengenai penggunaan Formula Susu Sapi
terhidrolisa Sebagian (pHF) yang membandingkan
dengan Formula Susu Sapi (SF) d an Formula Susu
Sapi terhidrolisa sempurn (eHF).
 Keluaran primernya adalah alergi klinis, alergi
spesifik.
 Keluaran sekunder: pertambahan berat badan.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
4

5. Hasil
Pengaruh intervensi: pHF vs SF
Semua penyakit alergi susu sapi
Data kejadian semua penyakit alergi dilaporkan
dalam tujuh penelitian. Meta-analisis data
menunjukkan penurunan risiko semua penyakit
alergi mendukung pHF dibandingkan dengan SF.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
5

6. Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
6

7. Pada usia 3 sampai 6 bulan, pemberian pHF dibandingkan
dengan SF dikaitkan dengan pengurangan sekitar 50%
dalam risiko semua penyakit alergi. Untuk setiap tujuh
anak yang menerima pHF, satu akan mengalami
penyakit alergi (NNT=2). Pada 12 bulan, dibandingkan
dengan kelompok kontrol, anak-anak dalam kelompok
pHF mengalami penurunan 38% dalam risiko semua
penyakit alergi. Jumlah yang diperlukan untuk
mengobati dengan PHF untuk mencegah satu kasus
tambahan penyakit alergi pada usia 12 bulan adalah 12
(NNT=1). Pada 24 bulan, hasilnya dari batas statistik
signifikansi mendukung pHF. Pada 30 sampai 36
bulan, anak-anak pada kelompok PHF memiliki 58%
penurunan risiko semua alergi.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
7

8. Lima RCT memberikan data tentang pengaruh pHF pada
kejadian kumulatif dari semua penyakit alergi. hanya satu
RCT kecil melaporkan data pada 0 sampai 6 bulan dan
mengungkapkan perbedaan yang signifikan antara kelompok
pHF dan SF. Hasil dikumpulkan data pada 0 sampai 12 bulan
menunjukkan penurunan signifikan secara statistik pada
risiko semua penyakit alergi mendukung pHF dibandingkan
dengan SF. Hasil dikumpulkan data pada 0 sampai 36 bulan
menunjukkan penurunan yang signifikan dalam risiko dari
semua penyakit alergi mendukung pHF dibandingkan dengan
SF. Pada 0 sampai 5-6 tahun, ada penurunan yang signifikan
secara statistik dalam risiko semua penyakit alergi
mendukung pHF dibandingkan dengan SF, namun hanya
dalam efek model tetap, pentingnya perbedaan ini hilang
ketika dilakukan random effects meta-analisis (Gambar 2).
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
8

9. Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
9

10. Satu RCT (n = 474) memberikan data tentang
pengaruh pHF pada prevalensi periode semua
penyakit alergi, dan melaporkan penurunan risiko
semua penyakit alergi pada 1 tahun (RR 0,62, 95%
CI 0,38-0,99), tetapi tidak pada 3 tahun (RR 0,84,
95% CI 0,58-1,22).
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
10

11. Dermatitis atopic/eksim atopik
Delapan uji coba melaporkan efek PHF pada kejadian
eksim. Dalam efek tetap meta-analisis, perbedaan
antara kelompok pHF dan SF secara statistik signifikan
pada 4 sampai 6 bulan, namun, signifikansi
perbedaan ini hilang ketika kita melakukan efek acak
meta-analisis. Pada 12 bulan, efek tetap meta-analisis
menunjukkan perbedaan yang signifikan antara
kelompok, perbedaan yang signifikan ini bertahan
dengan efek acak meta-analisis. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam kejadian eksim antara pHF dan
kelompok SF pada 24 bulan, dan pada 30 sampai 36
bulan (Gambar 3).
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
11

12. Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
12

13. Empat penelitian melaporkan efek pHF pada kejadian
kumulatif eksim. Hasil dikumpulkan data dalam
jangka waktu tertentu (0 sampai 3 bulan, 0 sampai 6
bulan, 0-18 bulan, 0-24 bulan, 0-36 bulan, dan 0
sampai 5-6 tahun) secara konsisten menunjukkan
penurunan signifikan secara statistik dalam risiko
eksim mendukung PHF dibandingkan dengan SF baik
tetap dan efek acak meta-analisis hanya pada 0
sampai 12 bulan, hasilnya dari batas statistik
signifikansi mendukung PHF (Gambar 4).
Satu penelitian (n = 474) menyediakan data tentang
efek pHF pada prevalensi periode dermatitis
atopik/eksim atopik, dan melaporkan risiko
berkurang pada 1 tahun (RR 0,53, 95% CI 0,3-0,9) dan
pada 3 tahun (RR 0,48, 95% CI 0,26-0,9).
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
13

14. Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
14

15. Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
15

16. Hasil dikumpulkan dari dua percobaan menunjukkan bahwa
penggunaan pHF dibandingkan dengan SF dikaitkan dengan
pengurangan risiko gejala gastrointestinal pada 4 sampai 6 bulan
usia (RR 0,05, 95% CI 0,01-0,36). Dalam satu penelitian kecil yang
melibatkan 67 infants, penggunaan pHF dibandingkan dengan SF
mengurangi risiko alergi makanan pada usia 6 bulan (RR 0,36,
95% CI 0,15-0,89). Lima penelitian melaporkan efek pHF pada
insiden mengi/asma, dua percobaan melaporkan efek pHF pada
kumulatif kejadian, dan satu penelitian melaporkan efek pHF
pada prevalensi periode mengi/asma. Tidak ada yang signifikan
perbedaan antara kelompok PHF dan SF setiap Interval titik
waktu bagi hasil tersebut. Tiga uji coba melaporkan efek pHF
terhadap kejadian alergi rhinitis, dan satu penelitian kecil yang
melibatkan hanya 58 peserta melaporkan efek pHF pada
kejadian kumulatif rhinitis. Tak satu pun dari percobaan
mengungkapkan hasil perbedaan signifikan antara kelompok pHF
dan SF pada setiap titik waktu.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
16

17. Formula Terhidrolisa sebagian dibandingkan
Formula whey terhidrolisis Total
Sebanyak lima RCT membandingkan efek dari
penggunaan PHF dibandingkan eH whey susu formula
pada berbagai hasil. Sementara ada pengurangan
resiko dari semua penyakit alergi dan dermatitis
atopik/eksim mendukung pHF, tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok. Satu-satunya
pengecualian adalah penurunan kejadian kumulatif
dari semua penyakit alergi pada 0 sampai 36 bulan di
ITT analisis dengan menggunakan pHF dibandingkan
dengan Formula terhidrolisis whey ekstensif (satu
RCT26, n ¼ 1116, RR 0,8, 95% CI 0,67-0,99). Pada 0
sampai 12 bulan di Analisis ITT, perbedaan itu dari
batas statistik signifikansi ( RR 0,75, 95% CI 0.56, 1,01).
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
17

18. Formula Terhidrolisa sebagian
dibandingkan Formula kasein hidrolisat
Total
Lima RCT membandingkan efek dari penggunaan
pHF dibandingkan ekstensif dihidrolisis kasein
susu formula pada berbagai hasil pada titik-titik
waktu yang berbeda. Tidak ada yang signifikan
Perbedaan antara kedua kelompok.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
18

19. Keluaran Sekunder
Tidak ada perbedaan pertambahan berat badan antara subjek
yang diberi pHF dan SF.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
19

20. Diskusi
Ringkasan hasil utama
Meta - analisis menunjukkan bahwa PHF dibandingkan dengan SF
mengurangi risiko semua penyakit alergi, khususnya dermatitis
atopik/eksim, pada beberapa waktu poin antara anak-anak berisiko tinggi
untuk alergi. Data terbatas menunjukkan bahwa penggunaan pHF
dibandingkan dengan SF mengurangi risiko gejala gastrointestinal dan alergi
makanan. Hasil tidak memberikan bukti perbedaan dalam
efek pHF dibandingkan SF pada kejadian baik mengi/asma atau rhinitis.
Beberapa perbedaan yang signifikan dalam hasil yang ditemukan antara
anak-anak yang menerima pHF dibandingkan formula whey terhidrolisis
ekstensif. Tidak signifikan perbedaan hasil yang ditemukan antara anak-anak
yang menerima pHF versus formula kasein dihidrolisis ekstensif . Hasil ini
harus ditafsirkan dengan hati-hati karena kurangnya kekuatan metodologis
dalam banyak uji coba. Namun, studi yang dilakukan dalam pengaturan
yang berbeda dengan hasil yang sama secara konsisten terlihat di berbagai
penelitian, dan bukti terkuat datang dari RCT3,4,5 secara independen. Oleh
karena itu, efek dari pHF memiliki kekuatan untuk aplikasi.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
20

21. Dari segi validitas Tinjauan sistematis ini memiliki beberapa
keterbatasan. Untuk meta analisis sebaiknya large RCT yang
dianalisis. Pada meta analisis ini beberapa metode kuasi random alokasi (seperti pergantian) di mana bias seleksi
karena tidak memadainya pengacakan (random
sampling), lamanya perlakuan yang bervariasi dari 3bulan-36
bulan. Padahal rhinitis alergika baru muncul, asma mulai pada
5-6 tahun menurut ‘Allergy March”. Lama perlakuan
sebaiknya 6 tahun atau lebih. Validitas internal metodologis
penelitian bervariasi. Hanya studi GINI oleh von Berg et al.
tampak metodologis valid3,4,5 . Penelitian selebihnya, terdapat
keterbatasan potensial termasuk tidak jelas atau tidak
memadai penyembunyian alokasi (randomisasi), tidak ada
analisis intention- to-treat, Good Clinical Practice tidak ada
yang benar-benar valid.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
21

22. Kurangnya kesamaan difinisi subyektif, seperti
dalam kasus diagnosis dermatitis
eksim/atopic, sementara populasi target bayi-bayi
muda yang tidak mungkin menegakkan diagnosis
asma dengan menggunakan spirometer, telah
diusulkan sebagai salah satu masalah utama
dalam penelitian yang mengevaluasi pencegahan.
Semua formula terhidrolisa memiliki rasa dan bau
tertentu. Ini bisa melebih-lebihkan efek dan
membelokkan hasil yang mendukung baik
pengobatan, tergantung pada bias dari para
peneliti.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
22

23. Importancy dari review juga harus diperhatikan.
Bebarapa hasil memang signifikan untuk
pencegahan alergi, dengan NNT=1, signifikan dan
important.
Applicability dari review ini tentu sesuai dengan target
populasi yaitu pada bayi risiko alergi yang belum
ada gejala klinis. Tentu juga memperhatikan
ketersediaan pHF, terjangkaunya harga dan
penerimaan rasa dan bau susu yang pada sebagian
bayi masih belum bisa menerima.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
23

24. Kesimpulan
Ada bukti untuk merekomendasikan penggunaan pHF sebagai
pilihan untuk pencegahan penyakit alergi, khususnya
dermatitis atopik/eksim atopik. Sementara harus hati-hati
disarankan dalam kekhawatiran
metodologis mengenai banyak studi termasuk, adalah
meyakinkan bahwa bukti terkuat berasal dari penelitian
double-blind besar, dirancang dengan baik dan dilaksanakan
secara acak, dengan masa tindak lanjut 6 tahun.
Penelitian lebih lanjut disarankan untuk: (1) mengatasi
efektivitas biaya, taste, bau, ketersediaan penggunaan pHF (2)
lebih menggambarkan kelompok (bayi beresiko tinggi alergi
dibandingkan populasi umum, (3) menentukan durasi paling
efektif intervensi.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
24

25. Kepustakaan
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Harsono A. Allergy prevention: a model of Hypo allergenic Concept.
http://klinikallergy.blogspot.com/2013/07/allergy-prevention-model-of-hypo.html. Accessed 1 Jan 2014.
Harsono A. Hydrolyzed milk formula for prevention of allergy: an updated meta analysis.
http://www.slideshare.net/ariyantoharsono/hydrolyzed-milk-formula-for-prevention-of-allergy-anupdated-meta-analysis. Accessed 12 Jan 2014.
von Berg A, Koletzko S, Gru¨ bl A et al. German Infant Nutritional Intervention Study Group. The effect of
hydrolyzed cow’s milk formula for allergy prevention in the first year of life: the German Infant Nutritional
Intervention Study, a randomized double-blind trial. J Allergy Clin Immunol 2003;111:533-40
von Berg A, Koletzko S, Filipiak-Pittroff B, et al. German Infant Nutritional Intervention Study Group.
Certain hydrolyzed formulas reduce the incidence of atopic dermatitis but not that of asthma: three-year
results of the German Infant Nutritional Intervention Study. J Allergy Clin Immunol 2007;119:718-25
von Berg A, Filipiak-Pittroff B, Kra¨ mer U, et al. GINI plus study group. Preventive effect of hydrolyzed
infant formulas persists until age 6 years: long-term results from the German Infant Nutritional
Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol 2008;121:1442-7
Baumgartner M, Brown CA, Exl B-M, et al. Controlled trials investigating the use of partially hydrolyzed
whey formula for dietary prevention of atopic manifestations until 60 months of age: an overview using
meta-analytical techniques. Nutr Res 1998;18:1425-42.
Brand PL, Vlieg-Boerstra BJ, Dubois AE. Dietary prevention of allergic disease in children: are current
recommendations really based on good evidence? Pediatr Allergy Immunol 2007;18:475-9
Higgins JPT, Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 [updated
September 2013]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available at: www.cochrane-handbook.org
(accessed 30 September 2013)
Osborn DA, Sinn JKH. Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergyand food
intolerance in infants. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. Art. No.: CD003664. DOI:
10.1002/14651858.CD003664.pub3.
Szajewska H, Horvath A. Meta-analysis of the evidence for a partially hydrolyzed 100% whey formula for
the prevention of allergic diseases. Current Medical Research and Opinion 2010; 26: 423-437.
Prof DR Dr Ariyanto Harsono SpA(K)
25

26. Thank you
26