Imunodefisiensi

Imunodefisiensi

Prof Ariyanto Harsono MD PhD SpA(K)

Pendahuluan
Menurunnya daya tahan tubuh pada anak-anak adalah kelompok
gangguan heterogen di mana ada kerusakan pada fungsi normal
dari sistem kekebalan tubuh. Hal ini menyebabkan:
 peningkatan kerentanan terhadap infeksi,
 autoimunitas atau
 keganasan.
Menurunnya daya tahan tubuh dapat berupa
o Primer
o Sekunder
Imunodefisiensi primer adalah kongenital, sedangkan
imonodefisiensi sekunder ada penyakit yang mendasari, misalnya,
luka bakar yang parah, malnutrisi, obat-obat imunosupresi,HIV.

Key words: primary, secondary, immune deficiency, clinical warning, treatment, prognosis

2

Immune Deficiency


3

Imunodefisiensi Primer
Ada peningkatan prevalensi khususnya bentuk 'nonklasik' dari defisiensi imun di mana cacat dalam
sistem kekebalan tubuh. Bentuk ini mungkin
terjadi di masa bayi tapi kemudian membaik dan
dapat dipengaruhi oleh faktor lingkungan. Oleh
karena itu, ekspresi klinis defisiensi imun adalah
suatu spektrum dari 'normal' sampai bentuk
parah. Insiden semua PID pediatrik saat ini adalah
sekitar 1:2000, bentuk yang lebih berat seperti
defisiensi imun berat gabungan, “severe
combined imunodeficiency” (SCID) jarang terjadi
(sekitar 1 dari 70 000).

4

Penemuan awal seorang anak dengan PID,
penting karena pengobatan yang berhasil
tergantung pada diagnosis dini.
Mayoritas anak-anak dengan tanda-tanda atau
gejala kecurigaan disfungsi kekebalan yang
mendasari akan sebenarnya memiliki sistem
kekebalan tubuh normal. Namun, pertimbangan
kemungkinan PID adalah kunci untuk diagnosis
dan pengurangan morbiditas dan mortalitas.


5

Pathogenesis
Sistem kekebalan tubuh manusia bekerja pada
tiga tingkatan (Gambar 1). Tingkatan ini tidak
bertindak independen satu sama lain, dan
interaksi mereka dapat menjadi kompleks.
Defisiensi imun, primer dan sekunder,
mempengaruhi sistem kekebalan tubuh pada
satu atau kombinasi dari tiga tingkat tersebut.


6

Gambar 1.

7

1. Anatomi dan fisiologis: Kulit dan membran mukosa
memberikan garis penting pertahanan pertama. Ini termasuk:
 kulit, mukosa
 mekanisme pembersihan mukosiliar,
 pH lambung rendah dan
 lisosom bacteriolytic dalam cairan seperti air mata dan air liur.
 Bersin, batuk.
Cacat pada hambatan-hambatan ini, seperti
 luka bakar,
 pasien dengan infus sentral atau
 intubasi endotrakeal
mengalami peningkatan kerentanan terhadap infeksi.


8

2. Imunitas bawaan (Innate Immunity):
Makrofag/monosit, eosinofil dan neutrofil, sel
NK penting dalam pertahanan terhadap banyak
mikroorganisme (Gambar 2). Mereka juga
memiliki peran penting dalam inisiasi dan arah
respon imun adaptif dan penghapusan patogen
ditargetkan oleh respon imun adaptif. Sistem
kekebalan tubuh bawaan mengenali
mikroorganisme sebagai benda asing oleh
reseptor pola pengenalan (misalnya, reseptor
Toll-like), yang mengikat protein glikosilasi pada
permukaan sel bakteri.

9

Gambar 2. Neutrofil, Eosinofil, makrofag dan sel NK pada pemusnahan sel
yang terinfeksi (tengah), menggunakan lytic enzymes, perforin, TNF,
granzymes


10

Cacat genetik ini, misalnya, pengembangan
neutrofil atau sinyal Toll Like Receptor,
mengakibatkan menurunnya daya tahan
tubuh. Sel-sel dari sistem kekebalan tubuh
bawaan juga dapat mengenali, dengan
aviditas yang lebih baik, opsonisasi patogen
yang dilapisi antibodi dan/atau komplemen,
sering bertindak sebagai mekanisme terakhir
dalam jalur imun adaptif (Gambar 3, 4).

11

Gambar 3. Effector mechanisms against
extracellular pathogens
OPSONISATION
Bacteria in extracellular space

+
Ab

OPSONISATION

Fc receptor
binding

Phagocytosis

Gambar 4. Effector mechanisms against extracellular pathogens
COMPLEMENT Activation
Bacteria in plasma

Lysis

+
Ab &
COMPLEMENT

Opsonisation

Complement &
Fc receptor
binding

Phagocytosis

3. Sistem imun adaptif terdiri dari sel limfosit T (CD4
dan 8) dan limfosit B (CD19) dan dirancang untuk
memberikan pertahanan spesifik dan
meningkatkan perlindungan terhadap infeksi
ulang berikutnya dengan organisme yang sama
dengan pengembangan tanggapan memori
(Gambar 4).


14

Gambar 4.
IL-12/ IL-1

Ag

IL-6
IL-4

L

MHC-I

CTLAPC MHC-II Th0

Th-2

IL-5

B-Cell

IL-2, IFN-γ

IL-1
TNF-β, IFN-γ

IL-10

Sel Abnormal FASL

Th.1

SEL MEMORI

SEL PLASMA

I L-2
IFN-γ
L

SEL-NK
SEL-NK AKTIF

Memory Cells

FC-R

SITOTOKSIN

ADCC

SEL-LISIS

AKTIVASI sel limfosit T dan B dalam sistem imun adaptif
SEL ABNORMAL

Respon tubuh terhadap vaksinasi adalah
contoh dari respon adaptif dan lebih cepat,
lebih kuat, lebih tepat sasaran dan dimediasi
IgG atau CD8 dengan tantangan berulang
(Gambar 5). SCID, bentuk yang paling parah
dari PID, memiliki cacat pada fungsi B-dan Tsel.


16

Gambar 5.

Th1 Cell

CTL

CTL: Cytotoxic Lymphocyte
DTH: Delayed Type Hypersensitivity

CD8

DTH

IgG

Anak Normal

Anak normal, terutama yang berusia kurang dari 2
tahun, memiliki sistem kekebalan yang relatif belum
matang. Beberapa alasan bahwa bayi terutama
berada pada risiko lebih besar terhadap infeksi.
Meskipun T dan B limfosit yang umumnya lebih tinggi
pada anak-anak dibandingkan pada orang dewasa
sepanjang tahun pertama kehidupan, mayoritas
adalah sel naif yang perlahan-lahan membentuk sel
memori. Limfosit T menghasilkan interleukin dan
interferon dan menginduksi produksi IgG dari limfosit
B neonatal. Immunoglobulin G (IgG) produksi
perlahan meningkat selama bulan-bulan pertama
kehidupan.

18

Dengan memudarnya IgG ibu transplasenta sejak lahir,
berarti bahwa sampai usia 6 bulan bayi memiliki
kekurangan imunoglobulin sementara. Bayi prematur
mulai dengan tingkat IgG maternal lebih rendah, dan
oleh karena itu, memiliki tingkat palung yang lebih
rendah dan mencapai kompetensi kekebalan
kemudian setelah kelahiran. Perubahan kadar
imunoglobulin serum dengan usia ditunjukkan pada
gambar 6. Defisiensi antibodi relatif ini ditambah
dengan neutrofil rendah yang lebih mudah habis
selama infeksi, terutama pada neonatus, dan
komplemen yang tidak mencapai fungsi dewasa untuk
beberapa bulan membuat bayi lebih rentan terhadap
infeksi berat.

19

GAMBAR 6
Serum immunoglobulin levels and age


20

Anak di bawah usia 2 tahun juga sering tidak dapat
memulai respon sel T-independen untuk
polisakarida. Mereka lebih rentan terhadap
organisme polisakarida seperti pneumococcus,
meningokokus dan hemofilus B. Respon ini
umumnya matang antara 2 dan 5 tahun. Bentuk
konjugat vaksin seperti Hib, meningokokus C dan
Prevenar 13 perlu diberikan di bawah usia ini
daripada vaksin polisakarida polos.


21

Sistem kekebalan tubuh yang matur sering kontak
pertama dengan berbagai infeksi yang membuat
anak-anak rentan untuk mengalami infeksi umum.
Frekuensi dari infeksi tersebut sangat beragam,
hingga 11 infeksi pernafasan/tahun pada masa
bayi, 8 di tahun-tahun prasekolah dan 4 pada
anak-anak usia sekolah, yang dapat berlangsung
8-14 hari dan menghasilkan kumulatif 'masa sakit'
dari 3-5 bulan per tahun untuk bayi dan 1-2 bulan
per tahun untuk anak-anak prasekolah/sekolah.


22

Kapan menduga Imunodefisiensi
Yang paling umum gejala yang muncul pada anak dengan
diduga defisiensi imun adalah infeksi saluran
pernapasan atas dan bawah berulang. Pada anakanak, sebagian besar infeksi adalah virus, biasanya
sembuh sepenuhnya. Infeksi ini juga umum pada anakanak dengan PID. Namun, anak-anak dengan PID
menunjukkan fitur-fitur lain, misalnya, gagal tumbuh,
manifestasi kulit dan kondisi autoimun, yang dapat
memberikan petunjuk untuk diagnosis yang
mendasarinya. Sekitar 50% dari anak-anak yang
dengan infeksi berulang akan normal, 30% akan
menjadi atopi, 10% akan menjadi penyakit kronis dan
hanya 10% ternyata PID.

23

Berbagai kelompok telah mengembangkan model
untuk memungkinkan diferensiasi PID dari pasien
non-PID. Biasanya ini didasarkan pada asumsi
bahwa anak-anak dengan PID dibandingkan
dengan anak normal lebih cenderung infeksi serius
(misalnya, meningitis, abses peritonsillar),
dan/atau infeksi persisten (misalnya, tidak
membaik dengan pengobatan yang tepat),
dan/atau infeksi yang tidak biasa (misalnya,
Burkholderia cepacia atau Pneumocystis carinii),
dan/atau infeksi berulang.

24

Model “10 tanda peringatan” (Tabel 1a,b) telah
digunakan selama beberapa tahun untuk membantu
mengidentifikasi kemungkinan resiko PID. Dua ulasan
terbaru dalam kelompok pasien telah menunjukkan
bahwa tanda-tanda peringatan memiliki sensitivitas
dan spesifisitas rendah. Sebuah tinjauan terhadap
kasus-kasus anak dievaluasi untuk PID di sebuah
pusat rujukan mengungkapkan bahwa dari 140 anak
diselidiki untuk PID, 23% didiagnosis dengan PID.
Mayoritas dari mereka memiliki kekurangan antibodi,
dengan satu kasus neutropenia bawaan dan satu
sindrom 22q11.2. Model “10 tanda peringatan”
memiliki sensitivitas 63% dan spesifisitas 23% dalam
kohort ini. Lebih dari sepertiga anak-anak dengan PID
tidak memiliki tanda-tanda peringatan dini ini.

25

Tabel 1a. 10 Tanda Peringatan:
1.

Oral thrush, diare kronis atau gagal tumbuh pada bulan-bulan pertama
kehidupan
2. Infeksi berulang dengan bakteri patogen, organisme oportunistik dan
virus
3. Pneumonitis yang tidak jelas
4. Lesi kulit yang luas, seperti ruam dengan eritroderma atau eksim yang
tidak menyelesaikan dengan terapi sederhana
5. Tertunda pelepasan tali pusat (lebih dari 30 hari)
6. Hepatosplenomegali, limfadenopati
7. Cacat jantung bawaan, khususnya anomali conotruncal
8. Riwayat keluarga PID atau kematian pada bayi
9. Temuan laboratorium limfopenia (limfosit count <3400 sel / mL),
cytopenias lain atau leukositosis tanpa infeksi, immunoglobulin M (IgM)
kurang dari 0,2 g / L, IgA kurang dari 0,05 g / L atau hipokalsemia.
10. Tidak adanya bayangan thymus pada radiograf

Menurunnya daya tahan tubuh yang klasik hadir pada remaja akhir atau dewasa awal
termasuk variabel umum immunodeficiency (CVID), mungkin sebagai perpanjangan
hypogammaglobulinemia transien bayi.

26

Recurrent oral thrush

HIV


27

Varicella haemorrhagica
Prof DR.dr. Ariyanto Harsono SpAK

Sepsis


Vaccinia


BCG-itis

Tabel 1b

1.

6.

2.

7.

3.

8.

4.

9.

5.

10.


32

Tiga faktor penting dalam diagnosis PID:
riwayat keluarga PID,
penggunaan intravena (IV) antibiotik dan
kegagalan tumbuhkembang.
Diagnosa terbanyak pada anak-anak adalah:
 cacat T-cell (56%),
 defisiensi antibodi (21%),
 cacat fagosit (17%) dan defisiensi komplemen (5%).
Tiga fitur ini mampu mengidentifikasi PID di lebih dari
96% pasien dengan neutrofil dan melengkapi PID, 86%
dari T-sel PID dan 60% PID antibodi. Pada anak dengan
PID lebih parah (termasuk SCID), menunggu
penampilan dua atau lebih tanda-tanda peringatan
akan menunda diagnosis lebih dari sepertiga pasien.

33

Pola klinis presentasi
Dapat berguna untuk mempertimbangkan defisiensi
imun, yang memberikan petunjuk untuk diagnosis
yang mendasari dan dapat membimbing penyelidikan
awal.
Masyarakat Eropa untuk immunodeficiencies (ESID)
telah menghasilkan pedoman untuk membantu dalam
mengevaluasi pasien dengan kemungkinan PID,
diperbarui pada tahun 2011, dengan
mengelompokkan mereka ke dalam tujuh pola klinis.


34


35

Specific Condition

Hyper IgE Syndrome

36

DiGeorge Syndrome…..


37

Wiskott Aldrich Syndrome…


38

Ataxia-Telengietasia


39


40

Ataxia-telangiectasia
Ataksia-telangiektasia (AT) adalah kompleks
autosomal resesif, gangguan multisistem ditandai
dengan gangguan neurologis progresif, ataksia
cerebellar, immunodeficiency variabel dengan
kerentanan terhadap infeksi sinopulmonary,
gangguan pematangan organ, hipersensitivitas xray, mata dan kulit telangiektasia, dan
kecenderungan untuk keganasan.


41

Severe Combined Immunodeficiency


Imunodefisiensi Sekunder
Anak-anak mungkin dengan defisiensi imun
sekunder ada gangguan yang mendasarinya.
Imunodefisiensi sekunder lebih sering terjadi
pada anak-anak daripada PID, terutama pada
anak-anak dirawat di rumah sakit atau unit
perawatan intensif. Sejarah dan pemeriksaan
yang cermat dapat membantu membedakan
antara defisiensi imun primer dan sekunder.

43

Clinical Features of secondary immune
deficiency

•
•
•
•
•
•
•
•

Syndromes
Failure to Thrive
Bacterial infection
Viral Infection
Opportunistic infection
Chronic diarrhea
Blood abnormality
Skin lesions

Gangren


Meningococcemia


Disseminated Morbilli


Disseminated varicella


Varicella gangrenosa


Milliary tuberculosis


Systemic Lupus Erythematosus


HIV


HIV


54

Pneumocystis Carinii


Diagnosis
PEMERIKSAAN:
Pemeriksaan dirancang untuk mengidentifikasi patologi
yang mendasari mungkin mengingat pola presentasi.
Pemeriksaan rinci yang diperlukan untuk setiap
kategori dapat ditemukan, juga penjelasan tentang apa
yang harus dilakukan apakah hasilnya abnormal atau
normal tetapi masih ada kekhawatiran klinis. Pada
sebagian besar pasien, penyelidikan umum seperti
hitung darah lengkap/diferensial dan imunoglobulin
adalah investigasi lini pertama. Pada pasien dengan
infeksi yang tidak biasa atau gagal tumbuh, T-sel-atau
defisiensi imun gabungan perlu diselidiki, karena itu,
subset limfosit dan tes HIV harus dimasukkan. SCID
harus diperlakukan sebagai darurat medis.

56

Pemeriksaan fisik memberikan informasi penting ketika
mengevaluasi anak untuk defisiensi imun. Pemeriksaan
jaringan kesehatan umum, pertumbuhan, kulit dan limfoid
sangat penting dan mungkin menerangkan infeksi berulang,
alergi, penyakit kronis atau kekurangan imun spesifik.
Beberapa kekurangan imun berhubungan dengan eksim
termasuk SCID, sindrom Omenn, hiper IgE dan sindrom
Wiskott-Aldrich. Kelambatan penyembuhan luka, granuloma
kulit dan impetigo mungkin merupakan defisiensi kekebalan
yang mendasari. Menurunnya daya tahan tubuh dapat juga
menyebabkan kekurangan atau pertumbuhan berlebih dari
jaringan limfoid (misalnya, kelenjar getah bening, amandel,
limpa). Tidak adanya jaringan limfoid menunjukkan SCID atau
defisiensi imun gabungan. Limfadenopati dan
hepatosplenomegali dapat dilihat pada defisiensi antibodi
(misalnya, defisiensi imun umum variabel, CVID), cacat
apoptosis (misalnya, defisiensi ligan Fas) dan HIV. Adenitis
supuratif biasanya terlihat pada penyakit granulomatosa
kronis.
57


58

Advance Laboratory Examination


59

Pemeriksaan Umum:
Neutropenia
Neutropenia didefinisikan sebagai penurunan sirkulasi atau
neutrofil mutlak menghitung sampai <1,5 × 109 / L.
Diklasifikasikan sebagai:
 ringan (1,0-1,5 × 109 / L),
 sedang (0,5-1,0 × 109 / L) atau
 berat (<0,5 × 109 / L).
Penting untuk diingat bahwa ada variasi dengan usia dan asal etnis.
Penyebab paling umum dari neutropenia transien adalah infeksi
pasca virus pada anak-anak normal. Neutropenia sering
kebetulan ketika hitung darah lengkap diperiksa untuk alasan
lain selain defisiensi imun. Bentuk yang lebih parah dari
neutropenia yang berhubungan dengan disfungsi kekebalan
klinis dapat diklasifikasikan menjadi bawaan, siklis, idiopatik dan
karena obat-obatan, infeksi, atau keganasan

60

Lymphopaenia

Defisiensi imun harus selalu dipertimbangkan pada
anak dengan jumlah limfosit yang rendah ( < 2 ×
109/L ), terutama pada anak usia kurang dari 6 bulan,
meskipun mayoritas akan menjadi sekunder untuk
penyakit virus. Namun, perlu diingat bahwa 80 % dari
anak-anak dengan SCID akan limfopenia dan jumlah
limfosit masih rendah tidak boleh diabaikan. Jumlah
limfosit cocok harus digunakan sebagai bayi kurang
dari 3 bulan mungkin memiliki jumlah limfosit total
yang lebih tinggi daripada bayi yang lebih tua. Tidak
ada bukti bahwa SCID dianggap dalam salah satu ini
meskipun sembilan pasien memiliki fitur klinis yang
konsisten dengan kemungkinan SCID. Lymphopaenia
Persistent pada anak < 2 tahun harus diskrining awal
untuk SCID.

61

Subpopulasi Lymphocyte

Lymphocyte CD4+, CD8+ harus dibandingkan
dengan rentang referensi usia yang sama
tetapi neutrofil sering kali berbeda dengan
infeksi, terutama jika yang parah.


62

Immunoglobulins dan tanggap kebal vaksin
Imunoglobulin diproduksi oleh limfosit B dan sel plasma,
imunoglobulin memainkan peran sentral dalam sistem
kekebalan tubuh adaptif dan diklasifikasikan ke dalam IgA,
IgG, IgM, IgD dan IgE. IgG merupakan 75% dari semua
imunoglobulin dan merupakan satu-satunya jenis yang dapat
melewati plasenta dan karenanya sebagian besar
bertanggung jawab untuk melindungi bayi dalam beberapa
bulan pertama kehidupan. Nilai Immunoglobulin harus
selalu ditafsirkan dengan rentang usia tertentu dan dalam
konteks klinis. Jika imunoglobulin tidak ada, kehilangan
protein juga harus dipertimbangkan, misalnya,
lymphangiectasia kongenital, sindrom nefrotik, chylothorax,
yang sering dikaitkan dengan albumin rendah dan limfosit
populasi.

63

Tidak jarang menemukan bahwa hasil imunoglobulin
mutlak anak lebih rendah dari nilai normal. Jika anak
mengalami infeksi berulang, maka signifikansi hasil ini
dipertanyakan. Hal ini kemudian berguna untuk melihat
fungsi immunoglobulin untuk melihat apakah anak telah
menanggapi vaksin utama mereka. Tanggapan pasien untuk
protein (tetanus) atau konjugasi (Hib atau Prevenar) vaksin
sering dinilai. Hasil ' rendah' tidak berarti ' tidak' tetapi
sering adalah karena memudarnya titer antibodi setelah
vaksinasi, yang jika tidak ada kekurangan antibodi biasanya
akan merespon dengan cepat dosis vaksin penguat (diukur
4-6 minggu postvaccination). Pada pasien yang lebih tua
dari 5 tahun, respon mereka terhadap Pneumovax primer
sebelumnya dinilai untuk melihat apakah mereka memiliki
kekurangan tertentu yang berhubungan dengan vaksin
polisakarida.

64

Antara 1 di 300 dan 2000 anak memiliki selektif
IgA defisiensi (sIgA). Sebagian besar anak
dengan sIgA tidak memiliki atau gejala
minimal. Namun beberapa memiliki infeksi
saluran pernapasan atau pencernaan secara
signifikan. sIgA dapat dikaitkan dengan
antibodi lain atau kekurangan komplemen
dan perlu dipertimbangkan pada pasien.


65

Fungsi Komplemen
Kekurangan komplemen jarang terjadi,
meningkatkan kerentanan anak untuk
organisme, misalnya, pneumokokus berulang,
atau infeksi meningokokus Hib. Dapat terlihat
sebagai kegagalan vaksinasi. Jika kekurangan
komplemen diduga, harus dianalisis untuk
tingkat C3 serta penanda fungsi komplemen,
jalur klasik dan alternatif, misalnya, CH50 dan
AP50.

66

anafilaktosin

opsonin

Kemotaksis netrofil
lisis

67

Pengobatan
Sebelum pengobatan definitif, anak-anak dengan SCID,
gabungan T-sel dan kekurangan-B dan bentuk lain dari
imunodefisiensi harus diberikan antibiotik profilaksis,
antivirus, misalnya asiklovir (dan antijamur jika berat) dan
infeksi penyerta harus ditangani secara agresif. Penting untuk
dicatat bahwa vaksin hidup, termasuk:
 Bacillus Calmette-Guerin (BCG),
 gondok, campak, rubella (MMR) dan
 vaksin rotavirus
Tidak boleh diberikan pada anak-anak dengan SCID/dicurigai
SCID atau cacat T-limfosit. Tidak semua jenis vaksin bakteri dan
virus hidup yang kontraindikasi pada semua jenis defisiensi
imun, sehingga setelah diagnosis didirikan maka program
vaksinasi tertentu dapat direkomendasikan.

68

Anak-anak dengan PID ringan atau mereka yang
sedang diselidiki untuk kemungkinan PID sering
diberikan antibiotik profilaksis, pengobatan
agresif infeksi akut. Anak-anak dengan defisiensi
antibodi sering membutuhkan terapi pengganti
imunoglobulin. Diberikan Subkutan
immunoglobulin (SCIg) secara rutin kepada anakanak yang stabil, orang tua dapat mengelola ini di
rumah setelah pelatihan dengan hasil sebanding
dengan IV immunoglobulin (IVIG) dan memiliki
peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup
keluarga.

69

Prognosis
PID adalah sekelompok gangguan heterogen, dan pengobatan
tergantung pada diagnosis yang mendasarinya. Penemuan
awal/identifikasi anak dengan PID adalah kunci untuk
pengobatan. Banyak PID relatif berbahaya dan
menyebabkan penyakit kadang-kadang sementara yang lain
mungkin cepat fatal. Untuk bentuk yang paling parah dari
PID (SCID), pemulihan kekebalan dapat dicapai dengan
transplantasi sumsum tulang, terapi gen atau penggantian
enzim. SCID membawa kematian hampir 100% dalam tahun
pertama kehidupan, dan prognosis tergantung pada
diagnosis yang cepat dan pengobatan definitif. Pasien yang
didiagnosis dengan SCID saat lahir karena riwayat keluarga
yang positif memiliki mortalitas meningkat signifikan.

70

Reference
Jyothi S, Lissauer S, Welch S, Hackett S. Immune deficiencies in
children: an overview. Arch Dis Child Educ Pract
Ed, 2013;98:186-96.


71

Thank you


72

Imunodefisiensi

Recommandé

Recommandé

Contenu connexe

Tendances

Tendances (20)

Similaire à Imunodefisiensi

Similaire à Imunodefisiensi (20)

Plus de Ariyanto Harsono

Plus de Ariyanto Harsono (20)

Dernier

Dernier (20)

Imunodefisiensi