FÁRMACOS UTILIZADOS CONTRA LA TUBERCULOSIS

1. FÁRMACOS UTILIZADOS EN
LA TUBERCULOSIS
DIEGO MONTENEGRO

2. INTRODUCCIÓN
Ácido paraaminosalicílico (PAS) sintetizado por Lehman en 1943.
Waksman y Schatz, la Estreptomicina.
La Isoniazida en los laboratorios Squibb, Hoffman La Roche y Bayer en 1952.
La Pirazinamida por parte de Kushner et al. en 1952.
Las Rifamicinas por Sensi y Margalith en 1957.
En los Laboratorios Lederle en 1961 se descubrió el Etambutol.
En fase de estudio nuevas clases de fármacos. La moxifloxacina, PA-824 y TMC-207 han llegado a la fase de estudios clínicos

3. ISONIAZIDA

4. ISONIAZIDA
ASPECTOS GENERALES
Es el fármaco más activo
para el tratamiento de la
tuberculosis causada por
cepas susceptibles.
Es un Profármaco que
requiere activación para
actuar sobre las
micobacterias.
Todos los pacientes
infectados por cepas del
bacilo tuberculoso
a isoniazida deben recibir
este fármaco si lo toleran.
 TABLETAS: 50, 100, 300 mg.
 Jarabe Oral: 50 mg/5 ml.
 Solución Inyectable: 100 mg/ml.

5. ISONIAZIDA
ASPECTOS QUÍMICOS
La isoniazida (hidrazida del ácido
isonicotínico).
Llamada también INH.
Es una pequeña molécula
(peso molecular = 137) con
similar a la de la pirazinamida.
Es libremente soluble en agua.

6. ISONIAZIDA
MECANISMO DE
ACCIÓN
Penetra en los bacilos por difusión
pasiva.
Debe ser activada hasta la forma tóxica
dentro del microorganismo por KatG,
una catalasa-peroxidasa multifuncional.
Inhibe la síntesis de los ácidos micólicos,
que son componentes esenciales de las
paredes celulares de las micobacterias.
Bactericida y Bacteriostático.

7. ISONIAZIDA
MECANISMO DE RESISTENCIALa prevalencia de mutantes
farmacoresistentes es de 1 bacilo, en
promedio, por cada 10´6 bacilos.
Para evitar tal problema, en general
utilizan 2 medicamentos o más.
Mutaciones puntuales únicas del
dominio catalítico de unión del KatG
hem, en particular el cambio de
a asparagina en la posición 315.

8. ISONIAZIDA
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
Vía Oral se absorbe con facilidad en
el tubo digestivo.
Una dosis de 300 mg por vía oral (5
mg/kg en niños) permite alcanzar
concentraciones plasmáticas de 3 a
μg/ mL en una o dos horas.
Se difunde con facilidad a todos los
líquidos y tejidos corporales.
Cerca del 10% del fármaco está
unido a proteína.
Por la orina, en término de 24 h se
excretan 75 a 95% de una dosis de
isoniazida, la mayor parte en la
forma de acetilisoniazida y ácido
isonicotínico.

9. ISONIAZIDA
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
La dosis usual de isoniazida es
5 mg/kg/día.
Adulto típico se administra una
dosis de 300 mg una vez al día.
Se puede usar hasta 10
mg/kg/día para infecciones
graves o si hay absorción
deficiente.
Los niños deben recibir 10 a 15
mg/kg/día (máxima, 300 mg).
Una dosis de 15 mg/kg, o 900
mg, se puede usar en un
esquema de 2 veces por semana
en combinación con un 2
fármaco contra la tuberculosis.
Se recomienda la piridoxina, 25
50 mg/día.
Las presentaciones:
 Comprimidos
 Elíxir.
 Solución para
administración
parenteral.

10. ISONIAZIDA
REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES
Isoniazida + Piridoxina reduce la
Neurotoxicidad.
El efecto adverso más frecuente
el Exantema Cutáneo (2%), le
Fiebre (1.2%), Ictericia (0.6%) y
Neuritis Periférica (0.2%).

11. RIFAMPICINA

12. RIFAMPICINA
ASPECTOS GENERALES
Es un derivado semisintético de
rifamicina, producto antibiótico
de Streptomyces medíterranei.
Es Bactericida frente a M.
tuberculosis activas y,
posteriormente, tiene un efecto
esterilizante en micobacterias
menos activas.
Tiene un espectro de actividad
que abarca infecciones por
micobacterias, brucelosis,
infecciones por legionelas e
infecciones graves por
estilococos.
 CÁPSULA: 150, 300 mg.
 INYECTABLE: 600 mg.
 SUSPENSIÓN: 20 mg/mL.

13. RIFAMPICINA
ASPECTOS QUÍMICOS
Las rifamicinas son antibióticos macrocíclicos.
Caracterizados por un grupo
cromóforo, separado por un largo puente
alifático, con un grupo acetilo en C25.
La rifapentina y la rifabutina son derivados de
rifampicina

14. RIFAMPICINA
MECANISMO DE
ACCIÓN
Su penetración depende de la
concentración.
Se une a la subunidad β de la polimerasa
RNA que depende de DNA (rpoB), para
formar un complejo estable de fármaco-
enzima.
La unión del fármaco suprime la formación
de cadenas en la síntesis de RNA.

15. RIFAMPICINA
RESISTENCIA BACTERIANA
La prevalencia de cepas
a la rifampicina es de un bacilo
cada 10´7-10´8.
Depende de la alteración del sitio
en que actúa este fármaco que es
rpoB.
La resistencia en 86% de los casos
proviene de mutaciones de los
codones 526 y 531 y del gen

16. RIFAMPICINA
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN
Buena absorción oral.
Alimentos interfieren en
la absorción.
Metaboliza en el hígado.
Tiene una semivida corta,
con circulación
enterohepática.
Aceleración de la
acetilación del fármaco
con disminución de su
semivida.
Isoniacida aumenta la
semivida.
30% se elimina por orina
y el 60-65% en heces.
Es necesario ajustar la
dosis en pacientes con
función renal alterada.
Difunde en
concentraciones efectivas
a órganos, tejidos y
líquidos corporales.
Atraviesa la BHE y pasa al
LCR.

17. RIFAMPICINA
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Tratamiento de
Tuberculosis, infecciones
por micobacterias atípicas y
lepra.
Fármaco de elección para
Meningococos y meningitis
por Hemophilus influenzae.
Junto con B-lactámicos o
vancomicina trata
endocarditis y osteomielitis
por estafilococos.
En Legionelosis se asocia
con Eritromicina.
Oral: sola y en combinaciones con dosis fijas
de isoniazida (150 mg de isoniazida y 300
mg de rifampicina; rifamato y otras) o con
isoniazida y pirazinamida (50 mg de
isoniazida, 120 mg de rifampicina y 300 mg
de pirazinamida).
Se cuenta con una forma parenteral.
 La dosis para tratar la tuberculosis de adultos es de 600
mg una vez al día, 1 h antes o 2 h después de una comida.
 Por la misma vía los niños deben recibir 10 a 20 mg/kg de
peso.

18. RIFAMPICINA
REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES
En dosis normales (10 mg/kg/día) es
bien tolerada.
Las reacciones adversas sólo
aparecen en el 4% de los pacientes.
Factores de riesgo: edad, alcoholismo,
y alteraciones hepáticas.
Problemas hepáticos,
alérgicos y síntomas
gastrointestinales transitorios.
Problemas Neurológicos:
somnolencia, cefalea, mareos,
ataxia, desorientación o
parestesias.
Reacciones de
Hipersensibilidad: exantema
cutánea, fiebre y eosinofilia.
Tiñe las lágrimas, saliva, orina
y otros fluidos orgánicos con
una coloración anaranjada.
Disminuye los niveles
plasmáticos de estrógenos.
Reduce los niveles de
fenitoína, Warfarina y
sulfonilureas.

19. PIRAZINAMIDA

20. PIRAZINAMIDA
ASPECTOS GENERALES
Análogo pirazínico
sintético de la
nicotinamida.
Es efectiva sobre
bacilos pocos activos.
Junto a Rifampicina
acorta el tratamiento
de 1 año a 6 meses.
El fármaco es captado
por los macrófagos y
ejerce su actividad
contra las mico
bacterias que residen
en el ambiente ácido
de los lisosomas.
 TABLETAS: 500 mg.

21. PIRAZINAMIDA
MECANISMO DE
ACCIÓN
El efector y el mecanismo de acción del fármaco se
desconocen.
El ácido pirazinoico altera el metabolismo de la
membrana celular micobacteriana y sus funciones
transporte.
La pirazinamida se convierte en ácido pirazinoico,
forma activa, por la pirazinamidasa micobacteriana
que es codificada por pncA.

22. PIRAZINAMIDA
MECANISMO DE RESISTENCIA
En 70% de cepas clínicas
resistentes se han
identificado mutaciones
puntuales únicas en el gen
pncA.
La resistencia puede
a una alteración de la
pirazinamida o mutaciones
en pncA que alteran su
conversión a la forma activa.

23. PIRAZINAMIDA
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN
La biodisponibilidad de la
pirazinamida oral es
del 90%.
Es bien absorbida en el
tubo digestivo.
Se distribuye ampliamente
en los tejidos corporales,
incluidas las meninges
inflamadas.
Su semivida es de ocho a
11 horas.
El compuesto original es
degradado en el hígado,
pero sus metabolitos se
eliminan por vía renal.

24. PIRAZINAMIDA
USOS TERAPÉUTICOS
Dosis de 25 a 35 mg/kg 3 veces
por semana (no diario) en
pacientes en programa de
hemodiálisis y aquellos cuya
depuración de creatinina es menor
de 30 mL/min.
En pacientes con función renal
normal se usa una dosis de 40 a
mg/kg en esquema de 2 o 3 veces
por semana.
15 – 30 mg/kg/día.

25. PIRAZINAMIDA
REACCIONES ADVERSAS
Hepatotoxicidad (en 1 a 5% de los pacientes).
Náuseas.
Vómito.
Fiebre por fármacos.
Hiperuricemia.

26. ETAMBUTOL

27. ETAMBUTOL
ASPECTOS GENERALES
El clorhidrato de
etambutol es un
compuesto
hidrosoluble y estable
al calor.
Fármaco sintético que
actúa exclusivamente
sobre las
micobacterias en fase
de crecimiento.
Tiene acción
bacteriostática, incluso
frente a cepas
resistentes a
y Rifampicina.
 TABLETA: 100 , 400 mg.

28. ETAMBUTOL
MECANISMO DE
ACCIÓN
Inhibe la
arabinosil
transferasa III.
Se interrumpe la
transferencia de
arabinosa en la
biosíntesis de
arabinogalactano
Se interrumpe el
ensamblado de la
pared celular de
la micobacteria
Se altera la Pared
Celular.
embB.

29. ETAMBUTOL
MECANISMO DE RESISTENCIA
La resistencia de
micobacterias a fármacos
surge por mutaciones del
gen embB.
En 30 a 70% de las cepas
clínicas resistentes al
etambutol las mutaciones se
localizan en el codón 306.

30. ETAMBUTOL
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y
EXCRECIÓN
La biodisponibilidad oral
es de 80%.
10 al 40% de dicho
fármaco está unido a
proteínas plasmáticas.
Se excreta sin cambios
por el riñón mediante
filtración glomerular y
secreción tubular.
Semivida de 3 h en las
primeras 12 h y otra de 9
h entre las 12 y las 24 h.

31. ETAMBUTOL
USO TERAPÉUTICO
Se vende en la presentación oral en la forma de comprimidos
que contienen el isómero D.
Se administran de 15 a 25 mg/kg de peso al día para adultos y
y niños.
El clorhidrato de etambutol, 15 a 25 mg/kg, suele
como dosis única diaria en combinación con isoniazida o
rifampicina para el tratamiento de la tuberculosis activa.  TABLETA: 100 , 400 mg.

32. ETAMBUTOL
EFECTOS ADVERSOS
1% muestra disminución de la agudeza visual.
0.5%, un exantema.
0.3% fiebre medicamentosa.
Otros efectos secundarios observados son
prurito, dolor articular, trastornos GI, dolor
abdominal, malestar general, cefalea, mareos,
confusión mental, desorientación y posibles
alucinaciones.
El efecto secundario más importante es la
Neuritis Óptica.

33. ESTREPTOMICINA

34. ESTREPTOMICINA
ASPECTOS
Es activa principalmente contra bacilos de la
extracelulares.
Inhiben la síntesis proteínica al unirse a la subunidad
ribosómica 30S y ocasionar una lectura errónea del
código genético durante la traducción.
ANTIBIÓTICO AMINOGLUCÓSICO.

35. ESTREPTOMICINA
RESISTENCIA BACTERIANA
Las mutaciones en rpsL y en
rrs se asocian a resistencia a
aminoglucósidos de alto
nivel en micobacterias.

36. ESTREPTOMICINA
USO TERAPÉUTICO Y EFECTOS ADVERSOS
La dosis usual en el adulto es de 1 g/día (15
mg/kg/día).
Si la depuración de creatinina es menor de 30
mL/min o el paciente es objeto de hemodiálisis,
la dosis es de 15 mg/kg dos o tres veces por
semana.
La dosis usual es de 15 mg/kg/ día por vía intramuscular
o intravenosa a diario en adultos (20 a 40 mg/kg/día, sin
rebasar 1 a 1.5 g en niños) durante varias semanas,
seguidos por 1 a 1.5 g 2 o 3 veces por semana durante
varios meses
 Es ototóxica y
nefrotóxica.
 Vértigo y
disminución de
la audición.

37. RESUMEN

38. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS