Health Care about Systemic Lupus Erythematosus

1. 紅斑性狼瘡 (Systemic Lupus Erythematosus)
台北榮總過敏免疫風濕科
廖顯宗

2. 紅斑性狼瘡 Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
• “Lupus” 語出拉丁文，原意是「狼」的意思，因為SLE患者的紅斑像被
狼咬過的傷口。
• “Erythematosus” 是形容其典型症狀──鼻樑及兩側有對稱的紅斑，狀
似蝴蝶。
紅斑
狼瘡

3. 臉頰蝴蝶斑

4. 圓盤狀紅斑

5. 圓盤狀紅斑

6. 掉髮

7. 口腔潰瘍

8. 全身性的發炎疾病
• 紅斑性狼瘡一種慢性的自體免疫疾病 (autoimmune disease)。
• 免疫系統攻擊自身細胞和組織，導致發炎和組織損害。
• 紅斑性狼瘡可能影響各種器官，包括心臟、關節、皮膚、肺、血管、肝、腎臟，以
及神經系統。
• SLE的自然病程多表現為病情的加重與緩解交替，通常無法預知何時發作。
神經系統
Seizures, Psychosis, Headaches,
Cognitive Dysfunction, Neuropathies,
Depression, Low-Grade Fever
Incidence: 13-59%
心、肺
Pericarditis, Myocarditis,
Endocarditis, Pleuritis, Pneumonitis
Incidence: 1-57%
腎臟
Edema, Hypertension, Proteinuria,
Cell Casts, Renal Failure
Incidence: 13-65%
生殖系統
Pregnancy Complications, Miscarriages,
Menstrual Cycle Irregularities
血液
Anemia, Thromobocytopenia,
Leukopenia, Thromobosis,
Circulating Antibodies and
Immune Complexes
Incidence: 7-78%
眼睛、黏膜
Ulcers in the Eyes, Nose, Mouth,
or Vagina, Sjögren Syndrome
Incidence: 55-85%
腸胃道
Nausea, Vomiting, Diarrhea,
Weight Changes
Incidence: 1-53%
骨骼、肌肉
Extreme Fatigue, Arthralgia,
Myalgia, Arthritis, Myositis
Incidence: 53-95%
皮膚
Butterfly Rash, Cutaneous Lesions,
Photosensitivity, Alopecia, Vasculitis
Raynaud Phenomenon
Incidence: 9-61%
The course of SLE disease is heterogeneous among individuals

9. 美國風濕病學會 (ACR) 的全身性紅斑性狼瘡 (SLE) 的診斷依據
項目 定義
臉頰紅斑 顴骨突起部位產生扁平或隆起，但形狀固定的紅斑，似乎不會長在法令紋處
圓盤狀紅斑 紅斑、隆起的斑點，周圍產生角質化皮屑及毛孔阻塞現象，早期病變處可能產生萎縮性疤痕
光敏感性 對日光產生異常反應，造成皮膚出疹，可由患者病史或醫師觀察判定
口腔潰瘍 口腔或鼻咽潰瘍，通常不會疼痛，由醫師觀察得知
關節炎 2個以上的周邊關節發生非腐蝕性關節炎，其特徵為腫脹、壓痛或有積液
漿膜炎 • 確實曾發生肋膜疼痛、醫師聽診聽到肋膜有摩擦音，或檢出肋膜積液，而判定患有肋膜炎；或
• 具有心電圖診斷文件、醫師聽診聽到心包膜有摩擦音，或檢出心包膜積液，而判定患有心包炎。
腎臟病變 • 24小時蛋白尿持續 >500 mg (一天 0.5 公克) 或 >3+ (未定量蛋白尿時)；或
• 尿液檢查檢出細胞圓柱。這可能是紅血球、血紅素、顆粒細胞、管狀細胞圓柱或混合細胞圓柱。
神經病變 • 癲癇發作 － 未使用會引發癲癇的藥物，也無代謝紊亂情形，如尿毒症、酮酸血症、電解質不平衡；或
• 精神異常 － 未使用會引發精神異常的藥物，也無代謝紊亂情形，如尿毒症、酮酸血症、電解質不平衡
血液病變 • 溶血性貧血，伴有網狀紅血球增多；或
• 發生 2 次以上白血球減少至 <4,000 個/mm3 (4.0 x 109/L)；或
• 發生 2 次以上淋巴球減少至 <1,500 個/ mm3 (1.5 x 109/L)；或
• 未使用會減少血小板的藥物，但血小板卻減少至 <100 x 103 個/ mm3 (100 x 109/L)。
免疫病變 • 雙股 DNA 抗體的效價異常；或
• 檢出 Smith 抗體；或
• 依據下列情況，判定磷脂抗體呈陽性
 血清中的心磷脂抗體 IgG 或 IgM 濃度異常
 以標準方式檢出狼瘡抗凝血因子呈陽性
 血清梅毒檢測呈偽陽性（梅毒須持續 6 個月以上均呈陽性），並經梅毒螺旋體 Treponema pallidum 運動抑制試驗，或梅毒抗體間接螢
光染色法確定為陰性。
抗核抗體 任一時間，經免疫螢光染色試驗或等效試驗檢出抗核抗體的效價異常，且未使用會引發狼瘡的藥物。
ANA ＝ 抗核抗體； dsDNA ＝ 雙股 DNA； Ig ＝ 免疫球蛋白。

10. Petri M, et al. Arthritis Rheum, Aug 2012

12. SLE 臨床症狀出現的比率
Buyon J. In: Klippel JH et al, eds. Primer on the Rheumatic Diseases. 13th ed. 2007:303-18.
32
45
54
11
74
56
60
23
14
30
52
78
85
63
77
16
18
24
5
38
23
33
13
7
16
21
53
77
44
53
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
一般全身性的徵候
關節炎
關節痛
皮膚
黏膜
肋膜
肺部
心包膜
雷諾氏症候群
血管炎
腎臟
腎病症候群
中樞神經系統
腸胃道
淋巴病變
症狀出現的頻率, %
最初發作時
任何時間

14. SLE 病患
一般人
心血管疾病、感染、腎臟疾病等，
增加了SLE病患的死亡率
*Statistically significant higher risk; †Absolute values are shown. Bernatsky S et al. Arthritis Rheum. 2006;54:2550-7.
所有心血管疾病
心臟病
中風
所有癌症
血液腫瘤
淋巴癌
肺癌
感染
肺炎
呼吸道發炎
腎臟
心血管癌症感染其他
313
184.3
126
73.8
21
19.3
138
114
15
7.2
8
2.8
44
19.4
45
14
10.4
34
4.3
9.0
19
7.2
所有死因
1,255†
526
死亡
*
*
*
*
*
*
*
*

16. 任何年齡的人都可能得到紅斑性狼瘡
通常發生於年輕女性，有90%的患者是女性
1. Cervera R et al. Medicine. 1993;72:113-124; 2. D’Cruz DR, et al. Lancet. 2007;369:587-596.
SLE病人族群的百分比(%)
年齡 (years)
 SLE 好發於生育年齡的女性 (15–44 years)
 SLE 影響的女性與男性的比率，大約是 9-10: 1
紅斑性狼瘡的盛行率: 疾病發作與確切診斷的年齡

17. 有80%以上的 SLE 病患，
為反覆的急性發作或慢性的活動性疾病所苦
時間
急性發作
Flare
10-15% 長期疾病控制良好
50-60% 反覆的急性發作
20-25% 慢性的活動性疾病
控制良好
Remission
Barr et al. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 42, No. 12, December 1999, pp 2682–2688.
Petri et al. Lupus (1999) 8, 685-691
Petri. RHEUMATIC DISEASE CLINICS OF NORTH AMERICA. VOLUME 26 - NUMBER 2 MAY 2000

18. SLE疾病活動度指數
(SLEDAI)

19. Disease activity indices
• Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI)
Mild or Moderate Flare Severe Flare
Change in SLEDAI > 3 points Change in SLEDAI > 12
New/worse discoid, photoscnsitive, profundus,
cutaneous vasculitis, bullous lupus
Nasopharyngeal ulcers
Pleuritis
Pericarditis
Arthritis
Fever (SLE)
New/worse CNS-SLE
Vasculius
Nephritis
Myositis
Pk < 60.000
Home anemia: Hb <7% or decrease in Hb > 3%
Requiring: double prednisone
Prednisone>0.5 mg/kg/day hospitalization
Increase in Prednisone, but not to >0.5
mg/kg/day
Prednisone >0.5 mg/kg/day
Added NSAID or Plaquenil New Cytoxan, Azathioprine, Methotrexate,
Hospitalization (SLE)
≥1.0 Increase in PGA, but not to more than 2.5 Increase in PGA to > 2.5
http://www.rheumatology.org/practice/clinical/indexes/sledai.asp

20. SLE 在發作診斷時，平均可以在病患體內找到
三種以上的自體抗體。
診斷
自體抗你的種類
距離確切診斷的時間點 (年)
SLE 發作
-6 -5
3.5
3.0
2.5
1.0
0.0
2.0
1.5
0.5
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3
Arbuckle MR et al. N Engl J Med. 2003;349:1526-33.

21. 致病機轉與原因
1. Herrmann M et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1241-1250; 2. Baumann I et al. Arthritis Rheum. 2002;46:191-201; 3. Davidson A et al. N Eng J Med. 2001;345:340-350; 4. Craxton A et al. JEM. 2005;202:1363-1374; 5. Lesley R et al.
Immunity. 2004:20;441-453; 6. Do R KG et al. J Exp Med. 2000;192:953-964; 7. Fields ML et al. Immunologic Res. 2003;27:219-233; 8. Frank et al. N Eng J Med. 1979;300:518-523 ; 9. Parris TM et al. Ann Intern Med. 1982;97:526-532;
10. Kimberly RP et al. J Exp Med. 1983;157:1698-1703 ; 11. KimberlyRP et al. Clin Exp Immunol. 1983;51:261-268; 12. Hamburger MI et al. Arthritis Rheum. 1982;25:48-54; 13. Salmon JE et al. J Clin Investigation. 1996;97:1348-1354;
14. Mok CC et al. J Clin Pathol. 2003;56:481-490; 15. Hoffman IEA et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:1155-1158.
Defective clearance and
subsequent necrosis of
apoptotic cells releasing
nuclear material1,2
Over-expression of several cytokines,
which can lead to the prolonged
survival of autoreactive B cells3-7
Defective clearance of immune
complexes8-13
Excess B lymphocyte stimulator (BLyS) contributes here
1 2 3
SLE Disease Activity
Tissue Injury & Organ Damage 14,15
三種可能致病機轉
自體抗原無法清除
B細胞分泌過量自體
抗體、激素過多
自體抗體-抗原複合體堆
積過多無法清除

22. 致病機轉與原因
神經與內分泌系
統失調
基因與遺傳環境因素刺激 性別與性荷爾蒙
Adapted from Mok CC et al. J Clin Pathol. 2003;56:481-90.
Excess T-cell help;
cytokines
抗原呈現細
胞
T 細胞
B 細胞
細胞與器官的發炎與損傷
免疫調節功能失常
衰亡的細胞
釋出DNA
與細胞內其
他胞器
體內清除衰老細胞的機轉失調
身體內的淋巴球不受控制
過度活化，辨認了自體抗
原，並大量產生自體抗體
自體抗體生成
產生免疫覆合物，並刺激
補體活化作用
清除失常

23. SLE 病人體內過度活化的 B 淋巴球產生大量
的自體抗體，破壞器官與組織
漿細胞 (B cell) 大量製造
抗體
自體抗體
抗體與補體結合，並作用在器
官與組織上
補體酵素
血管、心臟、肺部、
腎臟多重器官的發
炎反應，並且造成
器官功能缺失
http://www.hgsi.com/belimumab.html.

24. 致病機轉與原因

25. 自體抗體 發生率 % 臨床的影響
Anti-dsDNA 70–80 腎臟
Ro /SSA 30–40 皮膚、胎兒的心臟、乾燥症
La / SSB 15–20 胎兒的心臟、乾燥症
Sm 10–30 腎臟
Rib-P Ab 33–50 中樞神經、癲癇
Phospholipids 20–30 血栓、流產
C1q、C3、C4 40–50 腎臟
SLE 常見的自體抗體:
自體抗體的存在造成了SLE病人反覆性的發炎反應與器官損傷
Adapted from Rahman A et al. N Engl J Med. 2008:358;929-39.
 紅斑性狼瘡的發病機理，是因患者體內產生許多對抗自身細胞物質的抗體
，包括抗核抗體、抗雙股去氧核糖核酸抗體、抗萃取核抗原抗體等多種。
 免疫系統產生的自體抗體攻擊自身細胞和組織，導致發炎和組織損害。

26. 藥物種類 藥物
疾病的嚴重度
輕微 嚴重
防曬、護膚產品 防曬係數 ≥15 的防曬乳液
非類固醇類消炎止痛藥
NSAID
Ibuprofen
奎寧類藥物
Anti-malaria
Hydroxychloroquine
類固醇
Corticosteroid
Prednisone
皮膚使用或口服低劑
量的類固醇
高劑量的口服或注射類固醇
與其他免疫抑制劑合併使用
免疫抑制劑
(immunosuppresants)
或
細胞毒殺藥劑
(cytotoxic agents)
Azathioprine, MMF/cellcept,
methotrexate, cyclosporin
cyclophosphamide,
IV gamma globulin

目前 SLE 現有的治療方式
1. ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-96. 2. Kalunian K, Merrill JT. Curr Med
Res Opin. 2009;25:1501-14.







27. 現有SLE治療藥物常見的副作用
治療藥物 常見的副作用與治療考量
非類固醇類消炎止痛藥
NSAIDs
腸胃道的刺激、潰瘍與出血、肝毒性、腎毒性、高血壓
奎寧類藥物
Hydroxychloroquine
腸胃不適、視網膜病變
Azathioprine, MMF, etc 骨髓造血抑制、肝功能異常、淋巴球異常、感染
Cyclophosphamide
骨髓造血抑制、出血性膀胱炎、增加癌症的罹患率(長期
使用)、不孕、噁心嘔吐、月經異常
Methotrexate 骨髓造血抑制、肝纖維化、肝硬化
類固醇
Glucocorticoids
骨質疏鬆、高血壓、血糖異常、感染、水腫、體重增加、
電解質異常
1. ACR Ad Hoc Committee on SLE Guidelines. Arthritis Rheum. 1999;42:1785-96; 2. Ioannou Y et al. Postgrad Med J.
2002;78:599-606. 3. Rheumatrex Prescribing Information. 4. Kalunian K, Merrill JT. Curr Med Res Opin. 2009;25:1501-14.

28. 美國風濕病醫學會治療準則-狼瘡性腎炎

29. 狼瘡性腎炎定義
• Persistent proteinuria 0.5 gm/day or greater than 3+ by dipstick,
and/or cellular casts including RBCs, Hb, granular, tubular, or mixed
– 24-hour protein measurement→spot urine protein/creatinine ratio of 0.5
– Cellular casts→active urinary sediment
(5 RBCs/HPF, 5 WBCs/HPF in the absence of infection, or cellular casts limited to RBC or WBC casts)
• Renal biopsy: immune complex–mediated glomerulonephritis
compatible with LN

30. 狼瘡性腎炎病理切片 (共六型)

31. Lupus nephritis staging
• Class I –Minimal mesangial deposits
• Class II –Mesangial proliferation.
– Class I, II have excellent prognosis and do not nead therapy for lupus
niphritis.
• Class III–Focal lesion.
• Class IV–Global, diffuse lesion.
• Class V –Membranous pattern.
– Class III, IV, V treatment: combine high dose of steroid with ether
cyclophosphamide or mycophenolate mofetil.
• Class VI –Sclerotic glomeruli and ESRD with interstitial fibrosis.
– Requiring dialysis or transplantation.

33. ISN Class
III/IV

34. ISN Class V

35. 其他輔助性療法
• Hydroxychloroquine: all SLE patients with nephritis unless there is a
contraindication.
(level C evidence)
• ACEI, ARB: proteinuria 0.5 gm per 24 hours
(level A evidence for nondiabetic chronic renal disease)
• Blood pressure control: 130/80 mmHg
(level A evidence for nondiabetic chronic renal disease)
• Statin therapy if LDL>100mg/dl
(level C evidence)

36. ISN Class III/IV in patients who are pregnant
(懷孕婦女)

37. Successful remission of treatment in LN class
III, IV and V (成功穩定控制狼瘡性腎炎)
• If remission is achieved, renal outcome are excellent.
• Remission define as
– Return to near to normal renal function
– proteinuria<330 mg/dL/day.
• Regimen:
– Induction: high dose steroid + cyclophosphamide or mycophenolate
mofetil for 2-6 month.
– Maintenance: lower dose of steroid and mycophenolate mofetil.
– Best balance the successful remission with the side effect.

38. 紅斑性狼瘡的治療趨勢
環境、遺傳、
神經與內分泌、
種族、性別、
感染
免疫系統過度
活化，B淋巴
球增生，辨認
自體抗體
大量的
自體抗
體生成
自體抗體攻擊自身
的細胞與組織，產
生大量的免疫沉積
物與發炎反應
器官的
損傷
保護器官、
代償器官失
去的功能:
洗腎、輸血、
高血壓的控
制等
抗發炎藥
物:
NSAIDs
、奎寧類藥
物、類固醇
免疫抑制劑
(MMF,
azathioprine
)、細胞毒
殺藥物
(cyclophosp
hamide,
MTX)
B淋巴球抑
制劑:
Anti-CD20
monoclonal
antibody
(Rituximab)
B淋巴球調
節劑:
Anti-BLyS
monoclonal
antibody,
(Belimumab)
基因改造、
遺傳療法

39. 標靶藥物
(1) 抑制B細胞: Rituximab (莫須瘤): anti-CD20
(2) 抑制B細胞: Epratuzumab: anti-CD22
(3) 抑制B細胞: BCR blocker
(4) 抑制T細胞和B細胞聯絡: CTLA4-Ig (eg: abatacept)
(5) 抑制T細胞和B細胞聯絡: block CD40-CD40 L (CD154)
(6) 抑制B細胞分化激素: belimumab (Benlysa, 奔麗生)

40. 40
B cell activating factor/survival factor (BAFF)
A Proliferation-Inducing ligand

41. 謝謝聆聽!!