Roma 16.12.2017 Nuovi target ed approcci terapeutici “Il cammino della speranza: novità sul silenziamento genico e i molti altri percorsi di ricerca nella Malattia di Huntington”

1. GIUSEPPE DE MICHELE
Università Federico II
Napoli
Nuovi target ed approcci terapeutici

2. Malattia di Huntington
• La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa a
trasmissione autosomica dominante.
• La malattia è rara, ma non molto rara. I dati più recenti di
prevalenza in Europa ed USA sono di 12-14/100.000.
• L’insorgenza è per lo più in età adulta.
• Clinicamente è caratterizzata da un disturbo del movimento
(corea, distonia, parkinsonismo), declino
cognitivo e disturbi psichiatrici.
• La sopravvivenza dalla diagnosi è di 15-20
anni.
• Al momento non è nota una cura efficace
in grado di rallentarne od arrestarne il
decorso progressivo.
George Huntington
(1850-1916)

3. Malattia di Huntington • 1983: linkage al cromosoma
4p16.3
• 1993: identificazione di una
sequenza CAG espansa
patologicamente nel primo
esone di un nuovo geneEspansione CAG nel gene HD
>35 CAG
6-26 CAG

4. • HD
• SCA1
• SCA2
• SCA3
• SCA6
• SCA7
• SCA17
• DRPLA
• SBMA
Malattie da poliglutammine
Neurotoxicity Gain of Function

5. Formazione di oligomeri ed inclusioni
 L’espansione polyQ causa l’acquisizione da parte dell’Htt di una
conformazione anomala e conseguente neurotossicità
 Frammenti derivati dalla proteolisi dell’Htt mutata costituiscono
oligomeri solubili che alterano numerose funzioni cellulari

6. Disfunzione nucleare e citoplasmatica

7. Target terapeutici preclinici
Wild & Tabrizi, Mov Dis 2014
 Disfunzione del metabolismo
energetico mitocondriale
 Immunomodulazione
 Inibitori dell’Istone
Deacetilasi
 Inibitori della Fosfodiesterasi
 Disfunzione sinaptica
 Riduzione dell’huntingtina

8. Metabolismo energetico

9.  Molti studi hanno dimostrato disfunzione mitocondriale
nella m. di Huntington.
 In particolare è stata dimostrata ridotta attività dei
complessi mitocondriali II, III e IV nello striato dei
pazienti ed alterata omeostasi del calcio mitocondriale
STUDI CLINICI METABOLISMO ENERGETICO

10.  2CARE: studio di fase 3, controllato con placebo; 600
pazienti in USA, Canada , Australia; coenzima Q10 1200
mg x 2; arruolamento 2008-12; termine studio 2014.
Non sono state evidenziate differenze statisticamente
significative tra farmaco e placebo.
 CREST-E: studio di fase 3, controllato con placebo;
550 pazienti in 46 centri in tutto il mondo; creatina 40
g die; inizio studio 2009, termine 2014. Non sono state
evidenziate differenze statisticamente significative tra
farmaco e placebo.
STUDI CLINICI METABOLISMO ENERGETICO

11.  Studio di fase 1/2 su sicurezza ed efficacia di una
molecola potenzialmente in grado di restaurare la
funzione mitocondriale (SBT-20 della Stealth Bio-
Therapeutics)
 Lo studio verrà condotto su 24 pazienti con malattia di
Huntington in fase iniziale in un solo centro in Olanda
 Studio controllato vs placebo. 3 dosi di farmaco (5, 15,
25 mg) per una settimana, poi una dose scelta tra
queste per 28 giorni
STUDIO CHALLENGE-H

12. Immunomodulazione

13. Attivazione microgliale in HD

14. LAQUINIMOD
 Laquinimod è un immunomodulatore sviluppato da
Active Biotech e Teva.
 E’ stato già investigato come trattamento orale per la
sclerosi multipla e per la malattia di Crohn
 Iperattività del sistema immunitario è stata dimostrata
nella patogenesi della HD
 Il laquinimod potrebbe ridurre l’attivazione di astrociti
e microglia ed aumentare i livelli di BDNF

15. LEGATO HD
 Studio di fase 2, 12 mesi di trattamento
 Fase precoce di malattia (TFC > 8/13)
 Sicurezza ed efficacia
 Neuroimaging
 1 mg OD (N=100)
 0.5 mg OD (N=100)
 Placebo OD (N=100)
 OBIETTIVO PRIMARIO: miglioramento del punteggio
ottenuto all’Unified Huntington's Disease Rating Scale-
Total Motor Score (UHDRS-TMS)

16. LEGATO HD
 67 centri coinvolti (Nord-America ed Europa)
 Al l’11/05/2017, 345 pazienti randomizzati e 456 pazienti
screenati
 Target: 330 pazienti randomizzati (446 pazienti screenati)
 Fine arruolamento: 16 maggio 2017
 I risultati dello studio sono attesi per il 2018

17. AGONISTI RECETTORE CANNABINOIDE
 L’attivazione dei recettori cannabinoidi
può avere effetto anti-infiammatorio
 In modelli murini gli agonisti di CB2
prolungano la sopravvivenza
 Uno studio controllato di fase 2 con
Sativex, fino ad un massimo di 12
spruzzi/die, è stato completato nel 2012
 Sativex è risultato ben tollerato ma non ha mostrato nessun
effetto sintomatico sulle scale motorie nè di modifica dei
biomarcatori (BDNF)

18. Inibitori dell’Istone Deacetilasi
Wild & Tabrizi, Mov Dis 2014

19. EPIGENETICA: ACETILTRANSFERASI E DEACETILASI
 L’acetilazione, ossia l’aggiunta di un gruppo acetile a
livello degli istoni, operata da enzimi chiamati
acetiltransferasi istoniche, facilita l’accesso dei fattori
di trascrizione e quindi la trascrizione dei geni
 La reazione inversa è
catalizzata dalle
deacetilasi istoniche
(HDAC) che rimuovono
i gruppi acetile, così
riducendo i livelli di
trascrizione del gene

20. INIBIZIONE ISTONE DEACETILASI
 Gli inibitori dell'istone deacetilasi (HDAC) sono
regolatori della trascrizione e rappresentano una nuova
classe di farmaci per la terapia di patologie tumorali
 Knockdown di HDAC4 ha migliorato il fenotipo in
modelli murini di HD
 Gli inibitori dell'istone deacetilasi hanno modificato il
pattern di metilazione del DNA in fibroblasti umani ed in
cellule germinali di modelli murini con miglioramento
del fenotipo nella seconda generazione
 Potenziali importanti effetti collaterali

21. Inibitori della Fosfodiesterasi
Wild & Tabrizi, Mov Dis 2014

22. INIBIZIONE FOSFODIESTERASI
 La fosfodiesterasi 10A è espressa pressoché
esclusivamente a livello striatale dove regola cAMP,
cGMP e plasticità sinaptica
 In un modello murino l’inibizione di PDE10A ha
migliorato il fenotipo motorio e ridotto l’atrofia striatale
 L’inibizione di PDE10A aumenta i
livelli di CREBS e BDNF

23. STUDIO AMARYLLIS
Studio di fase 2 vs placebo; PF-02545920 5 mg x2 e 20
mg x 2; durata 26 settimane; 271 pazienti in USA ed
Europa; OBIETTIVO PRIMARIO: miglioramento del punteggio
UHDRS-TMS

24. PRIDOPIDINA
 Pridopidina, ACR16, Huntexil®
 Stabilizzante dopaminergico
 D2 ,NA, (5HT)
 Glu
 Sigma 1 receptor

25.  Studio di “dose finding”, fase 2, 52 sett. di trattamento
 45 mg x 2
 67.5 mg x 2
 90 mg x 2
 112.5 mg x 2
 Placebo
 OBIETTIVO PRIMARIO: miglioramento del punteggio
ottenuto all’Unified Huntington's Disease Rating Scale-Total
Motor Score (UHDRS-TMS)
 Prolungamento del QTc (lunga lista di farmaci da escludere)
 400 pazienti arruolati e trattati in 52 siti tra Febbraio 2014
ed Agosto 2016
PRIDE-HD TEVA

26.  Non è stato riscontrato un miglioramento significativo del
punteggio dell’UHDRS-TMS (forte effetto placebo nel gruppo
dei non trattati)
 Miglioramento punteggi dell’UHDRS-TMS,
soprattutto degli item relativi agli aspetti
distonici, nel sottogruppo di pazienti con
malattia iniziale
 Miglioramento significativo del punteggio dell’UHDRS-TFC
(Total Functional Capacity)
 Profilo di sicurezza e tollerabilità accettabile (non sono stati
riportati effetti avversi diversi da quelli già noti)
PRIDE-HD TEVA

27.  E’ stato condotto uno studio di estensione «open label» sui
pazienti che hanno già terminato lo studio PRIDE-HD
 Studio di efficacia e tollerabilità in 53 centri
 La prima settimana 45 mg di pridopidina, poi 90 mg.
 Lo studio si è completato nel dicembre 2017
OPEN PRIDE

28. Nuovi Trattamenti per la Malattia di Huntington
Prospettive ed Incognite

29. Ambulatorio Corea di Huntington
Università di Napoli Federico II
Elena Salvatore
Luigi Di Maio
Felice Iasevoli
Cinzia Valeria Russo
Silvio Peluso
Marco Massarelli
Alessandro Roca
Natascia De Lucia