2. EPİDEMİYOLOJİ
Papiller tiroid karsinomu en yaygın görülen endokrin
malignitedir.
Tüm tiroid kanserlerinin %70 ini oluşturur.
 Gelişmekte olan ülkelerde son 15-20 yıldır papiller tiroid
kanseri insidansı artış göstermektedir. Bu artış farklı
sebeplere bağlı olabilir;
1) Gelişmiş metodlar,
2)Papiller karsinomun foliküler varyant tanısında değişen kriterler;20-
30 yıl önce benign düşünülen olgular günümüzde PTK tansını
almaktadır.
3)Radyasyon maruziyeti ya da iyottan zengin diyet
4)Herediter faktörler

3. Papiller karsinomu bayanlarda daha sık görülmekte olup
kadın erkek oranı Amerika da ve tüm dünyada yaklaşık
31 dir.
Herhangi bir yaşta görülebilsede 20-50 yaş arasında daha
sık görülür.
Yaş ilerledikçe prognoz kötüleşir.
Papiller karsinom insidansı coğrafik ve etnik farklılıklar
göstermektedir.

4. KLİNİK ÖZELLİKLER
Hastalarda genellikle ağrılı tiroid nodülü saptanır
Disfaji, stridor, yutkunma güçlüğü gibi lokal semptomlar
izlenebilir.
 Hastaların %27 sinde servikal lenfadenopati mevcuttur.
Bazı olgularda hastalar tamamen asemptomatik olup
başka nedenlerle yapılan taramalar sırasında insidental
olarak tiroid nodülü saptanır.

5. USG incelemede genellikle iyi sınırlı hipoekoik yada izoekoik
solid nodül şeklinde izlenir.
 Kistik değişiklikler izlenebilir.
 Renkli dopplerde punktat mikrokalsifikasyonlar ve nodül
merkezinde yüksek santral kan akımı en sık izlenen
bulgulardır.
 Ancak USG bulgularının hiçbiri malignite için spesifik değildir.
BT ve MR gibi diğer yöntemlerle substernal kitleler,
ekstratiroidal yayılım ve servikal lenfadenopati
değerlendirilebilir

6. MAKROSKOPİK ÖZELLİKLER
İrregüler kenarları olan iyi sınırlı nodüllerdir.
Kapsül genellikle yoktur.
 Foliküler varyant tiroid karsinomlarında kapsül
izlenebilir.
 1 cm den küçük yada birkaç cm çapında olabilir.
Kesi yüzü ten, kahverengi, gri, beyaz solid görünümlü
olup kalsifikasyon,fibrozis yada kistik alanlar içerebilir.

7. Klasik papiller karsinom

8. Klasik papiller karsinom

9. MİKROSKOPİK ÖZELLİKLER
İrregüler ve infiltratif büyüme paterni
Foliküler varyant dışında kapsül izlenmez.
Papiller gelişim paterni (genellikle)
Karakteristik nükleer özellikler
Psammom bodyler,
 Fibrozis.

12. Arşitektür:
Genelikle pür papiller patern izlenir yada farklı
oranlarda neoplastik foliküller eşlik eder.
2/3 sinde papiller patern baskın olup 1/3 ünde
foliküler patern hakimdir.
% 20 olguda solid ve trabeküler patern izlenir ancak
nadiren baskın paterni oluşturur.

13. Fibrovasküler kor çevresinde papiller yapılar

14. Miksoid stroma

15. Hyalinize stroma

16. Lenfoid infiltrasyon içeren stroma

17. BÜTÜN PAPİLLER KARSİNOMLAR
PAPİLLER BÜYÜME PATERNİNE
SAHİP DEĞİLDİR.
BÜTÜN PAPİLLER BÜYÜME
PATERNİNDEKİ TİROİD LEZYONLARI
PAPİLLER KARSİNOM DEĞİLDİR.

18. Tümör hücreleri:
Tümör hücreleri tipik olarak küboidal ve kolumnar
biçimde olup papiller çıkıntılar ve folikülleri döşerler.
Hücreler genellikle nonneoplastik tirositlerden
büyük olup geniş soluk eozinofilik stoplazmaya
sahiptirler.

19. Nükleer özellikler:
Nükleer büyüklük
Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping
Kromatin şeffaflaşması (fiksasyona bağlı!)
Nükleer kontürlerde irregülarite
Nükleer psödoinklüzyonlar
Nükleer groove

21. Nükleer özellikler:
Nükleer büyüklük
Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping
Kromatin şeffaflaşması
Nükleer kontürlerde irregülarite
Nükleer psödoinklüzyonlar
Nükleer groove

23. Nükleer özellikler:
Nükleer büyüklük
Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping
Kromatin şeffaflaşması
Nükleer kontürlerde irregülarite
Nükleer psödoinklüzyonlar
Nükleer groove

26. Psödoinklüzyon:
Foliküler hücre
Yuvarlak ve keskin sınırlı
Nükleusun yarısından fazlasını kaplayan
Stoplazmayla benzer görünüm

29. Nükleer özellikler:
Nükleer büyüklük
Nükleer kalabalıklaşma ve overlapping
Kromatin şeffaflaşması
Nükleer kontürlerde irregülarite
Nükleer psödoinklüzyonlar
Nükleer groove

32. Psammom bodyler:
Papiller karsinomların %40-50 sinde izlenir.
Yuvarlak sferik kenarları olan konsantrik tabakalar oluşturmuş
kalsiyum depozitleri
Tümör hücrelerinin arasında yada lenfatik kanalda
lokalizedir.Folikül lümeninde değil.
İntralüminal kalsifikasyonlar foliküler adenomlar ve
karsinomlarda izlenir.
Gerçek psammom bodylerin bir grup nekrotik tümör hücresinin
ortasında çökmüş tabakalar oluşturmuş kalsiyum depozitleri
olduğu düşünülmekte.

34. Nontümöral parankim içinde
görülen psammom bodyler tümör
varlığını işaret eder.

35. Fibrozis
 Papiller karsinomda fibrozis sık izlenir.
 Fibröz bantlar tümörü nodüllere ayırabilir yada psödokapsül izlenimi
oluşturabilir.
 Fibrozis genellikle sklerotik tiptedir.Nadiren desmoplastik tiptedir.

36. 1)Makroskopik incelemede görülen fibrotik alanlar papiller
karsinom odağını işaret eder.
2)Kapsüllü ve foliküler paterndeki lezyonlarda ince iğne ile
ilişkili olmayan fibrozis foliküler varyant papiller karsinomu
destekler.

39. Kolloid
Neoplastik foliküller içindeki kolloid daha koyu ve
eozinofiliktir.

41. Skuamöz metaplazi:
Papiller karsinomların %20 sinde görülür.
 Daha sıklıkla klasik papiller büyüme paterni
olanlarda ve diffüz sklerozan varyantta izlenir.
Tiroglobülin – tir.

43. Mitoz
Yaygın değildir.
10 büyük büyütme alanında en fazla 1 veya 2 mitoz
izlenir.
Atipik mitoz çok nadirdir.
Yüksek mitotik aktivite izlenirse kötü diferansiye
tiroid karsinomu düşünülmelidir.

44. Lenfositik infiltrasyon:
Vakaların %25-40 ında görülür.

45. Papiller mikrokarsinom
2004 WHO sınıflamasında insidental olarak saptanan 1 cm den
küçük tümörler olarak tanımlanmıştır.
Ancak çoğu çalışmada insidental olarak saptanma kriteri
dikkate alınmamıştır.
Benign tiroid lezyonları nedeniyle yapılan tiroidektomilerde
papiller mikrokarsinomlar %5-17 oranında saptanır.
Papiller karsinomlar içindeki oranı ise görüntüleme teknikleri
nedeniyle artış göstermektedir.
İnsidental olgularda çoğu 0,3 cm den küçük tümörler olup
klinik olarak sessizdirler.

46. Papiller ve foliküler büyüme paternine sahiptirler.
 Düzgün kenarlı, ince veya kalın kapsüllü olabilecekleri
gibi infiltratif kenarlara sahip olabilirler.
Mulitfokalite ve fibrozis varlığının rekkürrens ve
metastatik davranışla ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar
mevcuttur.
Papiller karsinomların prognozu hala tartışma konusu
olup farklı tedavi yaklaşımları uygulanmaktadır

50. FOLİKÜLER VARYANT
Papiller karsinomların %15-20 sini oluşturur.
 Papiller arşitektür yoktur.Tamamen neoplastik foliküllerden
oluşur.
Bazen yuvalanmalar yada trabeküler arşitektür eşlik edebilir
ancak baskın patern değildir (<%50).
Papiller karsinomun klasik nükleer özelliklerini taşırlar.
Eskiden foliküler paterne sahip tüm lezyonlar foliküler
karsinom tanısı alırdı.1960 ta Lindsay tarafından FVPK
tanımlandı.
Bu tümörlerin genetik özellikleri foliküler tümörlerle benzer
olup RAS mutasyonu sık görülür.

51.  Makroskopik olarak iyi sınırlıdırlar.
 Kapsüllü olabilirler.Nadiren kistik değişiklik içerirler.
 Mikroskopik olarak farklı boyutlardaki yada monoton foliküllerden
oluşurlar.
 Elonge ve irregüler kenarlı foliküller yaygındır.
 Kollloid sıklıkla daha koyu eozinofilik olup periferal yenikleşme
görülür.
 Foliküller içinde multinüklee dev hücreler görülebilir.Folikülleri
döşeyen hücreler tipik olarak doğal tirositlerden ve diğer foliküler
neoplazileri oluşturan hücrelerden büyüktür.

52. Papiller karsinomun tipik nükleer özellikleri izlenir.
Fibrozis yaygındır.
Psammom bodyler görülebilir.
Klasik papiller karsinomdan farklı olarak total yada
parsiyel kapsül mevcuttur.
 Düşük oranda rejyonel lenf nodu metastazı izlenir.Damar
invazyon oranı daha yüksektir

56. Kapsüllü foliküler varyant
Total kapsül yapısı izlenir.
Kapsül invazyonu, papilla formasyonu,psammom
bodyler tipik olarak yoktur.
Tanı nükleer özelliklerle konur.
Bazı tümörlerde karakteristik nükleer özellikler diffüz
olarak izlenirken bazı tümörlerde fokal odaklarda
görülür.

58. Diffüz foliküler varyant
Genç bayanlarda görülen ve multifokal tutulumla
karakterize nadir görülen agresif bir subtiptir.
Multiple tümör nodülleri görülür.
Kapsül izlenmez.
İnfiltratif büyüme paterni hakimdir.

59. Yaygın olarak mikrofoliküler arşitektür görülür.Solid
trabeküler yada makrofoliküler alanlar eşlik edebilir.
Papiller karsinomun nükleer özellikleri izlenir.
Fibrozis ve psammom bodyler yaygın değildir.
Vasküler invazyon ve ekstratiroidal yayılım tipik
olarak izlenir.

60. Makrofoliküler varyant
Büyük çaplı foliküllerle karakterizedir.
Makrofoliküller tümörün %50 sinden fazlasını oluşturur.
Folikülleri döşeyen hücreler papiller karsinomun
karakteristik nükleer özelliklerini taşırlar.
Fokal odaklarda koyu nükleuslu foliküler adenom
morfolojisini taşıyan nükleuslara sahip hücreler izlenebilir.
Büyük boyutlu tümörler olup genellikle kapsüllüdür.

62. Tümör davranışı diğer foliküler varyant tümörlerle
benzerdir.
%20 olguda lenf nodu metastazı, %7 olguda distant
metastaz izlenir.
İnce iğnede bol kolloid içeriği ve fokal olağan nükleer
özellikler nedeniyle yanlış negatif tanı alabilir.
Cerrahi materyallerde makroskopik olarak multinodüler
guatra ve makrofoliküler adenoma benzedikleri için
mikroskobik değerlendirmede de nükleer özelliklere
dikkat edilmezse yanlış tanı verilebilir.

63. TALL CELL VARYANT
 Uzun kolumnar hücrelerle karakterizedir.
 Papiller karsinomların %5-10 unu oluşturur.
 %80 olguda BRAF mutasyonu izlenir.
 Hücrelerin uzunluğundaki artış yanısıra belirgin hücre sınırları, bol ve
yoğun eozinofilik stoplazma dikkati çeker.
 İnce ve elonge foliküller, trabeküler imaj yaratan ince fibrovasküler
kora sahip sıkı paketlenmiş papillalar temel arşitektürü oluşturur.
 Papiller karsinomun klasik nükleer özellikleri izlenir (özellikle nükleer
Groove ve psödoinklüzyonlatr).

64. Sitoplazmadaki yoğun eozinofili artmış mitokondri
nedeniyledir.
İleri yaşta görülen büyük çapa sahip genellikle ekstratiroidal
yayılım gösteren klasik papiller karsinoma göre daha fazla
distant metastaz yapan tümörlerdir.
Bazı çalışmalarda bu varyantın yüksek rekkürrens ve artmış
tümöre bağlı mortalite oranına sahip olduğu rapor edilmiştir.
%50 den az oranda uzun hücre morfolojisine sahip alanlar
mevcutsa tanıda uzun hücre özellikleri taşıyan papiller
karsinom tercih edilmelidir.

67. SOLİD VARYANT
Papiller karsinomların %1-3 ünü oluşturur.
Genç hastalarda ve radyasyona maruz kalan çocuklarda daha sık
görülür.
Çernobile maruz kalan çocuklarda %30-35 oaranında tespit
edilmiş.
Bu tümörlerde baskın olarak solid, trabeküler, insular büyüme
paterni hakimdir.
En çok fibröz stroma ile ayrılmış yuvalanmalar ve tabakalar
oluşturan büyüme paterni izlenir.

68. Solid alanlarda fokal mikrofoliküler gelişim paterni
izlenebilir.
Büyük foliküller ve papiller formasyonlar görülebilir.
Papiller karsinomun klasik nükleer özellikleri izlenir.
Olguların %80 inde RET/PTC3 rearanjmanı izlenir.Bu
daha çok çocuk ve radyasyona maruz kalmış
hastalarda daha sıktır.

70. DİFFÜZ SKLEROZAN VARYANT
Genellikle çocuklarda ve genç hastalarda izlenen bir yada her
iki tiroid lobunu diffüz olarak tutan tümörlerdir.
Papiller karsinomların %2 sini oluşturur.
Kadınlarda daha sıktır.
Olgularda sıklıkla RET/PTC rearanjmanı izlenir
Makroskopik olarak bir yada her iki tiroid lobu diffüz olarak
büyümüş olup sınırları seçilebilen kitle yada lezyon izlenmez.
Kesi yüzünün kirli gri beyaz ve yamalı bir görünümü vardır.

72. 1)diffüz tutulum
2)yoğun sklerotik fibrozis
3)yoğun lenfositik infiltrasyon
4)çok sayıda psammom bodyler
5)skuamöz metaplazi.

73. Yaygın skuamöz morül içeren solid ve papiller arşitektür
hakimdir.
İntralenfatik psammom bodyler nontümöral parankim
içinde de yaygın olarak izlenir.
Ekstratiroidal yayılım yaygındır.
%80 olguda lenf nodu metastazı izlenir ve çoğunlukla
boynun her iki yanında birçok lenf nodu tutulur.
Klasik papiller karsinomdan daha agresiftir.

80. KOLUMNAR HÜCRELİ VARYANT
Belirgin nükleer stratifikasyonun izlendiği kolumnar hücrelerle
karakterizedir.
Stoplazma eozinofilik yada şeffaf olup erken sekresyon
fazındaki endometriuma benzeyen subnükleer vakuoller izlenir.
Bu vakuoller PAS +, Diastaz sensitiftir.
Nükleuslar genellikle elonge olup koyu kromatin paternine
sahiptir.
Klasik papiller karsinomun nükleer özellikleri fokal olarak
izlenir.

81. Papiller, solid, foliküler, yada kribriform büyüme paterni yada
kombinasyonları izlenir.
Elonge foliküller ve kribriform görünüm oluşturmuş sıkı
paketlenmiş papillalar yaygındır.
Tiroglobülin ve TTF-1 + tir. Tiroglobülin yamalı ve zayıf
boyanır.
Klasik papiller karsinomdan daha agresif seyirlidir.
Özellikle lenf nodunda metastatik adenokarsinomu taklit
edebilir.

84. ONKOSİTİK VARYANT
Nadir görülür.
Bu tümörlerde geniş yoğun eozinofilik granüler
stoplazma ve papiller karsinomun nükleer özellikleri
izlenir.
Papiller büyüme paterni hakimdir.
Foliküler yada solid büyüme paterni de izlenebilir.

85. Nükleol belirgin olabilir ancak onkositik foliküler
adenom ve karsinomdaki kadar değildir.
Psammom bodyler görülebilir.
Prognoz klasik papiller karsinomla benzerdir.
%38-87 olguda zeminde kronik lenfositik tiroidit eşlik
eder.

87. WARTHİN BENZERİ VARYANT
Tükrük bezinin warthin tümörüne benzediği için bu adı
almıştır.
Onkositik papiller karsinomun subtipi olduğu
düşünülmektedir.
Onkositik stoplazma ve papiler karsinomun nükleer
özellikleri yanısıra yoğun lenfositik infiltrasyon izlenir.
 Kadınlarda daha sık görülür
Olguların çoğuna kronik lenfositik tiroidit eşlik eder.

88. Genellikle iyi sınırlı solid nodüllerdir.Santral kistik
değişiklikler izlenebilir.
 Lenfositik infiltrasyonu oluşturan hücreler T
lenfosit, B lenfosit ve plazma hücrelerinden oluşur.
 Germinal merkez belirginliği olabilir.
Prognoz klasik papiller karsinomdan farklı değildir.

92. ŞEFFAF HÜCRELİ VARYANT
Papiller karsinomun nükleer özelliklerini taşıyan şeffaf
stoplazmalı hücrelerden oluşur.
Papiller , foliküler yada solid arşitektür izlenir.
Tümör hücreleri genellikle şeffaf stoplazmalı olup eozinofilik
yada granüler stoplazmalı da olabilir.
Şeffaf stoplazma nedeniyle morfolojik olarak renal hücreli
karsinom, şeffaf hücreli medüller karsinom, paratiroid
tümörlerinden ayırt etmek gerekir.
Ayrım temelde nükleer özellikler ve İHK ile yapılır.

94. KRİBRİFORM MORÜLER VARYANT
FAP olan olgularda ilk olarak tanımlanmıştır.
Kribriform, trabeküler, solid, papiller ve foliküler büyüme
paternine sahip multiple, iyi sınırlı kapsüllü tümör nodülleri ve
bunlara eşlik eden iğsi hücrelerin oluşturduğu whorl ve morül
formasyonları izlenir.
Belirgin kribriform arşitektür ve morüller ayırt edicidir
Mikrofoliküller izlenebilir ancak nadiren lümenlerinde kolloid
içerirler.
Küboidal ve uzun hücreler olup onkositik stoplazmaya sahip
olabilirler.

95. Papiller karsinomun nükleer özellikleri fokal
alanlarda belirgindir.
 Psammom bodyler nadirdir.
Prognoz klasik papiller karsinomdan farklı değildir.
Papiller karsinomların % 0,5 ini oluşturur.
FAP olan genç bayanlarda daha sık izlenir.

99. FASİİTİS BENZERİ STROMAYA
SAHİP PAPİLLER KARSİNOM
Nadir görülen bu varyantın özelliği nodüler fasiitise benzeyen
yoğun selüler stromaya sahip olmasıdır.
Stroma iğsi hücrelerin oluşturduğu fasiküllerden ve papiller
karsinomun epitelyal adalarından meydana gelir.
İğsi hücreler myofibroblastik orjini destekleyen Vimentin ve
MSA ile + boyanır.
 Stromal komponent oranı değişkenlik gösterebilir.
 Az sayıda olgu bulunduğu için prognozu konusunda kesin veri
bulunmamaktadır. Literatürde rapor edilmiş 20 olgu mevcuttur.

104. KABARA ÇİVİSİ MORFOLOJİSİNE SAHİP
PAPİLLER TİROİD KARSİNOMU
Papiller karsinomun yeni tanımlanmış ve kötü prognozlu bir
varyantıdır.
Genellikle yaşlı bayan hastalarda görülür ve kötü prognozludur.
Neoplastik hücrelerin en az % 30 unda kabara çivisi görünümü
hakimdir.
Kohezyon ve polarite kaybı yanısıra belirgin pleomorfizm
izlenir.
Bu varyant kabara çivisi hücrelerinin izlendiği overin seröz
papiller karsinomu, peritonun primer seröz karsinomu,
memenin mikropapiller karsinomu mesane böbrek ve akciğer
adenokarsinomu metastazlarından ayırt edilmelidir.

105. İMMÜNOHİSTOKİMYA
 Papiller karsinom tanısı için çoğu zaman morfolojik değerlendirme
yeterlidir.
 Bazı durumlarda immünohistokimyadan yararlanılır.
1)Malignensi tanısı
2)Metastazlarda foliküler orjini göstermek.
 Foliküler orjini göstermek için 2 temel markır tiroglobülin ve TTF-1
dir.
 Tiroglobülin daha spesifik olup hücre stoplazması ve kolloidde diffüz
boyanma yapar.
 TTF-1 folikül hücreleri dışında akciğer tümörleri, küçük hücreli
karsinomlar, medüller tiroid karsinomu, diensefalon tümörlerinde de
+ boyanır.

106.  Papiller karsinomun sitokeratin boyanma paterni normal
tiroid hücreleri ile aynıdır. CK7, CAM 5.5, AE1AE3 pozitif,
CK 20 negatif tir.
Daima vimentin pozitiftir.
Kalsitonin, CEA, nöroendokrin markırlar negatiftir.
Papiller karsinomu benign tiroid lezyonlarından
ayırırken temel olarak faydalandığımız immünler:
Galaktin 3, HBME-1, CK 19

107.  CK 19 en sensitif markırdır. Kronik tiroidit ve ince iğneye sekonder
reaktif değişikliklerde de + boyanır. Nodüler hiperplazi ve normal
dokuda da + boyanma görülebilir.
 HBME-1 en spesifik markırdır. PTK için %90 dan fazla spesifitesi
vardır.
 Galaktin 3 ve CİTED 1 PTK u benign lezyonlardan ayırmada yararlı
markırlardır ancak CK 19 dan daha az sensitif, HBME-1 den daha az
spesfiktirler.
 Bu markırların panel olarak kullanılması tanıya ulaşmayı kolaylaştırır.
 2 veya daha fazla markırda + boyanma görülürse ve bunlardan biri
özellikle HBME-1 ise PTK unu destekler.

108. MOLEKÜLER
PTK da en sık görülen genetik değişiklikler:
1. BRAF nokta mutasyonu****
2. RETPTC rearanjmanları
3. RAS mutasyonu
Nadiren PAX 8-PPAR gama alterasyonu

109. KAYNAKLAR
Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of the
Thyroid
A comprehensive guide for practicing thyroid pathology
Yuri E.Nikiforov
The spectrum of papillary thyroid carcinoma variants.
Department of Pathology, University of California-San Francisco, 1600 Divisadero Street, San
Francisco, CA 94115, USA.2011

110. TEŞEKKÜRLER