Aula farmacocinética 2 distribuição
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O documento discute conceitos de farmacocinética, incluindo volume de distribuição, distribuição de fármacos, ligação a proteínas plasmáticas, ligação a tecidos, redistribuição e distribuição no SNC. O volume de distribuição relaciona a quantidade da droga no organismo com sua concentração no sangue. A distribuição de fármacos depende de fatores fisiológicos e propriedades da droga. A ligação a proteínas e tecidos afeta a concentração livre da droga.
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- 1. Professora Bia – biag777@yahoo.com.br Disciplina: Farmacologia
- 5. Farmacocinética Volume de distribuição O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade da droga no organismo com a sua concentração (C) no sangue ou plasma: Vd= Quantidade de droga no corpo ------------------------------------------- C
- 6. Farmacocinética Volume de distribuição PO volume de distribuição pode ser definido em relação ao sangue, ao plasma ou à água.
- 7. Farmacocinética Volume de distribuição O volume de distribuição pode exceder acentuadamente qualquer volume físico do corpo, visto que se trata do volume aparentemente necessário para conter a quantidade da droga homogeneamente na concentração encontrada no sangue, no plasma ou na água.
- 8. Farmacocinética Volume de distribuição PAs drogas com volumes de distribuição muito altos apresentam concentrações muito mais elevadas no tecido extravascular do que no compartimento vascular, isto é, não exibem distribuição homogênea.
- 9. Farmacocinética Volume de distribuição PAs drogas que são totalmente retidas no interior do compartimento vascular, por outro lado, apresentam um possível volume de distribuição mínimo igual ao componente sanguíneo onde estão distribuídas.
- 10. Farmacocinética Volume de distribuição O volume aparente de distribuição reflete um equilíbrio entre a droga nos tecidos, que diminui a sua concentração plasmática e torna o volume aparentemente maior, e a sua ligação às proteínas plasmáticas, que aumenta a concentração plasmática e torna o volume aparente menor.
- 11. Farmacocinética Volume de distribuição A ocorrência de alterações na ligação do fármaco aos tecidos ou às proteínas plasmáticas pode modificar o volume de distribuição aparente determinado a partir de mediadas da concentração plasmática.
- 12. Farmacocinética Volume de distribuição Os indivíduos idosos apresentam uma redução relativa da massa muscular esquelética e tendem a apresentar um volume de distribuição aparente menor da digoxina (que se liga às proteínas musculares).
- 13. Farmacocinética Volume de distribuição O volume de distribuição pode ser superestimado em pacientes obesos quando baseado no peso corporal, e quando a droga não penetra adequadamente os tecidos adiposos, como é o caso da digoxina.
- 14. Farmacocinética Volume de distribuição Por outro lado, a teofilina apresenta um volume de distribuição semelhante ao da água corporal total.
- 15. Farmacocinética Volume de distribuição O tecido adiposo contém quase tanta água quanto os outros tecidos, de modo que o volume de distribuição total aparente da teofilina é proporcional ao peso corporal, mesmo nos pacientes obesos.
- 16. Farmacocinética Volume de distribuição O acúmulo anormal de líquido - edema, ascite, derrame pleural – pode aumentar acentuadamente o volume de distribuição de fármacos como a gentamicina, que são hidrofílicos e apresentam pequenos volumes de distribuição.
- 19. Farmacocinética Distribuição dos fármacos Depois da absorção sistêmica na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticiais e intracelulares.
- 20. Farmacocinética Distribuição dos fármacos Esse processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico- químicas específicas de cada fármaco.
- 21. Farmacocinética Distribuição dos fármacos Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos.
- 22. Farmacocinética Distribuição dos fármacos Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta e esta segunda fase de distribuição pode demorar de alguns minutos a várias horas, antes que a concentração do fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível sanguíneo.
- 23. Farmacocinética Distribuição dos fármacos A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal (ex. Músculos) do que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco distribuído ao espaço extravascular.
- 24. Farmacocinética Distribuição dos fármacos Com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares.
- 25. Farmacocinética Distribuição dos fármacos Dessa forma, a distribuição tecidual é determinada pelo fracionamento do fármaco entre o sangue e os tecidos específicos.
- 26. Farmacocinética Distribuição dos fármacos O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, que limita a concentração do fármaco livre.
- 28. Farmacocinética Proteínas plasmáticas Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto a glicoproteína ácida α1 liga-se aos fármacos básicos.
- 29. Farmacocinética Proteínas plasmáticas A ligação inespecífica às outras proteínas plasmáticas geralmente ocorre em uma fração muito menor. Em geral essa ligação é reversível, embora algumas vezes possam ocorrer ligações covalentes dos fármacos reativos, como os agentes alquilantes.
- 30. Farmacocinética Proteínas plasmáticas Além da ligação dos fármacos às proteínas carreadoras como a albumina, alguns compostos podem ligar-se às proteínas que funcionam como carreadoras de hormônios específicos, por exemplo, a ligação do estrogênio ou da testosterona à globulina de ligação dos hormônios sexuais, ou a ligação do hormônio da tireoide à globulina de ligação da tiroxina.
- 31. Farmacocinética Proteínas plasmáticas A fração de todo fármaco presente no plasma ligado às proteínas é determinada pela concentração do fármaco, pela afinidade e pelo número dos locais de ligação do fármaco.
- 33. Farmacocinética Ligação aos tecidos Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas os líquidos extracelulares e no sangue.
- 34. Farmacocinética Ligação aos tecidos Por exemplo, durante o uso prolongado do antimalárico quinacrina, a concentração do fármaco no fígado pode ser milhares de vezes maior do que o nível sanguíneo.
- 35. Farmacocinética Ligação aos tecidos Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo, ou mais comumente, à ligação tecidual.
- 36. Farmacocinética Ligação aos tecidos Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível.
- 37. Farmacocinética Ligação aos tecidos Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como reservatório, que prolonga a ação do fármaco nesse mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea.
- 38. Farmacocinética Ligação aos tecidos Essa ligação e acumulação teciduais também podem causar efeitos tóxicos locais, como ocorre depois da acumulação do antibiótico aminoglicosídeo gentamicina nos rins e nos sistema vestibular.
- 39. Farmacocinética Ligação aos tecidos Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra.
- 40. Farmacocinética Ligação aos tecidos Nos indivíduos obesos, o teor de gordura corporal pode chegar a 50%, e nas pessoas magras a gordura constitui cerca de 10% do peso corporal, por esta razão, o tecido adiposo pode funcionar como reservatório para os fármacos lipossolúveis.
- 41. Farmacocinética Ligação aos tecidos Por exemplo, até 70% do tiopental (um barbitúrico altamente lipossolúvel) podem estar presentes na gordura corporal, cerca de 3 horas depois da administração, quando as concentrações plasmáticas são inexpressivas e não há efeitos anestésico detectáveis.
- 42. Farmacocinética Ligação aos tecidos O tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é relativamente escassa.
- 43. Farmacocinética Ligação aos tecidos Entretanto, entre os fármacos altamente lipossolúveis (alguns betabloqueadores), o grau lipofílico não prevê sua distribuição nos indivíduos obesos.
- 45. Farmacocinética Ossos Os antibióticos do grupo da tetraciclina e os metais pesados podem acumular-se nos ossos por ação à superfície dos cristais ósseos e por incorporação final à sua estrutura cristalina.
- 46. Farmacocinética Ossos Os ossos podem tornar-se reservatórios para a liberação lenta de agentes tóxicos como chumbo ou rádio para o sangue; por essa razão, os efeitos desses tóxicos podem persistir por muito tempo depois de cessada a exposição.
- 47. Farmacocinética Ossos A destruição local da medula óssea também pode reduzir o fluxo sanguíneo e prolongar o efeito de reservatório, porque o agente tóxico fica isolado da circulação; isto pode agravar ainda mais a destruição local direta dos ossos.
- 48. Farmacocinética Ossos O resultado é um círculo vicioso, pelo qual tanto maior for a exposição ao agente tóxico, menor será sua taxa de eliminação.
- 49. Farmacocinética Ossos A adsorção do fármaco à superfície do cristal ósseo e sua incorporação à estrutura cristalina são vantagens terapêuticas nos pacientes com osteoporose.
- 50. Farmacocinética Ossos Os fosfatos como o etiodronato de sódio ligam-se firmemente aos cristais de hidroxiapatita da matriz óssea mineralizada.
- 51. Farmacocinética Ossos Contudo, ao contrário dos fosfonatos naturais, o etiodronato é resistente à degradação pelas pirofosfatases e, desta forma estabiliza a matriz óssea.
- 53. Farmacocinética Redistribuição A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre metabolismo e excreção, mas também pode ser causada pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais.
- 54. Farmacocinética Redistribuição A redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico, principalmente quando um composto altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado rapidamente por injeção intravenosa ou inalação.
- 55. Farmacocinética Redistribuição Um exemplo é a utilização do anestésico intravenoso tiopental, um fármaco altamente lipossolúvel.
- 56. Farmacocinética Redistribuição Como o fluxo sanguíneo cerebral é muito grande, o fármaco atinge sua concentração máxima no cérebro no decorrer de 1 minuto após a injeção intravenosa.
- 57. Farmacocinética Redistribuição Depois da injeção, a concentração plasmática diminui à medida que o tiopental difunde-se para outros tecidos como, por exemplo, os músculos.
- 58. Farmacocinética Redistribuição A concentração do fármaco no cérebro mantém-se proporcional ao nível plasmático, porque há pouca ligação do tiopental aos componentes cerebrais.
- 59. Farmacocinética Redistribuição Portanto, nesse exemplo o início e o término da anestesia são rápidos. Ambos são diretamente relacionados com a concentração do fármaco no cérebro.
- 60. Farmacocinética SNC E líquor A distribuição dos fármacos no sangue para o SNC tem características peculiares.
- 61. Farmacocinética SNC E líquor Uma das razões para isso é que as células endoteliais dos capilares cerebrais tem junções de oclusão contínuas; por essa razão, a penetração do fármaco no cérebro depende do transporte transcelular, uma vez da transferência paracelular.
- 62. Farmacocinética SNC E líquor As características peculiares das células endoteliais dos capilares cerebrais e das células gliais pericapilares constituem a barreira hematencefálica.
- 63. Farmacocinética SNC E líquor Assim, o cérebro é inacessível para a maioria dos fármacos, incluido muitos antineoplásicos e alguns antibióticos como os aminoglicosídeos, cuja lipossolubilidade é insuficiente para permitir sua passagem pela barreira hematencefálica.
- 64. Farmacocinética SNC E líquor Entretanto a inflamação pode romper a integridade dessa barreira, permitindo a entrada no cérebro de substâncias que normalmente não a atravessam; consequentemente, a penicilina pode ser dada pela via intravenosa (no lugar da via intratecal) para o tratamento da meningite bacteriana (que é acompanhada de intensa inflamação).
- 65. Farmacocinética SNC E líquor No plexo coróide, existe uma barreira semelhante entre o sangue e o líquido cerebrospinal, com exceção de que as células epiteliais é que estão ligadas por junções de oclusão, em vez das células endoteliais.
- 66. Farmacocinética SNC E líquor Por essa razão, a lipossolubilidade das formas não ionizada e livre de um fármaco é um determinante importante da sua captação pelo cérebro; quanto mais lipofílica for a substância, maior a probabilidade de que atravesse a barreira hematencefálica.
- 67. Farmacocinética SNC E líquor Em geral, esse aspecto é levado em consideração na elaboração de fármacos, visando alterar sua distribuição no cérebro: por exemplo, os chamados anti-histamínicos de segunda geração como a loratadina atingem concentrações cerebrais muito menores do que fármacos como a difenidramina e, por esta razão, não causam efeitos sedativos.
- 68. Farmacocinética SNC E líquor Os fármacos também podem penetrar no SNC por transportadores de captação específica, que normalmente estão envolvidos no transporte de nutrientes e compostos endógenos do sangue para o cérebro e LCS.
- 69. Farmacocinética Transferência placentária dos fármacos TRANSFERÊNCIA PLACENTÁRIA DOS FÁRMACOS
- 70. Farmacocinética Transferência placentária dos fármacos A transferência dos fármacos pela placenta tem importância fundamental, porque alguns compostos podem causar anomalias no desenvolvimento do feto.
- 71. Farmacocinética Transferência placentária dos fármacos Os fármacos administrados pouco antes do parto, como ocorre frequentemente com os agentes tocolíticos usados para postergar o parto prematuro, também pode produzir efeitos adversos no recém-nascido.
- 72. Farmacocinética Transferência placentária dos fármacos A lipossolubilidade, a extensão da ligação plasmática e o grau de ionização dos ácidos e das bases fracas são determinantes gerais importantes da transferência dos fármacos pela placenta.
- 73. Farmacocinética Transferência placentária dos fármacos Entretanto, o conceito que a placenta é uma barreira absolutamente eficaz para os fármacos é totalmente incorreto. Até certo ponto o feto fica exposto a todos os fármacos utilizados pela mãe.
- 74. Por Hoje é Só...