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EVIDENCIA INDIRECTA
400 artículos indexados en Pubmed sobre Vitamina D y COVID-19 (26/01/21)
Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections:
systematic review and meta-analysis of individual participant data
BMJ 2017; 356 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i6583
• 25 Ensayos clínicos controlados total 11321 p
• Suplemento de Vitamina D redujo el riesgo de infección Respiratoria aguda
• OR Ajustado 0,88 (0,81-0,96)
• El efecto fue mayor en los que tenían menor
• nivel de Vitamina D basal
• Niveles de 25-OH VitD
• <25 nmol/L
• ≥25 nmol/L
OR 0,30 (0,17 -0,53)
OR 0,75 (0,60-0,95)
• Desde el inicio de la pandemia, es el trabajo más leído, y en los últimos tres años:
500.000 lectores.
• Covid-19: Public health agencies review whether vitamin D supplements could
reduce risk BMJ 2020; 369 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2475 (Published 19 June
2020)

Zinc, Selenium and Vitamin D May Protect Against SARS-
CoV-2 and COVID-19 Disease Progression

Múltiples blancos celulares y tisulares para SARS-CoV-2

17/11/2019 (Primer caso)
11/03/2020 (Pandemia, OMS)
20/03/2020 (Cuarentena, ARG)
26/03/2020 (Propuesta Abierta)
01/05/2020 (IP COVID-19-931)
14/08/2020 (Reclut Primer Pac)
CRONOLOGÍA

Protocolo de investigación
Vitamina D en altas dosis versus placebo
para prevenir las complicaciones evolutivas
de pacientes infectados por COVID-19
Proyecto financiado por la ANPCYT Convocatoria COVID-19
Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva
ColecAlcifeRol para mEjorar la evolución de pacientes con COVID-19
01/05/2020
-Personal de Salud
-Geriátricos PAMI
-Población
-Pacientes +

Equipo Responsable
León Ferder Felipe Inserra
Universidad Maimónides
Walter Manucha
Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo, CONICET.
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo.
Javier Mariani Laura Antonietti Carlos Tajer
Universidad Nacional Arturo Jauretche- Hospital El Cruce

Facultad de Farmacia y Bioquímica, Universidad Maimónides,
Buenos Aires, Argentina.

Red Multicéntrica: CABA
11 de Agosto 2020
Hospital El Cruce
Hospital Argerich
Hospital Muñiz
Hospital Tornú
Hospital Álvarez
Hospital Piñero
Hospital Iriarte
Hospital Mi Pueblo
Hospital Rivadavia
Hospital Fernández
Hospital Modular UPA Varela
Hospital San Martín (La Plata)
Hospital Evita Pueblo (Berazategui)
Sanatorio Güemes

Hospital Central
Hospital El Carmen
Hospital Lagomaggiore
Hospital Italiano
Hospital Carrillo
Clínica de Cuyo
Hospital Scaravelli
Red Multicéntrica: Mendoza
20/11/2020 Material en Mendoza
25/11/2020 Reunión Coordinación Capacitación
26/11/2020 Inicio Activación de Servicios

Red Multicéntrica CARED
Trial
13 centros AMBA
8 centros en CABA
5 centros en PBA
7 centros en Mendoza
3 centros en Córdoba
Córdoba suma 3 centros: Sanatorio Allende sede Nueva y
sede Cerro, Hospital Misericordia

DISEÑO DEL ESTUDIO
Primera etapa
• 200 pacientes
• Endpoint 1º: Cambio en la oxigenación
(SOFA respiratorio)
• Endpoint 2º: Eventos clínicos
• Seguimiento: control Sat. O2 y FiO2 a 7 días
(o Egreso/Muerte)
Segunda
etapa
• 1064 pacientes
respiratorios

Primera etapa
Objetivo: evaluar si la administración de una dosis alta de
Vitamina D previene el deterioro en la oxigenación pulmonar.
Punto final primario: Cambio en el puntaje SOFA respiratorio
entre el ingreso y el peor SOFA respiratorio registrado
(Saturación O2/FiO2)
Muestra: 200 pacientes
1 2 3 4
PaO2/FiO2 (mm
Hg)
<400 <300 <200 <100

Segunda etapa
Si se detecta un beneficio sobre la oxigenación se incluirán
1064 pacientes adicionales
Objetivo: evaluar si una alta dosis de vitamina D
inicial previene complicaciones clínicas.
Evento Primario: Requerimiento de asistencia con
oxigenoterapia de alto flujo (>40% de Fi O2),
indicación de ventilación no invasiva o invasiva.

Reclutamiento al 27/01/2021
175 pacientes aleatorizados

En el año 2003 se publicó que ACE2 era el receptor del
SARS-CoV surgido en China en 2002…
Y se planteó si el
tratamiento de esa
virosis podría ser
actuando sobre ACE2.

British children in 1938 are getting their spoonful of Cod-liver oil
Science 2012
Vacunaban oralmente sin saberlo?

25 estudios con 11.321 participantes
La suplementación con Vitamina D resultó en una reducción
estadísticamente significativa en la proporción de
participantes que tuvieron por lo menos una infección
respiratoria aguda: OR: 0.88

Que vemos en la parcialidad de la imagen?

Reality is not what is seen, but
what should have been thought
Gaston Bachelard

Reality is not what is seen, but
what should have been thought
Gaston Bachelard
Inserra, Ferder, Manucha. Am J Physiol Cell Physiol. 2013
Vitamina D en Alta dosis para prevenir complicaciones en COVID 19

Mucho más que una simple vitamina, funciona como una verdadera hormona

1 Efectos/acciones anti-infecciosas (prevención y tratamiento).
2Acciones anti-inflamatorias, anti-oxidantes y anti-apoptóticas.
3- Restablece el balance ACE/ACE2 (RAAS).
4- Contribuye a mantener la estructura/función de barrera física celular.
5- Otras (interacción con otras moléculas/sinergismo/potenciación).
6- Anticoagulante.
7- SNC, Dolor, !!!!
Potenciales Acciones Protectoras de Vitamina D
frente a la infección por SARS-CoV-2

El estímulo que ejerce la vitamina D sobre la inmunidad innata celular se realiza mediante la
inducción de péptidos antimicrobianos como catelicidina y beta 2 defensina.
Catelicidina altera las membranas y actúa sobre bacterias, virus,
hongos y hasta el bacilo de Koch. Además, contribuye a disminuir
la denominada “tormenta de citoquinas” que ocurre en
infecciones virales severas como las descriptas para COVID-19.
(Lancet. 2020 15;395(10223): 497-506.)
β-2-Defensina presenta una potente actividad antimicrobiana y
contribuye a reducir la frecuencia de infecciones en piel y en
tejido pulmonar (Int J Biochem Cell Biol. 1999 Jun; 31(6):645-51.)
Efectos/acciones anti-infecciosas (prevención y tratamiento)

Efectos/acciones anti-infecciosas (prevención y tratamiento)
Inhibición de la replicación viral

Bajos niveles de vitamina D favorecen mecanismos mediante los cuales, virus como el de la influenza y
coronavirus, podrían alterar el epitelio pulmonar por citocinas como parte de la respuesta inmune innata a la
propia infección viral. Además, se favorece la liberación de interferón γ, responsable de la injuria en la fase tardía
de la patología por SARS-CoV-2 (tormenta de citoquinas) lo que complica aún más estas infecciones virales, como lo
reportado para COVID-19 donde se producen verdaderos estallidos de las citocinas Th2 (IL 4 y 10).
J Immunol 1985;134:3032-3035; Cytokine. 2005;32:30-38.
Acciones inmuno-moduladoras

Acciones inmuno-moduladoras
Tomado de Van Belle TL, Gysemans C, Mathieu C. Vitamin D in autoimmune, infectious and allergic
diseases: a vital player? Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2011;25: 617–32.
La 1 alfa hidroxilasa está en los 4 tipos de células, y la 25
hidroxilasa está en monocitos, macrófagos y células
dendríticas.

Receptor ECA2
Mala evolución
pulmonar
Mejor evolución
pulmonar
Prevalece ECA Prevalece ECA2
Vitamina D y
bloqueo SRA
Mansur JL, Tajer C, Mariani J, Inserra F, Ferder L, Manucha W. Clin Investig Arterioscler. 2020 May 29; S0214-9168
Edad
HTA y/o DBT
Enf. Cardiovascular
Enf. Respiratorias crónicas
Enf. Renal crónica
Alta exposición SARS-CoV2
Restablece el balance ACE/ACE2 (RAAS)

Ferder L, Martín Giménez VM, Inserra F, Tajer C, Antonietti L, Mariani J, Manucha W.
Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2020 Sep 30. doi: 10.1152/ajplung.00186.2020.
VITAMIN D SUPPLEMENTATION AS A RATIONAL PHARMACOLOGICAL APPROACH IN THE
COVID-19 PANDEMIC

Vitamin D deficiency in African Americans is associated with a high risk of severe disease
and mortality by SARS-CoV-2
Martín Giménez VM, Inserra F, Ferder L, García J, Manucha W. J Hum Hypertens. 2020 Aug 13 : 1–3.

7671

Martín Giménez VM, Ferder L, Inserra F, García J, Manucha W. Ther Adv Cardiovasc Dis 2020, Vol. 14: 1–12

El efecto de barrera se ejercería mediante la estimulación de genes que codifican proteínas
relacionadas con la integridad y uniones celulares tales como ocludina (uniones estrechas), conexina 43
(uniones gap) y caderina E (uniones adherentes)
Schwalfenberg GK. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical
implications of vitamin D deficiency. Mol Nutr Food Res 2011;55:96-108.
Contribuye a mantener la estructura/función de barrera física
celular.

December 2020
Frontiers in Nutrition 7
Contribuye a mantener la estructura/función de barrera física
celular.

MITOCONDRIAS:
Acciones anti-inflamatorias, anti-oxidantes y anti-apoptóticas.
García IM, Altamirano L, Mazzei L, Fornés M, Molina MN, Ferder L, Manucha W.
Am J Physiol Renal Physiol. 2012 Jun 15;302(12):F1595-605.
de Las Heras N, Martín Giménez VM, Ferder L, Manucha W, Lahera V. Antioxidants (Basel). 2020
Sep 21;9(9):897. doi: 10.3390/antiox9090897.

Implications of Oxidative Stress and Potential Role of Mitochondrial Dysfunction in
COVID-19: Therapeutic Effects of Vitamin D
MITOCONDRIAS:
Acciones anti-inflamatorias, anti-oxidantes y anti-apoptóticas
de Las Heras N, Martín Giménez VM, Ferder L, Manucha W, Lahera V. Antioxidants (Basel). 2020
Sep 21;9(9):897. doi: 10.3390/antiox9090897.

October 2020
Life Sciences 264

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2016 Aug 5;371(1700)
Modulación/interacción con moléculas generando
sinergismo/potenciación y regulación de múltiples vías de señalización

Vitamina D
Melatonina
Envejecimiento
Célula pulmonar
SRA
Injuria
infiltración de
célulasinmunes
Inflamación
Sinergismo?
Oxidación
Defensinas
y estimulación de Catelicidina

Dr. Neel, a pioneer in treating COVID-19,
has now treated over 400 patients with
melatonin and vitamin D
Treatment was initiated as soon as a diagnosis
was made; treatment duration was 5-7 days.
Of the nearly 500 patients treated, four were
hospitalized, none were intubated and none died

Martín Giménez VM, Prado N, Diez E, Manucha W,Reiter RJ. Nanomedicine (Lond). 2020
Dec;15(29):2819-2821.

Sistema Nervioso Central
WE ARE NOT ALONE: MELATONIN AND VITAMIN D MAY BE GOOD COMPANY DURING
COVID-19 PANDEMIC
Sebastián GARCÍA MENÉNDEZ, Virna Margarita MARTÍN GIMÉNEZ , Russel J. REITER , Walter
MANUCHA
Journal of Current Science and Technology. Volume 11, Number 1 (January - April), 2021

-SARS-CoV-2, a highly infectious virus, has forced social isolation to flatten the
contagion curve.
-Social isolation mainly generates stress, anxiety, and depression.
-Emotional changes added to changes in exposure to sunlight with alterations in
sleep cycles due to chronodisruption directly affects metabolic and psychiatric
homeostasis.
-Melatonin and vitamin D could induce some behavioral adjustment and may help to
break this negative cycle.
-Healthier habits can adjust rhythms and metabolism by melatonin and vitamin D
modulation and, consequently, improve psychological and physical well-being.

VITAMIN D DEFICIENCY AND COVID-19 DEATHS AND TEST
POSITIVITY RATES IN 46 COUNTRIES: AN ECOLOGICAL STUDY
Mariani J, Giménez VMM, Bergam I, Tajer C, Antonietti L, Inserra F, Ferder L, Manucha W. Health
Secur. 2020 Dec 14. doi: 10.1089/hs.2020.0137.

The results of present study suggest that the vitamin D deficiency as associated with an
increased risk of COVID-19 infection and mortality across a wide range of countries.
Secur. 2020 Dec 14. doi: 10.1089/hs.2020.0137.

COVID-19 pandemic and vitamin D deficiency: a different approach with an
analysis of the findings and a complimentary proposal
Javier MARIANI, Virna Margarita MARTÍN
GIMÉNEZ, Ivana BERGAM, Carlos D. TAJER,
Laura ANTONIETTI, Felipe INSERRA, León
FERDER, Walter MANUCHA
-CROATIA Osiguranje Pension Company for
Voluntary Pension Fund Management D.O.O.
Vatroslava Jagića 33, 10000 Zagreb.
Secur. 2020 Dec 14. doi: 10.1089/hs.2020.0137.

In Spain, based on a pilot study carried out at the Reina
Sofia University Hospital (Cordoba) in 76 hospitalized
patients demonstrating a reduced ICU admission by more
than 50 % among patients assigned to calcifediol treatment,
a trial of calcifediol supplementation started on April 29th
2020. The trial is registered as “Prevention and
treatment with Calcifediol of Coronavirus induced acute
respiratory syndrome (SARS) COVID-19 (COVIDIOL)”
(NCT04366908). It is a multi-center, randomized, open-label
clinical trial to study the efficacy and safety of calcifediol in
hospitalized patients with confirmed SARSCoV-2 infection
causing respiratory disease undergoing treatment with
the best available therapy administering Calcifediol or not
(calcifediol in soft capsules: 0.532 mg on the day of
admission and 0.266 mg on day 3 and 7 and then weekly
until discharge or ICU admission). Admission to Intensive
Care Unit or death are the primary outcomes.

Existe a la fecha alguna evidencia directa ?

Evidencia directa, 14 de noviembre 2020
Evidence begins to reinforce the
hypothesis about the use of
vitamin D during pandemic!!!!!

Papel de la vitamina D en la respuesta inmunológica, bioquímica
y metabolómica a la infección y enfermedad por SARS-CoV-2
Irish Journal of Medical Science,
https://doi.org/10.1007/s11845-020-02427-9
21 de noviembre 2020

1. Evidencia bibliográfica contundente
de asociación entre niveles séricos
bajos de vitamina D y:
• riesgo de infección por SARS-CoV-
2,
• test positivos para PCR,
• aparición de complicaciones,
• necesidad de soporte con oxígeno,
ventilación
ColecAlcifeRol para mEjorar la evolución de pacientes con
COVID-19
2. Margen terapéutico enorme
3. Riesgo comparativo de efectos
adversos extremadamente bajo
4. Mínimo costo
5. No necesidad de controles ni
estudios específicos
6. No interfiere con otros tratamientos
7. Posibilidad de uso poblacional
preventivo, sugerido por referentes y
Sociedades científicas mundiales
Las ventajas de suplementar con altas dosis
de vitamina D a pacientes con COVID-19

LOS VALORES DE REFERENCIA DE VITAMINA D PLASMÁTICA SON ADECUADOS PARA EL
METABOLISMO FOSFOCALCICO
PERO…
CUALES SERÁN LOS VALORES DE VITAMINA D EN…
HIPERTENSIÓN
DIABETES
OBESIDAD
EDAD
SEXO
ETNIA
DEMENCIA, ALZHEIMER, ETC
VIROSIS
SARS-CoV-2
?????????????????
INFLAMACIÓN!!!
CONTROVERSIAS!!!!!

10 ng/ml
200-400 UI/d
20 (IOM) o 30
(End Soc) ng/ml
800-1000 UI/d
Inmunomodulación
Prevención de
otras patologías
> 40 ng/ml
¿2.000-5.000 UI/d?
Prevención
del raquitismo
Año
1.800
Año
2.020
Año
1.995
Tratamiento de
osteoporosis
¿Interesa la posología (diaria, semanal o
mensual) o sólo el nivel al que se alcanza?
Rev Nefrol Dial Traspl. 2020;40(4):330-40

Estudio prospectivo
Prevalencia de déficit de vitamina D en adultos mayores de 65 años en el departamento
de Las Heras, Mendoza, Argentina.
Autores
Dra. Andrea Vila1, Lic. Orlando Pardo1, Dr. Daniel Orozco2, Dra. Paula Robello2, Bioq.
Guillermo Gancedo 3, Dr. Alberto Recabarren1, Bioq. Federico Ampuero1, Dr. Walter
Manucha4
1 Servicio de Internación. Hospital Dr. Ramón Carrillo, Las Heras, Mendoza, Argentina.
2 Municipalidad de las Heras, Mendoza, Argentina.
3 Laboratorio de Bioquímica Clínica. Hospital Italiano de Mendoza, Argentina.
4Laboratorio de Farmacología Experimental, Básica y Traslacional, Área de Farmacología,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo e Instituto de Medicina y
Biología Experimental de Cuyo (IMBECU), CCT Mendoza, CONICET.
PROYECCIONES

PROYECCIONES
Semántica, hallazgos en bruxismo, pérdida ósea, ulceraciones bucales, dolor
maxilofacial y cefaleas en tiempos de COVID 19 modificados por la terapia con
Vitamina D
Autores:
Dra. Graciela Mónica Bou Vignart
Dr. Negman Walmore Alvarado Rivera
Dr. Daniel Stamboulian
Dr. Walter Manucha

La pandemia de COVID-19 al 28 de agosto de 2020 ha resultado en más de 24 millones de
personas afectadas causando una devastadora cantidad de muertes en todo el mundo 827,246.
Mientras se espera una vacunación y tratamiento eficaces para COVID-19,
parece razonable alentar los esfuerzos para lograr ingestas nutricionales/suplementos para
optimizar las respuestas inmunitarias innatas a la infección.
La suplementación de vitamina D de acuerdo con directrices nacionales es una intervención
barata con una buen perfil de seguridad que tiene múltiples beneficios para la salud y, por lo
tanto, debería ser recomendado al público en general.

Ciencia y política no van de la mano… Médicos republicanos!

Muchas gracias por su atención!
Marzo, 2016

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