5. Biologia do Câncer
Clonalidade
• A maioria dos tumores emerge
de uma única célula anormal.
• A maioria das células
transformadas morre ou é
destruída
• Células sobreviventes
– Deixa descendentes
– Escapam do controle
normal
7. Biologia do Câncer
Volume de duplicação tumoral
• Única célula - 30 duplicações 1 cm3
• Letal com 40 duplicações 1 kg
• Crescimento tumoral é rápido no início,
depois desacelera…
• Clinicamente um tumor dobra seu
tamanho a cada 2 a 3 meses.
8. Biologia das Metástases
• Um tumor adquire suprimento
sanguíneo antes de se tornar
palpável ⇒ potencial metastático
precoce
• A cura do câncer deve incluir:
– Erradicação total do tumor primário
– Erradicação “total” das metástases
9. Biologia das Metástases
Disseminação ativa ou passiva do
tumor primário a um sítio distante:
• Mudanças permitem que as células
cheguem a circulação sangúinea:
– Aderência às paredes do endotélio,
– Extravazamento,
– Invasão do estroma,
– Invasão de bainha neural,
10. Biologia das Metástases
• Disseminação hematogênica
– A maioria das células são destruídas rapidamente na
corrente sanguínea
– < 0.1% delas sobrevive para invadir
– As sobreviventes são naturalmente subpopulações
resistentes do tumor primário
• Características das subpopulações metastáticas
– Destruição da membrana basal para invadir vasos
– Sobrevivem a turbulência do sangue
– Ligantes apropriados para adesão celular/molecular
– Motilidade
– Degradam enzimas colagenase tipo IV
11. Biologia das Metástases
Características das subpopulações
metastáticas
– Tumores bem sucedidos crescem 1-2 mm
– Crescimento adicional exige suprimento
sangúineo
– A angiogenese é um processo ativo que requer
fatores angiogênicos
Tumores muito vasculares tem alto potencial
metastático maior probabilidade que
células entrem na corrente sangúinea
12. Biologia das Metástases
Disseminação linfática
• Invasão tumoral promove penetração em
vasos linfáticos
• Embolo tumoral pode “encalhar” no primeiro
linfonodo ou “atravessar” skip lesion
• Linfonodo reage a metástase e aumenta de
tamanho
Os linfonodos são barreiras/filtros?
– Anastomoses Linfático/Vascular são comuns
– Aumento linfonodal é um MARCADOR de
disseminação
13. Colon
normal
Adenoma Carcinoma
Pólipo Metástases
Lumen
do
Colon
Membrana
basal
Parede
do
Colon
Vasos
Sanguíneos
Invasão
14. Biologia do Câncer
Mortalidade por câncer
• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos
– Desnutrição
– Depressão da imunocompetência
– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doença
é essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entre
câncer de mama e C&P
15. O Grande problema da Oncologia Atual:
Heterogenicidade Molecular
• Diagnóstico histológico ainda é o critério
mais importante de elegibilidade.
• Tumores com histologia indistinta
demonstram respostas muito diferentes à
terapia.
• Os tumores sólidos possuem “destinos”
diferentes de acordo com seu perfil
molecular…
18. O que é quimioterapia?
• Tratamento com drogas que destroem células
cancerosas (ou as torna menos ativas)
• Interferem com a habilidade das células
crescerem e proliferarem
– Quimioterapia adjuvante
– Quimioterapia neo-adjuvante
– Quimioterapia de indução
– Quimioterapia curativa
– Quimioterapia paliativa
21. Princípios da Quimioterapia
• Quimioterapia para tumores sólidos
é mais eficiente para tumores
menores (precoces)
• Ideal para metástases precoces
• Pouco aplicável em primários sólidos
22. Tipos de Quimioterapia
• Curativa – para tumores com fração de
crescimento muito alta (~100%): doenças
do sangue e germinomas
• Adjuvante – tratamento de
micrometástases após tratamento curativo
do tumor primário, usualmente cirurgia
• Neoadjuvante – antes do tratamento
definitivo, cirúrgico ou não
• Não curativa/Paliativo – para o “controle”
de doença disseminada
23. Biologia do Câncer
Mortalidade por câncer
• Efeito tumoral local
• Doença metastática
• Efeitos sistêmicos
– Desnutrição
– Depressão da imunocompetência
– Síndromes paraneoplásicas (citoquinas/compostos
liberados)
• Compreender a história natural de cada doença
é essencial para o planejamento terapêutico
– Diferença entre
câncer de mama e C&P
24. Categorias dos agentes
quimioterápicos
• Derivados de Antibioticos — antraciclinas, bleomicina
• Alcalóides de plantas—vincristina, paclitaxel
• Alquilantes—ciclofosfamida
• Antimetabolitos—interferem com a síntese dos ácidos
nucléicos-5FU, Methotrexate
• Epipodofilotoxinas—inibem a topoisomerase 2 –
etoposide
• Anti-hormonais —tamoxifeno, corticosteroides
• Inibidores da Tirosina quinase – imatinib, sorafenib,etc
• Anticorpos monoclonais – cetuximab, rituximab
• Inibidor de Parp
• Inibidor de mTOR – Rapamicina
28. Princípios da Quimioterapia
Conceito de log kill
• Suponha que um paciente tenha 10 metátases de
1 cm3 cada (109 cels) – total de 1010 células.
• Um ciclo de quimioterapia produz 1-log kill ou
90% de erradicação
• 6 ciclos de quimioterapia produzem 6-log kill ou
99.9999% de eradicação
• Cada metástase terá então 103 células residuais –
clinicamente não detectáveis (remissão completa)
mas a recidiva é ainda provável ….
29. Princípios da Quimioterapia
Conceito de log kill
• Se o tratamento iniciar antes desse
volume, nós poderemos ter, após 6
ciclos, 102 células por metástase…
• O Sistema Imune pode ser capaz de
resolver isso – cura possível….
30. Crescimento Tumoral
1012 morte Curva de Gompertz:
Modelo matemático de
109 Detecção clínica expectativa de vida
Número de células
• Usando a equação
de Gompertz, o
tempo entre a
primeira e a 10 9
célula é inferior a 2
anos.
• O tempo entre a 109 e
a 1012 célula pode ser
Tempo inferior a 1 semana.
31. Princípios da Quimioterapia
• A massa tumoral cresce enquanto o tumor
cresce – células no centro ou morrem ou
permanecem dormentes (G0) pela limitação
do suprimento sanguíneo
• Apenas células proliferativas são mortas
(fração de crescimento tumoral)
• A Fração de Crescimento é de até 37% do
tamanho tumoral
• Cada dose de Quimioterapia mata apenas
uma fração do total das células
32. Curva de sobrevida tumoral
com quimioterapia
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
103 Células:
INCURÁVEL
Tempo
33. Curva de sobrevida tumoral
sob tratamento quimioterápico
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
102 Células:
CURÁVEL!
Tempo
34. Curva de sobrevida tumoral
sem quimioterapia
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
PALIATIVA
CIRURGIA
109 Células:
INCURÁVEL
Tempo
35. Curva de sobrevida tumoral
com quimioterapia ...
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
103 Células:
INCURÁVEL
Tempo
36. Curva de sobrevida tumoral
com quimioterapia
1012 morte
109 Detecção clínica
QUIMIOTERAPIA
Número de células
CIRURGIA
A
E AIND
VO LU M OR
M EN
102 Células:
CURÁVEL
Tempo
41. SOBREVIDA EM CANCER
COLORRETAL
• Doença precoce, localizada:
90% em 5 anos
• Doença com disseminação regional
para outros órgãos ou linfonodos:
65% em 5 anos
• Doença metastática:
8% em 5 anos
ACS, 2001
42. Fatores prognósticos
• Estágio patológico (linfonodos)
• Grau histológico
• CEA pré-cirurgia
• Expressão de TS
– marcador de sensibilidade ao
tratamento - esquemas alternativos ?
• Cromossomo DCC/18q (LOH)
– estágio II (?) - negativo
43. Outros Fatores Prognósticos
• Invasão perineural
• Invasão Angiolinfática:
– em 10 estudos (análise univariada)
mostrou afetar negativamente o
prognóstico, há um certo consenso....
• MSI – H BOM PROGNÓSTICO
– erro de reparo(RER), positivo quando
>30%
47. Tratamento Adjuvante
P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “... quimioterapia “...quando “... diminui a
com câncer de adjuvante comparada à mortalidade por
colon...” combinada...” cirurgia ( ou QT câncer de
com MOF)...” colon?”
55. Cisplatina+fluorouracil+
radioterapia e CEC
• Resultados similares em quase todos
os CECs
• Tratamento equivalente à cirurgia em:
– CEC IB + DE COLO UTERINO
– CEC III + DE CABEÇA E PESCOÇO
– CEC I + DE CANAL ANAL
– CEC II + DE ESÔFAGO
– CEC IIB + DE PULMÃO
60. Paciente típica....
• Paciente com vida ativa, 56 anos, sem
problemas de saúde
• Diagnóstico de câncer de mama:
– tumor com 2,2 cm, carcinoma ductal G2
– axila com 1+/14 linfonodos;
– Receptor de estrógenos +
– HER2 negativo
61. P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta a
com câncer de sistêmico comparado ao curabilidade do
mama inicial...” adjuvante...” tratamento câncer de
cirúrgico mama?”
exclusivo...”
64. P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta a
com câncer de adjuvante com comparado ao curabilidade do
mama inicial...” quimioterapia tratamento com câncer de
com DC...” AC...” mama?”
65. AC x DC Adjuvante
Continuum de Tratamento no
Jones, JCO, 2009. Câncer de Mama
66. P I C O
Paciente ou Intervenção Comparação Outcome
Problema (resultado)
Descrever um Qual a principal Qual a principal O que eu quero
grupo de intervenção que alternativa para verificar? O que a
pacientes estou comparar com a intervenção pode
“similares” considerando? Intervenção causar?
proposta?
“Em pacientes “...o tratamento “...quando “... Aumenta a
com câncer de sistêmico com comparado ao chance de cura
mama Her-2 +...” trastuzumab...” tratamento do câncer de
usual...” mama?”
68. N9831 Disease-Free Survival
Control vs Concurrent
100 AC → T + H → H
90
80
AC → T
70
60
% 50
40
30
20
Hazard ratio = 0.55
Stratified logrank 2P = 0.0005
10
0
0 1 2 3 4
Years
71. Mamaprint: agrupando genes
identificados e seu prognóstico
Amsterdam Predictor de 70-genes
Evolução baseada
Na expressão genética
Genes
Aplicada a
base de
datos
com
evolução N Engl J Med, Vol 347 (25), Dec. 2002
conhecida
Van’t Veer, Nature 2002
72. Tratamento adjuvante do câncer
• Aumenta significativamente as taxas de cura para
diversos tipos de câncer.
• Envolve o uso de agentes citotóxicos, biológicos,
hormônios, agentes “alvo específicos” e radioterapia.
• Há uma progressiva “personalização” do tratamento,
reduzindo toxicidade e aumentando a eficácia.
• Faz parte de um contexto multidisciplinar e integrado de
tratamento.