1. ANAFILOTOXINAS EN EL ASMA BRONQUIAL ALERGICA
1. Carlos Briones Zambrano
2. Jorge Cañarte Alcívar
Universidad Técnica de Manabí, Facultad de Ciencias de la Salud,
Salud e infección: Inmunología, Virología y Micología,
Portoviejo, Manabí, Ecuador
Agosto - 2017
1. Introducción
El sistema de complemento es un elemento de la respuesta inmune innata esencial para
poder controlar a los antígenos que quieren perturbar la salud del huésped al ser un
colaborador de los demás componentes de la primera línea de defensa del cuerpo humano.
Entre las proteínas que conforman el complemento están las conocidas como
anafilotoxinas, estas son la C3a, C4a y C5a, son denominadas de esa manera al ser grandes
activadoras del proceso de inflamación desencadenadas por diferentes estímulos.
Sin embargo, no siempre resultan ser exactamente beneficiosas para el organismo ya que
cuando hay respuestas bruscas estas tienden a exagerar las reacciones inflamatorias
especialmente de tipo alérgicas.
En el presente trabajo se explica brevemente a manera de recuento las acciones de las
proteínas anafilotóxicas en la manifestación de una enfermedad crónica como lo es asma
bronquial alérgica para luego profundizar en las relaciones de las anafilotoxinas con el
endotelio celular y la asociación que tiene con las células de la respuesta inmune logrando
exacerbar el proceso patológico.
Además de recalcar la importancia del conocimiento de las acciones y propiedades de las
proteínas anafilotóxicas del sistema de complemento, especialmente de C3a y C4a al ser
estas las de mayor potencial inflamatorio, también se describen los principales tratamientos
o métodos preventivos que se utilizan en pacientes con asma bronquial del tipo alérgico.
Esta revisión bibliográfica comprende referencias de autores, especialistas que han descrito
la enfermedad y también opiniones emitidos por el propio autor del trabajo.
2. 1.1. Definición
El asma bronquial es un trastorno crónico
que conlleva inflamación de las vías
respiratorias bajas causando obstrucción
bronquial y una hiperreactividad, ya sea
por agentes alérgenos proveniente del
medio o factores internos. (1) (2)
El asma forma parte de la
hipersensibilidad de tipo 1 junto con otras
alergias como la urticaria, la anafilaxia el
angioedema, entre otras.(3)
En las hipersensibilidades de tipo 1 van a
intervenir mastocitos dependientes de
IgE. Los anticuerpos IgE se producen en
respuesta a infecciones parasitarias y,
junto con la activación de eosinófilos,
sirven principalmente funciones
protectoras y ayudan a erradicar los
parásitos.(3) Los individuos atópicos
pueden formar anticuerpos IgE alérgenos
específicos en respuesta a alérgenos,
como los presentes en el medio ambiente,
en los alimentos, y en los fármacos.
Anafilotoxinas
Los fragmentos peptídicos C3a, C5a y
C4a que forman parte del complemento,
son a los que se le denomina
anafilotoxinas, los cuales actúan a nivel
de los receptores TM7 que se asocian a
proteínas G y estos receptores son el
C3aR, C5aR y le C2aR.(4)
Estos receptores ubicados en varias
células captan la presencia de los
fragmentos peptídicos que por lo general
tienden a activarse ante agentes extraños
como proteínas y bacterias invasoras.
Unos de los componentes que conforman
el complemento y de las cuales se derivan
las anafilotoxinas son tres glucoproteínas
denominadas C3, C4 y C5 (5)
Estos por medio de una proteólisis se
dividen en fragmentos los cuales van a
actuar de manera diferente y en conjunto
a otros factores por inflamatorios para la
defensa del huésped. Estos fragmentos
que escinden de las glucoproteínas se
denominan a y b, los cuales tienen
diferentes roles en la inflamación.
Varios estudios, en los que se han
suprimido los factores o receptores del
complemento, apuntan hacia un papel
importante para el sistema del
complemento como regulador crítico del
desarrollo del asma a través de sus
funciones en las células dendríticas(6)
Por lo que la participación del
complemento y especialmente de las
anafilotoxinas, repercute de manera
significante en la hipersensibilidad de tipo
I, principalmente a los procesos asmáticos
mediante la broncocontracción.
2. Papel de las anafilotoxinas en el
epitelio pulmonar
3. La activación del complemento a nivel
pulmonar ya se produce en condiciones
de estado estacionario, pero se incrementa
notablemente en condiciones asmáticas.
(7)
Aunque el epitelio pulmonar está
preparado para el encuentro con
alérgenos, su rol en la captación de
alérgenos y la inmunorregulación han
sido subestimados durante mucho tiempo.
Las células epiteliales se consideran ahora
un modulador importante de la estructura
y función de la mucosa de las vías
respiratorias que regula la respuesta
inmune innata y adaptativa.
La participación de las anafilotoxinas en
la inflamación de las vías respiratorias e
encontró que C5a recluta células
proinflamatorias en el pulmón y
desencadena inflamación pulmonar. La
expresión de diversos componentes del
complemento de las vías clásicas y
alternativas, en particular C3 y C5, se
identificaron en células epiteliales de tipo
II de rata primaria y en la línea celular de
pneumocito de tipo II humano A549.(8)
C3 es producido por el epitelio tras la
activación por polvo, partículas o humo.
C3a induce la expresión de Muc5A, un
gen activa la hipersecreción de moco y
promueve el reclutamiento de células
inflamatorias por células epiteliales. C5a
desencadena la liberación de IL-8 por las
células epiteliales bronquiales tras la
estimulación por el humo del cigarrillo.
2.1 Células endoteliales y su
relación con anafilotoxinas.
El endotelio vascular desempeña papeles
críticos en la transmigración de células
inmunes innatas tales como neutrófilos o
monocitos de los vasos sanguíneos en las
vías respiratorias. De forma similar a las
células epiteliales, las células endoteliales
micro vasculares producen quimiosinas
CXC y CC, tales como CXCL2 y CCL2.
(9)
C5aR también se encuentra en el
endotelio del pulmón y puede ayudar a la
emigración de leucocitos de la
vasculatura pulmonar por regulación de la
selectina P y la modulación de su
adhesividad al endotelio.
C3a y C5a pueden promover la
neovascularización mediante mecanismos
dependientes de VEGF o bFG. Por otro
lado, C5a también puede inhibir la
angiogénesis, probablemente por un
mecanismo dependiente de macrófagos.
2.2 Linfocitos T CD4+ y su
relación con el asma.
El asma alérgica se desarrolla en la
respuesta inmune inadaptada de TH2 y
TH17 en individuos genéticamente
susceptibles. La respuesta de TH2 se
caracteriza por la producción de IL-4, IL-
5, IL-9 e IL-13, que promueven el cambio
de clase de anticuerpos a IgG1 e IgE. (10)
Además, las citosinas de TH2 atraen a
células efectoras tales como eosinófilos,
basófilos y mastocitos a las vías
respiratorias, conduciendo finalmente a la
hiperplasia de células caliciformes ya la
producción de moco. Las citosinas
principales expresadas por las células
TH17 son IL-17A, IL-17F e IL-22, que
no sólo reclutan y activan neutrófilos,
sino que estimulan diferentes células
4. pulmonares para producir citoquinas,
quimosinas y metaloproteinasas.
2.3 Importancia de las
anafilatoxinas y sus receptores para
el desarrollo y supervivencia de
células T
La interacción entre APC y células T
conduce a la generación de proteínas del
complemento de la vía alternativa C3,
factores B y D y la regulación negativa
del regulador del complemento CD55,
promoviendo la disociación de las
convertasas C3 y C5. Dado que la
deficiencia de DAF se asocia con una
mayor frecuencia de células T efectoras,
estos datos sugieren un papel de la
activación de la vía alternativa y los
reguladores del complemento de
superficie como moduladores de la
inmunidad de las células T.(11)
Los factores del complemento y los
receptores AT también están regulados en
las células T, cuando las células
dendríticas de las vías respiratorias
activan células T CD4 virgen para
diferenciarse en células TH2 y TH17 tras
la detección de alérgenos. La regulación
de la apoptosis de las células T por C5a
en el asma alérgica sólo se ha demostrado
mediante la modulación de las funciones
células dendríticas.
Existe evidencia de que los pacientes
alérgicos sufren de una disminución de
las poblaciones de linfocitos Treg y que
estos ejercen además defectos funcionales
que dan lugar a una disminución en el
bloqueo de la proliferación y la
producción de citoquinas a partir de
células T efectoras.(12)
La disminución de las poblaciones
celulares de linfocitos Treg causan una
desmesurada reacción inmune, lo que se
manifiesta clínicamente como
hiperreactividad, la cual como se sabe es
característica del asma y de muchas
enfermedades hipersensibles. Los
linfocitos Treg son importantes células
que modulan la respuesta inmune e
interviene en la tolerancia para que el
sistema inmune no ataque a las células del
cuerpo.
3. Tratamiento
En estudios realizados en niños mayores
de 6 años, se detectó que los principales
cambios con tratamiento farmacológico
se produjeron en el grupo de pacientes
con asma persistente grave. En algunas
situaciones, el uso del anticuerpo
monoclonal anti-IgE (omalizumab) puede
evaluarse antes de iniciar el tratamiento
con corticosteroides orales. Y además
recientemente, se ha incorporado el
anticuerpo monoclonal anti-IL-5
(mepolizumab).(13)
En la actualidad el uso de anticuerpos
monoclonales está dando un paso
abrumador. Varias enfermedades
inmunitarias están optando por el uso de
estos anticuerpos dirigidos contra un tipo
de antígeno especifico. Aunque los
anticuerpos monoclonales no siempre
pueden ser usados en todos los casos,
como por ejemplo en niños menores de
12 años como por ejemplo asma
eosinofílica severa, y también no en todo
tipo de asma.
El uso alternativo de los anticuerpos
monoclanes en enfermedades crónicas
como el asma se debe a la resistencia que
5. algunos pacientes pueden presentar ante
los corticosteroides.(14) Estudios
realizados han demostrado que gran parte
de la población a nivel mundial que
padecen de asma y enfermedad pulmonar
obstructiva, comienzan a hacer resistencia
ante este fármaco.
En el caso del asma intrínseca se usan
corticoides por inhalación en vez de
bronco dilatadores.(15)
Es por esto que el tratamiento del asma
dependerá del paciente y no de la
enfermedad en sí. En cada individuo se
presentan gatillos diferentes que pueden
desencadenar diferentes respuestas.
Aunque cabe recalcar que existe un cierto
patrón similar en la forma en que se
comportan los diferentes tipos de asma,
por lo que provee tratamientos eficaces
contra las diferentes asmas, incluyendo a
la bronquial alérgica.
4. Conclusiones
C3a y C5a pueden actuar sobre varias
poblaciones celulares que residen
principalmente en el pulmón tales como
células epiteliales, células endoteliales,
macrófagos y células dendriticas o migrar
hacia el pulmón en respuesta a
quimiocinas y citocinas producidas por
células dendriticas derivadas de
monocitos, neutrófilos, eosinófilos,
basófilos y células T CD4 +.
Los estudios clínicos han demostrado que
los anafilotoxinas se generan en
condiciones de estado estacionario en las
vías respiratorias y que la provocación del
alérgeno aumenta notablemente la
producción de Anafilotoxinas en
individuos alérgicos
Los datos disponibles sugieren que C3a y
C5a ejercen funciones opuestas durante la
sensibilización alergénica. C3a, induce
mientras que C5a suprime el desarrollo
TH2 y TH17.
Por otro lado el tratamiento
farmacológico de esta enfermedad puede
llevarse a cabo con anticuerpos
monoclonales como anti-IgE, los cuales
son de gran importancia en el avance de
la medicina y en la resistencia de algunos
pacientes a los corticoesteroides
incluyendo otras enfermedades como la
enfermedad pulmonar obstructiva.
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