Dr. Juan A Virizuela Programa Formación Cardio-Onco-Hematología Citostáticos clásicos, anticuerpos monoclonales y antiangiogénicos http://coh.secardiologia.es

1. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
‘Citostáticos clásicos, anticuerpos
monoclonales y antiangiogénicos’
Juan A Virizuela
Servicio de Oncología Médica
Hospital Univ. V. Macarena
SEVILLA

2. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Cardio-0ncología
Cardiotoxicidad
Factores de
riesgo/enfermedad
cardiovascular
Tratamiento
del cáncer
Biología
del tumor
Cardiotoxicidad
Reducir el riesgo producido por los fármacos oncológicos
Controlar las toxicidades a corto largo plazo ( supervivencia ,morbilidad y calidad vida)

3. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Cardio-Oncología en la practica clínica . Documento de consenso y recomendacione (2017)
Toxicidad cardiovascular - antitumorales
1

4. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Toxicidad cardiovascular - antitumorales
2
Cardio-Oncología en la practica clínica . Documento de consenso y recomendaciones (2017)

5. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Toxicidad cardiovascular -antitumorales
3
Cardio-Oncología en la practica clínica .
Documento de consenso y recomendaciones

6. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Tratamientos oncológicos - toxicidad cardiaca
Cardio-Oncologia en la práctica clínica . Documento de consenso y recomendaciones

7. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Incidencia de disfunción ventricular asociada a tratamientos
oncológicos
ESC CPG Position Paper 2016

8. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
DNA doble strand break repair

9. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Perfil toxicidad
Antraciclinas liposomales (Myocet)
Neutropenia (G4): 61% vs 75%, p=0.017
Mucositis (todos grados): 40% vs 56%, p=0.008
Infección G3 : 5% vs 12%, p=0.09
N/V G 3 13% vs 24%, p=0.06
1. Batist G et al. J Clin Oncol 2001;19:1444–54 and data on file, Elan Pharma Ltd
2. Harris L et al. Cancer 2002;94:25–36

10. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Agentes alquilantes
CICLOFOSFAMIDA
• Incidencia 25% ( Grave
5%)
• Patogénesis: necrosis
cardiaca (acroleina ?)
• Factores de riesgo
- Altas dosis 120-140
mg/kg( TAMO)
- Antraciclinas o Rt
medistínica previa
• Prevención y tratamiento
Monitorizar si síntomas y
signos de insuf- cardiaca
• Parar tratamiento si dudas
• Retratar si FEVI >50%

11. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Antimetabolitos
5- FLUORURACILO( 5FU)/CAPECITABINA
2-8%
- Comienzo: Primeras 72h
- Factores de riesgo:
Modo de infusión,
RT concurrente
Cardiopatía previa
- Patogénesis:
Espasmo coronario
- Características
No relación con la dosis
Angina /IAM
• Prevención
- Monitorización del tratamiento
- Parar ante evento cardiológico
- No retratar
- Buena respuesta al tratamiento
especifico y de soporte

12. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Antimicrotubulos
TAXANOS
• Incidencia : 0,5 -5%
• Patogénesis : relacionada con el
disolvente que utiliza
• Manifestaciones:
- Hipo e hipertensión
- F.A. /bradicardia
- IAM
- Interfiere en el mecanismo de
excreción de las antraciclinas
• Prevención y manejo:
• Cardiopatía dudosa monitorizar
• Bradicardia asintomática. No
reducción dosis. No parar tto
• Cardiopatía sintomática  Tto
soporte y perfusión lenta de ADM y
TAX . Espaciar 24 h entre ambos
fármacos
• Papel nuevas formulaciones ( Nab
paclitaxel)

13. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Anticuerpos monoclonales
TRASTUZUMAB
• Incidencia
- 2% solo
- 16-27% + ADM
- 2-13 % + Paclitaxel
• Manifestación
- cardiomiopatías y arrítmias
• Clínica durante el tratamiento
• No dosis acumulativa
• Disfunción cardiaca reversible
• TDM1 y Pertuzumab con cardio-
toxicidad similar
• Prevención:
- Antraciclinas previas
- Corto plazo entre antraciclinas y
anti HER-2
- HTA previa
- Bajo FEVI inicial
- > 65 años
- Radioterapia
- Diabetes
- Patología cardiaca previa

14. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Anticuerpos monoclonales
BEVAZUCIMAB
• Incidencia
- 2% si cardiopatía previa
- 14% antraciclinas
previas
• Tipos de toxicidad cardiaca
- Alteraciones ritmo
- Alteración troponina y BNP
- Pericarditis
- ICC
- Alteraciones contractilidad
cardiaca

15. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
• HIPERTENSIÓN
▪ Efecto de clase de todos los
inhibidores de angiogénesis
▪ Fisiológicamente: disminución de
la producción de óxido nítrico
(vasodilatador) por células
endoteliales
▪ Evaluar la TA basal antes de
comenzar el tratamiento
▪ En caso de HTA basal el paciente
debe estar controlado antes de iniciar
el tratamiento
▪ Recomendar ESTILO DE VIDA
SALUDABLE: ejercicio físico,
controlando peso y alcohol
moderado
▪ Informar de la posibilidad de HTA
durante el tratamiento y la necesidad
de monitorizar durante el mismo
▪ Informar sobre signos y síntomas de
HTA y medir con regularidad
1.Sane DC et al. Angiogenic growth factors and hypertension. Angiogénesis 2004
2.Izzedine H et al. Management of hypertension in angiogenesis inhibitor treated
patients. Ann Oncol 2009
TOXICIDAD ANTIANGIOGÉNICOS: HIPERTENSION

16. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Protocolo de inicio, monitorización y tratamiento de la presión arterial de
pacientes con indicación de tratamiento con anti-VEGF

17. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Agentes farmacológicos asociados a prolongación del QT y
Torsade de pointes
ESC CPG Position Paper 2016

18. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
• Se ha observado prolongación
del intervalo QT, aumentando
así el riesgo de taquiarritmias
ventriculares (Torsade de
Pointes) o de muerte súbita.
• El riesgo aumenta en
pacientes en tratamiento
concomitante con
antiarrítmicos o que
prolonguen el QT y en aquellos
con patología cardíaca de
base , bradicardia o
alteraciones electrolíticas
(secundarias a diarrea o
vómitos)
XALKORI® Summary of Product Characteristics
FARMACOS CON efecto conocido
de prolongación del intervalo QT:
- Antiarrítmicos de clase IA:
quinidina, disopiramida]
- Antiarrítmicos de clase III:
amiodarona, sotalol,
dofetilida, ibutilida,
-metadona,
- cisaprida,
- moxifloxacino,
- antipsicóticos,
- otros
RECOMENDACIONES:
ECG de base /monitorizazación
Suspender tratratamiento si QTC >500 ms
o arritmias
Monotorización ELECTROLITOS.
Advertir a los pacientes del riesgo,
síntomas y actitud a seguir ante los
mismos.
CRIZOTINIB (ITK):
Prolongación QT

19. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Inhibidores de las ciclinas
RIBOCICLIB
QTcF en el estudio Monaleesa-2
1. Hortobagyi G, et al. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-1748 (Estudio Monaleesa-2)
QTcF Value (msec)
Gr
ad
e
Dose Adjustment Regimen
450-480 1 Does not require dose adjustment.
481-500 2 Interrupt ribociclib dosing:
• If a repeat ECG within an hour of
the initial test is < 481 ms,
ribociclib may be re-initiated at
the same dose
• If a QTc value of ≥ 481 ms persists,
repeat testing until recovery and
restart ribociclib at the same dose
• In the event of recurrence at
grade 2, dosing should be reduced
1 level
≥501 3 Interrupt ribociclib dosing:
• If a repeat ECG within an hour of
the initial test is < 481 ms,
ribociclib may be re-initiated at a
reduced dose level
• If QTc values ≥ 501 ms persist,
consult with a cardiologist
• Recurrent grade 3 values should
result in treatment
discontinuation
(≥ 501 msec or > 60 msec change
from baseline value) and (Torsades
de pointes, or polymorphic
ventricular tachycardia,
signs/symptoms of serious
arrhythmia)
4 Treatment discontinuation
QTcF (msec)1,2
Average of
triplicate ECGs
Ribociclib +
Letrozole
n = 334
n/ma (%)
Placebo +
Letrozole
n = 334
n/ma (%)
New >480 11/329 (3.3) 1/330 (0.3)
New >500 1/329 (0.3) 0/330
QTcF Value Adverse Event
Grade
450-480 msec Grade 1
481-500 msec Grade 2
≥ 501 msec
(on at least 2 separate ECGs)
Grade 3
(≥ 501 msec or > 60 msec
change from baseline value)
and(Torsades de
Grade 4

20. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Inhibidores de las ciclinas
RIBOCICLIB
QTcF en el estudio Monaleesa-2
• Prevención
- ECG con QTcF < 450 mseg antes de iniciar tratamiento
- Pacientes con riesgo de desarrollar prolongación QTc , no
tratamiento
- Realizar ECG :
- Inicio, dia 14, Comienzo ciclo2
- Comienzo ciclo 2 y después si clínicamente necesario
- Evitar agentes prolongadores QT
- Control electrolitos al inicio estudio y en cada ciclo

21. Toxicidad cardiovascular secundaria a tratamientos onco-hematológicos: mecanismos y estrategias de prevención en onco-hematología
Conclusiones
• La cardiotoxicidad es un efecto adverso grave de los tratamientos oncológicos ,
que afecta la calidad de vida y la supervivencia general de los pacientes.
• Los pacientes con quimioterapia tienen un riesgo de desarrollar múltiples
complicaciones cardiologicas y no sólo la insuficiencia cardiaca
• Importancia de sopesar el beneficio de los fármacos en el tratamiento de
estos pacientes con la toxicidad producida
• Numerosos fármacos se están incorporando al tratamiento del cáncer ,
siendo todos en un mayor o menor grado potencialmente cardiotóxicos
• Conocer el tipo de cardiotoxicidad de los fármacos para prevenir , monitorizar
y tratar las complicaciones