1. A hematopoese é o processo de formação e desenvolvimento das células sanguíneas a partir de células-tronco hematopoiéticas pluripotentes.
2. A leucemia é resultado de eventos malignos nas células precursoras hematopoiéticas, levando a um acúmulo anormal de células imaturas (blastos) na medula óssea.
3. A leucemogênese envolve mutações genéticas que impedem a diferenciação e apoptose celular, aumentando a proliferação, possivelmente
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Hematopoese e Leucemia - Dra. Mariana Michalowski - XII Jornada de Onco-hematologia da Casa Durval Paiva (08.04.2015)
1. Hematopoese e Leucemia: da
normalidade à patologia
Profa Mariana Bohns Michalowski
Serviço de Oncologia Pediátrica/HCPA
Departamento de Pediatria/UFRGS
3. Definição
• Formação e desenvolvimento das células
sanguíneas (3 linhagens)
• Ocorre a partir de um precursor comum
pluripotente (UFC – unidade formadora de
colônia; stem-cell ou célula-tronco).
4. Hematopoiese Embrionária e Fetal
Hematopoiese Mesoblástica
Saco Vitelino
2 - 3 sem. após fertilização
Ilhotas Sangüíneas - sist. hematopoiético e vascular
célula pluripotente: 16 dias de gestação
migração para fígado: 5 - 6 sem. gestação
eritropoiese megaloblástica
Hb embrionárias
5. Hematopoiese Embrionária e Fetal
Hematopoiese Definitiva
Fígado - 9 sem. gestação
eritropoiese normoblástica e extravascular
Hb fetal e adulto
Timo - Baço - Linfonodos - 8 a 11 sem. gestação
linfopoiese
Medula Óssea - 16 sem. gestação
mielopoiese - eritropoiese
22 sem. gest: celularidade adequada (3 séries)
32 sem. gest: totalmente preenchida
10. Histórico
• 1961: Till and McCulloch
– Células clonogênicas capazes de:
• regenerar as colônias mieloeritróides no baço de ratos
irradiados com doses letais
• Serem re-transplantadas e manter esta capacidade
• Gerar células “filhas” com maior grau de diferenciação
12. Independência
• Durante ou após a divisão celular as células
filhas devem decidir o seu destino:
– Permanecer HSC
– Diferenciação
– Morrer em apoptose
• E ainda:
– Ficar na medula óssea
– Migrar para a periferia
14. Mecanismo de diferenciação e
maturação
• Processo em etapas
• Expressão alternada de :
– Fatores transcripcionais
– Fatores de crescimento
– Receptores de fatores de crescimento
17. Quando
• LT-HSC entra em ciclo celular, prolifera,
expande seu número por auto-renovação e
mobiliza para corrente sanguínea
– Mielossupressão com agentes quimioterápicos
– Uso de citoquinas
18. Portanto
• Para manter a auto-renovação precisa-se de
– Complexos de Telomerase
– Citoquinas e/ou moléculas de superfície expressas
nas células estromais
19. Portanto
• Para manter a hematopoiese normal precisa-
de
1. proliferação
mas também
2. diferenciação controlada das células tronco
hematopoiéticas pluripotenciais
21. Conceitos
• A leucemia aguda é o resultado de um ou
mais eventos malignos sobre as células
precursoras hematopoiéticas
• Nas leucemias agudas há um acúmulo de
progenitores ou precursores da linhagem
linfóide ou mielóide : blastos
22. Definição
• Tecido hematopoiético aberrante
• Iniciado por célula leucêmica tumorogênica
• Capacidade de proliferação indefinida através
de mutações acumuladas
23. Conceitos
• Os blastos são incapazes de se diferenciar em
células maduras, devido a um bloqueio da
maturação
• A leucemia mais comum é a leucemia
mielóide aguda (LMA)
• Na faixa etária infantil (menores de 12 anos) a
leucemia linfóide aguda (LLA) é a mais
frequente, sendo a primeira neoplasia maligna
da infância
24. Definição
Proliferações clonais e malignas de células hematopoiéicas
imaturas (blastos), bloqueadas no processo de
diferenciação, que invadem a medula óssea, o sangue
periférico e numerosos órgãos
• Déficit de células maduras: insuficiência medular
• Urgência:
1. pesquisa e tratamento das complicações associadas
2. identificação da doença
25. Epidemiologia e Etiologia
3 / 105 habitantes/ ano
Mais frequentemente idiopática
Alguns fatores etiológicos
Irradiação terapêutica ou acidental
Produtos químicos: Benzeno e solventes
Quimioterápicos
Congênitos: trissomia 21, doença de Fanconi
Ataxia télangiectasia
Virus: EBV
Síndrome mielodisplásica
26. Diagnóstico clínico
1. Insuficiência medular
• Síndrome anêmica: palidez; dispnéia; taquicardia..
• Infecção: febre isolada ou associada a um foco
• Síndrome hemorrágica: hemorragias cutâneas
(petéquias), mucosas (epistaxe), espontâneas
27. Diagnóstico clínico
2. Síndrome tumoral
• Hipertrofia de órgãos hematopoiéticos:
– adenopatias difusas, simétricas e indolores;
– esplenomegalia e/ou hepatomegalia
• Dores ósseas
• Hipertrofia gengival: nas LA monociticas
• Leucoestase:
– nas LAs hiperleucocitárias (principalmente monocíticas)
– associação com sintomas respiratórios (cianose e dispnéia) e neurológicos
– urgência
• Tumor localisado (cloroma)
• Síndrome infiltrativa nos « santuários »
– espaço subaracnoideo ; meningite blástica ou lesões de pares cranianos
– Testicular: nas recaídas
29. Leucemogênese
• Leukemia stem cell
– Park et all, 1970
– Somente uma parte das células leucêmicas são
capazes de causar proliferação (1:10.000- 1:100)
– Semelhante às células hematopoiéticas normais
• Progênies fenotipicamente diversas:
– Potencial de proliferação indefinido
– Potencial de proliferação limitado ou nenhum
30. Leucemogênese (controvérsias)
HSC normal x LSC
• Capacidade de auto-renovação
• HSC persistem durante toda a vida
– Oportunidades de acumular mutações
• LSC: poderiam ser um progenitor mais restrito
ou uma célula madura diferenciada que
readquire a capacidade “stem cell”
33. Leucemia Mielóide Aguda não M3
• Somente os blastos leucêmicos CD34+ CD38-
são capazes de “transplantar” a leucemia
• Conclusão
– HSC são o alvo para a transformação leucêmica
– Independente da linhagem e da diferenciação das
células leucêmicas presentes na circulação
periférica
34. Leucemia Mielóide Crônica
• 99% possuem cromossoma Philadelphia, t
(9;22)
• Produção de proteína quimérica BCR-ABL de
210 kDa
• Encontrada nas células mielóides, mas
também
– Eritróides, linfóides B, e ocasionalmente linfóides
T
35. Leucemia Mielóide Crônica
• Sugere que a translocação ocorre na LT-HSC
• IL-3/fator estimulador de formação de
colônias granulocíticas autócrinas não usuais
38. Leucemia Promielocítica
• Gene de fusão específico PML/RAR: t(15;17)
• Presente nas células CD34-CD38+ mas não nas
CD34+CD38-
• Sugere que:
– O processo de transformação acontece em uma
célula mais diferenciada
39.
40. Conclusão
• A leucemia deriva do funcionamento
inadequado de mecanismos normais da
hematopoiese
• Mutações genéticas impedindo a apoptose e
diferenciação e causando aumento da
proliferação celular parecem estar envolvidas
• Estímulos locais como fatores de crescimento
produzidos de forma anômala parecem
também estar presentes