1. Distribución de fármacosDistribución de fármacos
Dr. Humberto PérezDr. Humberto Pérez
CarrilloCarrillo..

2. Volumen aparente deVolumen aparente de
distribucióndistribución
• Es el volumen teórico de fluido o tejido enEs el volumen teórico de fluido o tejido en
el que un fármaco se disuelve o fijael que un fármaco se disuelve o fija
• Para un una dosis dada, la cantidad dePara un una dosis dada, la cantidad de
fármaco remanente en sangre variará defármaco remanente en sangre variará de
acuerdo a la magnitud de la distribuciónacuerdo a la magnitud de la distribución
extravascular del fármacoextravascular del fármaco
• Es una constante de proporcionalidadEs una constante de proporcionalidad
entre las concentraciones plasmáticas y laentre las concentraciones plasmáticas y la
cantidad total existente en el organismo acantidad total existente en el organismo a
un tiempo dadoun tiempo dado

3. Volumen aparente deVolumen aparente de
distribucióndistribución
• No es un valor fisiológicoNo es un valor fisiológico
• Generalmente excede el del agua corporal totalGeneralmente excede el del agua corporal total
por la diferencial acumulación tisular depor la diferencial acumulación tisular de
fármaco,fármaco,
– Fármacos con alta unión a proteínas plasmáticasFármacos con alta unión a proteínas plasmáticas
tienden a tener volúmenes equivalentes al aguatienden a tener volúmenes equivalentes al agua
plasmáticaplasmática
– Fármacos de distribución en el agua corporal totalFármacos de distribución en el agua corporal total
tendrán ese valor mientras quetendrán ese valor mientras que
– Los que se almacenan en tejidos el volumen puedeLos que se almacenan en tejidos el volumen puede
llegar a ser de varios cientosllegar a ser de varios cientos
• Puede variar por el gasto cardiaco, flujoPuede variar por el gasto cardiaco, flujo
sanguíneo, edad, sexo, embarazo,sanguíneo, edad, sexo, embarazo,
hipoalbuminemiahipoalbuminemia

4. Concentración del fármaco en el beakerConcentración del fármaco en el beaker Con carbón activado en el beakerCon carbón activado en el beaker
Dosis = 10 mgDosis = 10 mg
Cp0 = 20Cp0 = 20
mg/Lmg/L
VolumenVolumen
aparente =aparente =
500 ml500 ml
Dosis = 10 mgDosis = 10 mg
CpCp00
= 2 mg/L= 2 mg/L
VolumenVolumen
aparente = 5000aparente = 5000
mlml

5. Capilares Tejidos
1L de plasma
Fármaco fuertemente unido a la
albúmina del plasma
18 móleculas18 móleculas
de fármacode fármaco
2 móleculas de
fármaco
Fármaco fuertemente unido a los
tejidos
17 móleculas
de fármaco
3 móleculas de3 móleculas de
fármacofármaco
Capilares Tejidos
1L de plasma
• Concentración plasmática (Cp) = Fármaco libre + Unido aConcentración plasmática (Cp) = Fármaco libre + Unido a
proteínasproteínas
• Sólo la fracción libre del fármaco esta disponible paraSólo la fracción libre del fármaco esta disponible para
difundir a los tejidosdifundir a los tejidos
CCpp = 18/L= 18/L
Vd =1,11 LVd =1,11 L
CCpp =3/L=3/L
Vd =6,67 LVd =6,67 L
Albúmina
Distribución y unión a proteínasDistribución y unión a proteínas

6. DistribuciónDistribución
• Proceso que implica la llegada delProceso que implica la llegada del
fármaco a los compartimentos corporalesfármaco a los compartimentos corporales
de interés farmacocinéticode interés farmacocinético
– Sitio de acciónSitio de acción
– AlmacenamientoAlmacenamiento
– Biotransformación y eliminaciónBiotransformación y eliminación
• Principal medio de distribuciónPrincipal medio de distribución
– Agua corporalAgua corporal

14. DISTRIBUCION DEL AGUA EN LOSDISTRIBUCION DEL AGUA EN LOS
PRINCIPALES COMPARTIMIENTOSPRINCIPALES COMPARTIMIENTOS
CORPORALESCORPORALES
Espacio
intersticial
Plasma
Agua
Intracelular

15. Difusión de fármaco desde capilares aDifusión de fármaco desde capilares a
espacios intersticialesespacios intersticiales
PlasmaPlasma
LibreLibre
UnidoUnido
LibreLibre LibreLibre
UnidoUnido UnidoUnido
LíquidoLíquido
intersticialintersticial
Tejidos y otrosTejidos y otros
CompartimientosCompartimientos

16. DISTRIBUCIONDISTRIBUCION
Modelo de distribución multicompartimentalModelo de distribución multicompartimental
BiofaseBiofase
LíquidoLíquido
IntersticialIntersticial MetabolismoMetabolismo
DepósitosDepósitos
hísticoshísticos
Fármaco no ligadoFármaco no ligado
Fármaco ligadoFármaco ligado
PlasmaPlasma
AbsorciónAbsorción ExcreciónExcreción

17. Distribución inicialDistribución inicial
• Depende del flujo sanguíneo a cada tejido y laDepende del flujo sanguíneo a cada tejido y la
capacidad de acumulación en ese tejidocapacidad de acumulación en ese tejido
– Los tejidos altamente perfundidos se equilibranLos tejidos altamente perfundidos se equilibran
rápidamente con el plasmarápidamente con el plasma
• La salida a los tejido depende de laLa salida a los tejido depende de la permeabilidadpermeabilidad
de los capilares y otras membranas (de los capilares y otras membranas (barrerasbarreras
hematoencefálica, testicular, etc)hematoencefálica, testicular, etc)
• La acumulación depende de la afinidad por el tejidoLa acumulación depende de la afinidad por el tejido
– Esta afinidad esEsta afinidad es reversiblereversible y depende dey depende de
• La concentración plasmáticaLa concentración plasmática
• Afinidad por proteínas tisularesAfinidad por proteínas tisulares
• LiposolubilidadLiposolubilidad
• Perfusión tisular (tejido graso altamente afín por fármacosPerfusión tisular (tejido graso altamente afín por fármacos
liposolubles pero baja perfusión sanguínea)liposolubles pero baja perfusión sanguínea)

18. DISTRIBUCIÓNDISTRIBUCIÓN
• Factores que determinan la distribuciónFactores que determinan la distribución
de los fármacosde los fármacos
– Propiedades físico-químicas del fármacoPropiedades físico-químicas del fármaco
– Fijación a proteínas del plasmaFijación a proteínas del plasma
– Fijación a proteínas tisularesFijación a proteínas tisulares
– Perfusión sanguínea tisularPerfusión sanguínea tisular

19. Propiedades del fármacoPropiedades del fármaco
• LiposolubilidadLiposolubilidad
– Paso de membranas y barrerasPaso de membranas y barreras
• Mayor distribución (en teoría)Mayor distribución (en teoría)
• IonizaciónIonización
• Peso molecularPeso molecular
– HeparinaHeparina
– ManitolManitol

20. Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas
• AlbúminaAlbúmina
– Ácidos grasos libresÁcidos grasos libres
– BilirubinaBilirubina
– TriptofanoTriptofano
– Fármacos ácidos débilesFármacos ácidos débiles
• αα11-glicoproteína ácida-glicoproteína ácida
– Fármacos bases débilesFármacos bases débiles
GlucocorticoidesGlucocorticoides
• LipoproteínasLipoproteínas
• InmunoglobulinasInmunoglobulinas
• EritrocitosEritrocitos

21. Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas
• Es reversible y saturableEs reversible y saturable
• La fracción de droga unida depende de:La fracción de droga unida depende de:
– Concentración de drogaConcentración de droga
– Concentración de proteínaConcentración de proteína
• Número de sitios de fijación (que es proporcional aNúmero de sitios de fijación (que es proporcional a
la concentración o cantidad de moléculas dela concentración o cantidad de moléculas de
proteína en plasma)proteína en plasma)
– La constante de afinidadLa constante de afinidad
A concentración constante de proteína, un
incremento en la concentración de droga
provoca disminución en la fracción unida

22. Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas
• Solo la droga libre produce el efectoSolo la droga libre produce el efecto
– A < afinidad hay < unión,A < afinidad hay < unión,  > fracción libre y hay >> fracción libre y hay >
llegada a sitios de acción y de eliminaciónllegada a sitios de acción y de eliminación
– ConsecuenciasConsecuencias::
• ↑↑ de Vd y también posiblemente en el efecto farmacológicode Vd y también posiblemente en el efecto farmacológico
• Si la fracción fijada disminuye de 96 a 92% la fracción libreSi la fracción fijada disminuye de 96 a 92% la fracción libre
aumenta de 4 a 8 % o el 100% de incremento relativo por loaumenta de 4 a 8 % o el 100% de incremento relativo por lo
que el efecto se verá muy aumentado aunque también lo seráque el efecto se verá muy aumentado aunque también lo será
la velocidad de eliminaciónla velocidad de eliminación
• Hay que tener en cuenta que este solo es unHay que tener en cuenta que este solo es un
factor pues también hay que considerar lasfactor pues también hay que considerar las
características del fármaco y afinidad por loscaracterísticas del fármaco y afinidad por los
tejidostejidos

23. TejidosTejidos
DrogaDroga - Receptor- Receptor
RespuestaRespuesta
clínicaclínica
PlasmaPlasma
RiñónRiñón
DrogaDroga - Proteína- Proteína
DrogaDroga - Transportador- Transportador
ReceptorReceptor
DrogaDroga
++
ProteínaProteína
DrogaDroga
++
DrogaDroga TransportadorTransportador++
ExcreciónExcreción
en orinaen orina
ExcreciónExcreción
en orinaen orina
SecreciónSecreción
RenalRenal
ExcreciónExcreción
en bilisen bilis
Relación entre unión a proteínas del plasma y distribución y eliminaciónRelación entre unión a proteínas del plasma y distribución y eliminación
MetabolitosMetabolitos
HígadoHígado
DrogaDroga EnzimaEnzima++

24. Factores que modifican laFactores que modifican la
distribucióndistribución
• Propiedades fisicoquímicasPropiedades fisicoquímicas
– pH y por tanto grado de ionizaciónpH y por tanto grado de ionización
• Alteraciones del equilibrio ácido base que proporcionen mayorAlteraciones del equilibrio ácido base que proporcionen mayor
cantidad de fármaco no ionizado y por tanto aumenta el Vdcantidad de fármaco no ionizado y por tanto aumenta el Vd
• Fijación a proteínas del plasmaFijación a proteínas del plasma
– CompetenciaCompetencia
– DiluciónDilución
• Embarazo, ICC, cor pulmonaleEmbarazo, ICC, cor pulmonale
– Disminución de la síntesisDisminución de la síntesis
• Desnutrición, cirrosis, neoplasiasDesnutrición, cirrosis, neoplasias
– Pérdidas renalesPérdidas renales
• GlomerulonefritisGlomerulonefritis
– Aumento de la fijaciónAumento de la fijación
• InfartoInfarto
– ↑↑αα11-glicoproteína ácida (reactante de fase aguda)-glicoproteína ácida (reactante de fase aguda)

25. Fijación a proteínas tisularesFijación a proteínas tisulares
• También es reversible y saturable por loTambién es reversible y saturable por lo
que también se establece un equilibrioque también se establece un equilibrio
entre la fracción libre y la unida aentre la fracción libre y la unida a
proteínasproteínas
PPpp[D][D]plpl
[D][D]tltl
[D][D]pupu
[D][D]tutuPPtt
KKapap
KKatat
++
++
DosisDosis
..
SangreSangre
TejidoTejido

26. Fijación a proteínas tisularesFijación a proteínas tisulares
• Cada tejido tiene su propia KCada tejido tiene su propia Katat y esy es
diferente a Kdiferente a Kapap
• Si KSi Kapap >> KKatat  El fármaco permanece en plasmaEl fármaco permanece en plasma
aun si es muy liposoluble y por tanto laaun si es muy liposoluble y por tanto la
concentración plasmática eventualmente será altaconcentración plasmática eventualmente será alta
y viceversay viceversa
• Si KSi Kapap << KKatat  la concentración plasmática será bajala concentración plasmática será baja
y el fármaco se distribuye preferentemente a losy el fármaco se distribuye preferentemente a los
tejidostejidos

27. Perfusión sanguíneaPerfusión sanguínea
• La magnitud del flujo sanguíneo determina laLa magnitud del flujo sanguíneo determina la
velocidad de distribución de los fármacos y envelocidad de distribución de los fármacos y en
consecuencia produceconsecuencia produce
– Altas concentraciones en órganos bien perfundidosAltas concentraciones en órganos bien perfundidos
– Bajas concentraciones o lenta acumulación en losBajas concentraciones o lenta acumulación en los
mal perfundidosmal perfundidos
• RedistribuciónRedistribución
– Proceso de salida del fármaco de unos tejidos paraProceso de salida del fármaco de unos tejidos para
volver a la sangre o para ir a otros tejidos una vezvolver a la sangre o para ir a otros tejidos una vez
alcanzado el equilibrio de distribuciónalcanzado el equilibrio de distribución
– Este proceso puede modular la respuesta:Este proceso puede modular la respuesta:
• TiopentalTiopental > afinidad por tejido adiposo, pero va al cerebro> afinidad por tejido adiposo, pero va al cerebro
primero porque es mejor perfundido (sin embargo, el efectoprimero porque es mejor perfundido (sin embargo, el efecto
dura muy poco)dura muy poco)

28. • Un compartimientoUn compartimiento
– Distribución en el compartimiento centralDistribución en el compartimiento central
– Administración de fármacos por vía oralAdministración de fármacos por vía oral
• Cuando se da por vía oral, los cambios en las concentracionesCuando se da por vía oral, los cambios en las concentraciones
plasmáticas se determinan por unplasmáticas se determinan por un modelo triexponencialmodelo triexponencial
correspondiente a absorción, distribución y eliminacióncorrespondiente a absorción, distribución y eliminación
• Dos compartimientosDos compartimientos
– Mayoría de los fármacos administrados por vía IVMayoría de los fármacos administrados por vía IV
• Más raros los modelos de 3 o 4 compartimientosMás raros los modelos de 3 o 4 compartimientos
Modelos compartimentalesModelos compartimentales
teCteBteAC aK
t
βα −
•
−
•
−
• ++= '''

30. Distribución monocompartimentalDistribución monocompartimental
Distribución en sangre y tejidos bien perfundidosDistribución en sangre y tejidos bien perfundidos
Es instantánea y homogéneaEs instantánea y homogénea
Se incluyen los órganos de eliminación,Se incluyen los órganos de eliminación,
La eliminación se inicia simultáneamenteLa eliminación se inicia simultáneamente
La velocidad de eliminación determina la caída deLa velocidad de eliminación determina la caída de
las concentraciones plasmáticaslas concentraciones plasmáticas
DosisDosis
KKelel
VV
LogCLogC
TiempoTiempo

32. Distribución bicompartimentalDistribución bicompartimental
• Cuando la distribución ocurre tanto en órganosCuando la distribución ocurre tanto en órganos
bien perfundidos como en mal perfundidos, labien perfundidos como en mal perfundidos, la
distribución ocurre con dos cinéticasdistribución ocurre con dos cinéticas
– UnaUna rápidarápida en el compartimiento central queen el compartimiento central que
comprende los órganos bien perfundidos donde estáncomprende los órganos bien perfundidos donde están
los responsables de la eliminaciónlos responsables de la eliminación
– UnaUna lentalenta que incluye a los órganos mal perfundidosque incluye a los órganos mal perfundidos
e incluyen al cerebro por razón de la barrerae incluyen al cerebro por razón de la barrera
hematoencefálica (hematoencefálica (hidrosolubleshidrosolubles))

33. Distribución bicompartimentalDistribución bicompartimental
• A tA t00 toda la dosis administrada I.V. está en el compartimiento centraltoda la dosis administrada I.V. está en el compartimiento central
– Las concentraciones plasmáticas decaen rápidamente por la distribución aLas concentraciones plasmáticas decaen rápidamente por la distribución a
tejidos periféricos y por la eliminacióntejidos periféricos y por la eliminación
– El gradiente de concentración con el compartimiento periférico disminuye hastaEl gradiente de concentración con el compartimiento periférico disminuye hasta
lograr el equilibriolograr el equilibrio
• Luego ocurre el proceso de eliminación y de redistribuciónLuego ocurre el proceso de eliminación y de redistribución
– El decaimiento de concentración plasmática se hace más lentoEl decaimiento de concentración plasmática se hace más lento
• Depende del tamaño del compartimiento periférico y de la afinidad de sus proteínasDepende del tamaño del compartimiento periférico y de la afinidad de sus proteínas
por el fármacopor el fármaco
– Cuando un fármaco se distribuye extensamente, el tiempo requerido para suCuando un fármaco se distribuye extensamente, el tiempo requerido para su
excreción será largo,excreción será largo,
– Si su eliminación también es muy rápida la pendiente inicial será mucho másSi su eliminación también es muy rápida la pendiente inicial será mucho más
pronunciadapronunciada
DosisDosis
CompartimientoCompartimiento
centralcentral
CompartimientoCompartimiento
periféricoperiférico
TiempoTiempo
KK1 21 2
KK2 12 1
11 22
LogCLogC
DistribuciónDistribución
Equilibrio deEquilibrio de
distribucióndistribución
EliminaciónEliminación

34. BARRERAS BIOLOGICASBARRERAS BIOLOGICAS
• Barrera hematoencefálicaBarrera hematoencefálica
– Diferencia cuantitativa en permeabilidadDiferencia cuantitativa en permeabilidad
– LiposolubilidadLiposolubilidad
– InflamaciónInflamación
– Administración intratecalAdministración intratecal
• Barrera placentariaBarrera placentaria
– Determinantes del paso a través de placentaDeterminantes del paso a través de placenta
• Unión a proteínas plasmáticasUnión a proteínas plasmáticas
• Peso molecularPeso molecular
• LiposolubilidadLiposolubilidad
• Flujo sanguíneo placentarioFlujo sanguíneo placentario
• Período de gestaciónPeríodo de gestación

35. Linfocito
Célula endotelial
Unión estrecha
Membrana
basal
Célula
endotelial
Sangre
Monocito
Neutrófilo
Astrocito
MicrogliaCerebro
Luz del vaso sanguíneo
PericitoAstrocito
Membrana basal
Neurona Unión estrecha
Barrera
hematoencefálica
Barrera
hematoencefálica
Barrera Hemato-encefálica
Transp. Act.
Difusión
lipídica