Highlight del IAS 2013, realizado en Kuala Lumpur en julio del 2013, a cargo del Dr. Jorge Galíndez, jefe de servicio de Clínica Médica del Hospital Escuela Eva Perón de Granadero Baigorria.
7. Introducción
• Necesidad urgente de estrategias de prevención primaria.
• 40 millones de personas que viven con el VIH.
• 2,5 millones de nuevas infecciones por año (ONUSIDA, 2012 Informe Global).
8. Evidencias
• Prevención de la transmisión materno-infantil.
• HPTN 052 - infectividad reducida de personas en tratamiento
antirretroviral.
• Profilaxis después de la exposición de alto riesgo (PPE).
10. Características del fármaco útil
para PPrE
• Seguro y eficaz.
• Baja toxicidad.
• Buenos perfiles de resistencia.
• Propiedades farmacocinéticas
– Llegar rápidamente a los sitios apropiados de la infección, en las
concentraciones correctas, y durante el tiempo adecuado.
11. Características del fármaco útil
para PPrE
• No debe limitar otras opciones recomendaciones terapéuticas.
• Debe ser de fácil acceso para poblaciones "en riesgo“.
• Aceptable
– Los tópicos deben ser aceptados cuando se utilizan junto con el
sexo.
– Los orales deben necesitar pocas píldoras.
12. Balance of vulnerabilities between virus and host
Infection
established
• Small founder
populations of
immune cells in
female genital
tract, colo-
rectum, male
foreskin &
urethra
Local
expansion
• Early signal
amplification
• Influx of CD4+
cells
• Seeding to
distal sites
Systemic
dissemination
• Establishment
of lymphatic
tissue reservoir
• High levels of
viral replication
• Depletion of
gut CD4+ cells
Virus vulnerability
Hours
Window of opportunity for PPrE
Days Weeks
Adapted from Garcia-Lerma, JG et al, Trends Pharm Sci, 2010; 31(2):74
13.
14. Human clinical studies reported
Stopped early for futility
Percent effectiveness - ITT
44%
39%
62-75%
49%
Lower or
undetectable drug
concentrations in
subjects who
seroconverted
versus those who
did not
15. Por que fallaron?
• Incidencia de VIH en la población.
• Diseño / dosis.
• La adherencia.
• Comportamientos sexuales.
• FEM-PPrE en
– Menos del 30% de las personas que contrajeron el VIH tenían concentraciones TFV en plasma ≥ 10ng/mL (datos de recuento de
pastillas discordantes)
• VOICE
– <30% tenían TDF detectable en plasma, y la adherencia era peor entre los jóvenes, las mujeres solteras más en riesgo de contraer el
16. Farmacología del TVF y FTC
• TDF vs TVF
• TVF & FTC requiere la
fosforilación intracelular.
• NTRI-fosfato son ionizadas
y persisten en las células
tiempo después de su
eliminación en plasma
39
22
21
7
7
4,5
14
9
2
1
1
1
9
13
0 20 40
TFV
FTC
3TC
ABC
ZDV
d4T
Raltegravir
Maraviroc
Half-life (h)
Plasma Intracellular
150
17. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships
Dose administered
Concentration at site
of action
Drug effects
(therapeutic/adverse)
Pharmacokinetics (PK)
- Absorption
- Distribution
- Metabolism
- Elimination
Pharmacodynamics (PD)
- How do in vivo drug
concentrations relate to
protective/toxic effects
- Limited understanding for PPrE
Inter-patient variability
18. Distribución y eliminación Viral
después del sexo
• Con técnicas de imagen avanzadas, con marcadores durante el
coito.
• En mujeres (Louissant, NA et al JID 2012; 205:725.):
– Retención en el lumen vaginal, concentrada en la zona peri-cervical.
– 1/3 de la dosis administrada retenida a las 4 horas.
• En varones (Louissant, NA et al JAIDS 2012, 59:10.)
– Retención en el lumen.
– Distribución en el colon rectosigmoide detectable a las 24 horas.
Modified from Nichol, MR. & Kashuba, ADM. Clin Pharm Ther. 2010; 88(5)598
19. • Deben ser mantenidas las concentraciones de ARV en
niveles suficientes hasta 24 horas después de la
exposición viral.
20. C24hrs of TDF/FTC after a single oral Truvada dose
C24hrs(ng/mL,ng/gorfmol/g)
Patterson, KB et al. Sci Trans Med. 2011; 3(112)112re4
100X10X
21. Resumen
• Las concentraciones de fármaco para protección dependen de :
– Ruta de la exposición (vaginal, pene, recto).
– Forma de administración.
• El consistente uso PPrE se asocia con un efecto protector en los
individuos con la exposición continua / repetida al VIH.
• Los datos disponibles son limitados de estudios clínicos en
humanos.
22. PPrE –
New Drugs and
Delivery
Systems
Roy M. Gulick, MD, MPH
Chief, Division of Infectious Diseases
Professor of Medicine
Weill Medical College of Cornell
University
25. Maraviroc (MVC)
• Antagonista CCR5, Inhibidor de entrada.
• No es activo contra el virus X4.
• Aprobado por la FDA 2007.
• Se utiliza comúnmente para el tratamiento del VIH.
• Buen perfil de seguridad. Farmacorresistencia rara.
26. Maraviroc (MVC)
• Alcanza altos niveles en las secreciones vaginales (3X ↑) y el tejido
rectal (8-26X ↑) Dumond JAIDS 2009; Brown JID 2011.
• Una dosis diaria oral en estudio Rosario Brit J Clin Pharm 2008.
• Algunos posibles interacciones entre fármacos.
• Gel y anillos Veazey JID 2010; Malcolm AAC 2012.
• Oral y gel podrían prevenir la infección en macacos PLoS One 2011;
27. HPTN 069: NEXT-PPrE
• Estudio multicéntrico Fase II, de 4 ramas.
• MVC monoterapia
• MVC + FTC
• MVC + TDF
• TDF + FTC (control)
• N = 400 hombres HSH VIH- en riesgo.
• N = 200 mujeres VIH- en riesgo.
• Duración: 48 semanas
• Variable principal: toxicidades grado> 3, durante el estudio.
28. Rilpivirine (RPV)-LA
• NNRTI VIH.
• Aprobado por la FDA 2011.
• Es posible una dosis mensual IM. Baert Eur J Pharm Biopharm 2009
• "Medicamento alternativo" en las guías actuales.
• Bajo barrera a la resistencia; cruzada a otros NNRTI.
• Algunas interacciones entre fármacos.
• RPV nanopartículas gel. NIC 2.013 # MOPE141
29. HPTN 076 RPV-LA
– Fase II en el desarrollo.
– Estudio clínico monoterapia (N = 33) Jackson CROI 2012 # 35
– Combinado con otros fármacos Spreen NIC 2.013 # WEAB0103
30. Dapivirine
• NNRTI (TMC 120)
• Ensayos clínicos Fase I-II vía oral, sólo para prevención.
• Anillo, gel, film, diafragma y nanopartículas.
• Estudios de seguridad del anillo.
• IPM 001/008: Fase de Seguridad / PK Romano SIDA Res Hum Retro I 2009; Nel JAIDS 2009
– IPM 015: Estudio de fase I / II de 12 semanas 5 países africanos (frente a placebo), dosis mensual (N = 265): Nel CROI 2012 # 1089
– IPM 026/MTN 013: Dapivirine / MVC anillo (N = 48)
31. Anillo de Dapivirine
IPM 027
• Anillo.
• Seguridad y eficacia.
• 1650 mujeres de Sudáfrica.
• Inscripción 04 2012.
MTN 020
• Anillo de uso extendido
(ASPIRE). 3 anillos dapivirina.
• 3475 mujeres en 5 países
africanos.
• Inscripción 07 2012.
32. Ibalizumab para PPrE
• Inhibidor de la fusión en investigación.
• Anticuerpo monoclonal.
• Antagonista de la unión CD4.
• Inyecciones subcutáneas semanales.
• Estudios Fase IIb en individuos infectados Jacobson AAC 2009; Khanlou ICAAC 2011 # H2794b.
• No se espera resistencia a los medicamentos.
• No hay datos farmacocinéticos en tejidos.
• No hay interacciones entre fármacos.
34. GSK 1265744 („744)
– Fase II fármaco similar dolutegravir.
– Otros inhibidores de la integrasa (RAL, EVG) de uso común en el tratamien
del VIH.
– Superior barrera a la resistencia. Bien tolerado.
– Datos clínicos de seguridad (N = 48 voluntarios sanos).
– Vida media larga (30 horas) por vía oral.
– Dosificación parenteral extendida.
Min ICAAC 2009 #H-1228
35. GSK ‟744-LAP
– Formulación de Nanotecnología.
– SC + IM.
– T ½ 21-50 días! Spreen NIC 2.012 # TUPE040
– Administración trimestral.
– Altos niveles tisulares Ford PK Workshop 2013 # O-02.
– Pocas interacciones farmacológicas.
36. GSK‟744-LAP
PPrE en Macacos
• Macacos machos (N = 16)
• Tratamiento:
– GSK '744-LAP 50mg/kg X 2, 4 semanas de separación placebo.
- Control semanal de VHS rectal X 8.
• Resultados preliminares:
– GSK 744LAP: ninguna infección
– Placebo: todos infectados
Andrews CROI 2013 #24LB
37. GSK „744-LAP
• Estudio piloto Fase I, aleatorio, randomizado dosis orales.
• Dosis mensual y trimestral de 744-LAP.
• Objetivos: seguridad, tolerabilidad, PK.
Spreen NIC 2.013 # WEAB0103
38. Resumen: Nuevas Drogas PPrE
Mecanismo Vía de
administración
Dosis Estado
Investigación
maraviroc
(MVC)
CCR5
antagonista
oral diaria Fase II
enrolando
rilpivirine
(RPV)-LA
NNRTI inyectable, IM diaria Fase I piloto
Fase II en
avance
dapivirine NNRTI anillo mensual Fase III
enrolando
ibalizumab Inhibidor de
la Fusión
inyectable, SC semanal Fase I piloto
„744-LAP Inhibidor de
la Integrasa
inyectable, IM trimestral Fase I piloto
Fase II en
Avance
39. Intermittent PPrE
Opportunities and Challenges
of Oral iPPrE
Jean-Michel Molina
Department of Infectious Diseases
Saint-Louis Hospital, INSERM U941
University of Paris 7, France
CHU Saint
Louis Paris
40. Consideraciones generales
• iPPrE Oral no está aprobado y su uso debe ser desalentado
fuertemente hasta que se disponga de más datos.
• iPPrE es diferente de profilaxis la pre-exposición "periódica", que es
el inicio y la detención de la PPrE diaria.
41. Desafíos
• Sólo una muy alta adherencia (> 80%) se asocia a una reducción
significativa de la incidencia infección.
• Algunos adolescentes las mujeres jóvenes no pueden sostener la PPrE.
• Hacer más fácil la adherencia.
42. Que piensa la comunidad gay de la
iPPrE?
Francia:
Encuesta “on line” entre 939 hombres homosexuales seronegativos. en
63% prefiere «bajo demanda» vs 25% PPrE diaria.
Más interesado por la PPrE si el sexo sin protección.
EE.UU:
Encuesta “on line” de> 1.000 hombres homosexuales seronegativos,
mostró que aquellos que eligieron PPrE intermitente eran:
Adultos mayores.
Bien educados.
Utilizaban redes sociales.
Frecuentes relaciones ocasionales.
Capote et Pilule study, Adam P, Alexandre A. et al - Volk JE et al. J AIDS 2012, 61: 112
44. Friday Saturday Sunday Monday Tuesday Wednesday Thursday Friday Saturday Sunday
Time and Event-Driven iPPrE
45. Potenciales beneficios
• Superior adherencia.
• Más eficacia.
• Mayor seguridad debido a menor exposición al fármaco.
• Menor riesgo de selección de resistencia.
• Más rentable.
47. Daily Truvada 1 tablet/d
Regarless of sexual activity
(n = 180)
Time driven Truvada: 1 tablet 2 days/week
+ 1 post-exposure dose within 2 hours after sex
(n = 180)
High risk women
and MSM
(New York, Bangkok,
Cape Town)
Event driven Truvada: 1 tablet prior to sex
+ 1 post-exposure dose within 2 hours after sex
(n = 180)
Wk 24
primary endpoint
Primary Objective: Is intermittent vs. daily dosing associated with equivalent
coverage of sex events, lower number of pills used and decreased side effects
R. Grant, F. Van Griensven, et al.
HPTN 067/ADAPT
(Alternative dosing to augment PPrE pill taking)
Phase II, Randomized, Open-Label, Pharmacokinetic
and Behavioral Study of the Use of Intermittent Oral
PPrE with TDF/FTC
6-week lead-in period
1 pill/week DOT
before randomization
48. IPERGAY
Study Design
•High risk MSM
•Condomless anal sex
with > 2 partners
Full prevention services*
TDF/FTC before and after sex
(n=950)
Full prevention services*
placebo before and after sex
(n=950)
Counseling, testing for STI, condoms, vaccination, PEP
Primary endpoint : HIV infection, 64 events expected
Incidence of HIV-infection: 3%PY, 50% efficacy, ~ 2000 pts
Effectiveness of “on demand” PPrE
Randomized placebo-controlled trial
www.ipergay.fr
49. Mutua et al. PLoS ONE 2012 e33103
MSM (n=67) and FSW (n=5)
Aged 18-49 yrs in Kenya
Current or previous STI or
Unprotected vaginal/anal sex
or Transactional sex
Daily oral TDF/FTC*
(1 pill per day)
(n =24)
Daily oral Placebo*
(1 pill per day)
(n =12)
Adherence : MEMS
Sexual activity: daily SMS and interviews
Intermittent oral TDF/FTC*
(1 pill Monday Friday and 2h after sex)
(n =24)
Intermittent oral Placebo*
(1 pill Monday, Friday and 2h after sex)
(n =12)
*Double blind vs. Placebo but
Open-label daily vs. intermittent
4-Month
follow-up
Safety and Adherence to iPPrE
in Kenya (IAVI E001)
50. Conclusiones
• iPPrE Oral es una estrategia interesante y prometedora.
• No debe utilizarse fuera del ámbito de la investigación.
• Las personas que no deseen la PPrE diaria deberían considerar
otras herramientas preventivas.
• Se necesita más investigación sobre iPPrE (PK y ciencias del
comportamiento).
