2. Epilessie parziali e genetica
Eredità complessa
Pochi geni noti
Epilessie idiopatiche generalizzate in
genere causate da mutazioni di canali
ionici
Epilessia lobo temporale AD, epilessie per
malformazioni corticali ed epilessie con RM
X-linked in genere associate a mutazioni
di altri geni
3. Epilessia
Parziale Generalizzata
Dismorfismi
Isolata o RM
Familiare
Rischio ricorrenza
Empirico: Cariotipo
fratelli di un affetto: 3%
Dominanti Recessive? Dominanti a
figli di un affetto: 6%
penetranza
incompleta
Notturna lobo frontale
Temporale con ipoacusia
Familiare con foci variabili Rolandica
Firenze: Ospedale Anna Meyer Locus su 15q13:
IRCCS "E. Medea“: Bosisio Parini gene?
4. Epilessie con RM: genetica
Disordini monogenici
X-Linked: Menkes
Autosomici recessivi:
Eterot.a bande
Autosomici dominanti: M. Metaboliche
Lissencefalia
Sclerosi tuberosa Leucodistrofie
Eterot- nod ( BPNH)
Movat-Wilson S. PKU
Rett S.
Epilessia mioclon pro.
West S.
5.
6. Malformazioni dello sviluppo
corticale
Eterotopia nodulare subependimale
periventricolare ( SBPH): è un
disturbo della migrazione neuronale
X-linked dominante, con linkage
mappato sul cromosoma Xq28
Caratterizzata dalla espressività nelle
femmine con rischio quasi completo
di letalità perinatale o peri natale nei
maschi
7. Malformazioni dello sviluppo
corticale
L’eterotopia nodulare è caratterizzata dalla
mutazione del gene della filamina 1
( FLN1).
La filamina 1 è una proteina appartenente
alla famiglia delle proteine leganti l’actina
La filamina ha svariate funzioni nella
regolazione dell’emostasi, nell’angiogenesi
e nella migrazione di diversi tipi cellulari
8. Malformazioni dello sviluppo
corticale
L’eterotopia nodulare è frequentemente
associata a cisterna magna e a ipoplasia
cerebellare, mentre la morfologia corticale
è per lo più normale, a parte i pochi
pazienti maschi che possono essere affetti
da anomalie delle girazioni corticali
Vi può essere una storia familiare di
convulsioni febbrili o di aborti spontanei
L’EEG intercritico mostra anomalie focali o
talvolta brevi sequenze generalizzate di
punte-
punte-onda a 3-4 Hz..
3-
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19. Malformazioni corticali
Eterotopia a banda subcorticale è
stata descritta radiologicamente da
Barcovich e al.nel 1989
Il gene della SBH è stato clonato nel
1998 e denominato “ doublecortin”
Le mutazioni della doublecortin sono
state identificate in severi casi
sporadici e in casi familiari di SBH e
di SBH associato a lissencefalia
20. Malformazioni corticali
Sebbene i maschi costituiscano circa il
10% dei casi con SBH, i maschi con SBH
non sono stati osservati trasmettere la
malattia alla prole o ereditare la malattia
da altri membri della famiglia con fenotipo
neurologico
Il difetto genetico evidenziato nei maschi
con SBH è sconosciuto, forse è dovuto a
mutazioni del mosaico somatico della
doublecortin
21. Malformazioni corticali
La SBH è un disturbo della migrazione neuronale
che riguarda il periodo dal 1 al 7° mese di
7°
gestazione
Il quadro EEG è compatibile con le anomalie
focali e il lieve rallentamento del ritmo di fondo
descritto in letteratura
Un EEG con poligrafia eseguito ai 14 mesi dava
un esito di
“ Anomalie irritative tipo P lenta e PO a
disposizione multifocale sulle derivazioni parieto-
parieto-
temporali dei due emisferi prevalenti a sx.. Brevi
fenomeni di desincronizzazione rapida
diffusi.lunghe sequenze theta monomorfo ad
aspetto parossistico sulle derivazioni anteriori.
Nessuna componente clinica concomitante
evidenziata dalla poligrafia odierna”
25. Epilessie e sindromi disgenetiche
L’incidenza delle anomalie
cromosomiche nei neonati è valutata
come 1/160 pari allo 0.7%
Gli studi degli ultimi anni sono andati
alla ricerca di una associazione fra
singole cromosomopatie con pattern
epilettici peculiari
26. Epilessie e sindromi disgenetiche
E’ presente una eziologia di tipo genetico
in circa il 6% di pazienti con RM associato
a epilessia
Le anomalie cromosomiche sono costituite
da anomalie nei numeri dei cromosomi
come monosomie, trisomie.. O da
anomalie strutturali dei cromosomi come
delezioni, duplicazioni, inversioni,
traslocazioni…
28. Anomalie cromosomiche
Sindrome del cromosoma X-fragile
X-
Pattern tipico con anomalie parossistiche
focali durante il sonno lento, in forma di P
difasiche che possono diventare
multifocali, alternanti, sui due emisferi
Il pattern tipico è presente in circa il 50%
dei soggetti
La prevalenza di epilessia nella s. X-fra è
X-
di circa il 20%
Il periodo di comparsa è fra i 2 e i 10 anni
29. Anomalie cromosomiche
Somiglianza EEG fra S. X-fra ed
X-
epilessie parziali idiopatiche come la
EPR
L’evoluzione della epilessia è
piuttosto favorevole
30. Anomalie cromosomiche
S. di Down. La presenza di crisi epilettiche
è piuttosto rara tra lo 0.5% e il 15 %
Sono presenti tutti i tipi di crisi epilettiche
con le GTC più rappresentate
Sono frequenti gli spasmi infantili con
evoluzione benigna
S. di Lennox-Gastaut nel 15% dei casi
Lennox-
Picco nel primo anno di vita, in epoca
perinatale e nalle 4-5 decade di vita
4-
31. Anomalie cromosomiche
S. di Angelmann. Il 70% dei casi è
dovuto ad una delezione del braccio
lungo del cromosoma 15 di origine
materna (q11-q13), nel 3% dei casi
(q11-
è presente una disomia uniparentale
paterna, e sono stati riportati casi
sporadici e familiari con mutazioni a
carico del gene UBEA3A, localizzato
nella regione 15q11-13
15q11-
32. Anomalie cromosomiche
S. di Angelmann:L’EEG è peculiare con
presenza di un’attività di fondo lenta e di
anomalie focali prevalenti in regione
frontale e occipitale
Spesso vi sono bouffées di PO diffuse con
mioclonie ritmiche e bilaterali non
correlabili con le anomalie EEG.
Si evidenzia uno stato di male mioclonico
correlato clinicamente con atassia e
scosse miocloniche
33. Anomalie Cromosomiche
S. di Angelmann:EEG è caratterizzato da
un’attività di fondo lenta e da anomalie
parossistiche focali e multifocali, in genere
frontali e parieto-occipitali
parieto-
Scariche diffuse di punta-onda lenta,
punta-
accompagnate da mioclonie ritmiche e bilaterali
Stato di male mioclonico correlato con atassia,
mioclonie e iperattività
Ipotesi di una disfunzione dei meccanismi inibitori
GABAergici poiché la regione 15q11-13 contiene i
15q11-
geni del recettore GABA-A
GABA-
37. Anomalie cromosomiche
S. di Prader-Willi: il 14% manifesta
Prader-
crisi epilettiche in maggioranza
episodi tonico-clonici o assenze
tonico-
atipiche
I soggetti con crisi presentano tutti
una delezione 15q11-13
15q11-
39. Anomalie cromosomiche
S. di Wolf-Hirschhorn. Dovuta a
Wolf-
delezione parziale del braccio corto
del cromosoma 4
Il pattern EEG è simile a quello della
S. di Angelmann
40. Genetica
(letteratura)
Delezione di parte del materiale
genetico del braccio corto del
cromosoma 4
Per l’espressione fenotipica è necessaria
la delezione della banda 4p16
Conseguente errore di codificazione
delle subunità alfa-2 e beta-1 del
alfa- beta-
recettore GABA-A
GABA-
43. Crisi epilettiche
(letteratura)
Crisi parziali motorie
Crisi miocloniche, spesso in stato, talora
ad un emilato, scatenate da febbre e dalla
chiusura degli occhi
Assenze atipiche con minima componente
mioclonica
Mioclono erratico, asincrono, spesso in
sonno
Fotosensibilità con scosse bilaterali
prevalentemente agli arti superiori
44. EEG
(letteratura)
Critico:
Critico:
- scariche di PO atipiche diffuse
prevalentemente centro-parietali
centro-
- durante SLI scariche di PPO
Intercritico:
- rallentamento del fondo (theta)
- Punte lente bi-centro-occipitali
bi-centro-
- Scariche di PO atipiche centro-parietali e/o
centro-
parieto-
parieto-temporali
- Scariche di PO, PP, diffuse a prevalenza
emisferica
45. Stato epilettico
(soggetto)
Insorto in corso di terapia con VPA 22.5
mg/Kg/die
Clinicamente assenza con clonie oculari e
palpebrali
EEG: continue scariche di PO e PPO ad
inizio focale con secondaria diffusione
seguite da abbattimento dell’attività di
fondo
Risposta clinica ed EEG a etosuccimide 20
mg/Kg/die, in 48 ore.
46. Crisi epilettiche
(soggetto)
Assenze con mioclonie palpebrali ed
ipotonia muscolare generalizzata
Crisi tonico-cloniche generalizzate
tonico-
Stato epilettico a tipo assenza , con
anomalie EEGrafiche critiche focali
(emisferiche Dx)
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54. Anomalie cromosomiche
S. di Movat-Wilson dovuta a
Movat-
mutazione o delezione in un gene
(ZEB2) sul braccio lungo del
cromosoma 2, in posizione 2q22
L’alterazione genetica è quasi
sempre sporadica
Il rischio di ricorrenza della patologia
è basso, circa il 2%
55. Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico
Mowat-
Dr. Marco Rolando Direttore S.C. Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3
Dr. Paolo Negro Dirigente Medico di Primo Livello Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3
Caratteristiche cliniche
•Dismorfismi faciali
•Ipertelorismo,
•Ptosi
•Coloboma dell’iride
•Radice nasale corta
•Sopracciglia spesse nella porzione mediana
•Orecchie: forma a “orecchietta” della pasta
•Segni neurologici
Segni
Ritardo mentale da moderato a severo, di solito severo: 100%
Età media del cammino: 4,3 anni Microcefalia: 81% Prognosi
Esordio linguaggio verso i 5 anni, vocabolario ridottissimo (10 parole) Poco conosciuta: tre pazienti morti
Carattere socievole e allegro (anomalie cardiache).
Epilessia (> assenze, crisi miocloniche) e/o anomalie EEG (73%) Il più vecchio paziente diagnosticato
Svariate anomalie RMN encefalo (43% ipoplasia corpo calloso ecc.) ha trent’anni.
•Altro
Morbo di Hirschprung: 57%
Cardiopatie congenite: 52%
Diagnosi
Mutazione eterozigote nel gene ZEB2 che codifica per la
Anomalie urogenitalirenali (ipospadia): 52% proteina SIP
Bassa statura: 46%
Trattamento
•Trattamento sintomatico, chirurgico o farmacologico, per le anomalie cardiache, genito-urinarie, per l’epilessia.
•Trattamento psico-educativo e riabilitativo per il ritardo motorio, cognitivo e del linguaggio.
•Sostegno psicologico ed eventuale presa in carico psicoterapeutica dei famigliari.
56. Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico
Mowat-
Dr. Marco Rolando Direttore S.C. Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3
Dr. Paolo Negro Dirigente Medico di Primo Livello Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3
La paziente giunge all’osservazione all’età di 17 mesi inviata dal pediatra per un ipertono ingravescente ai
quattro arti più marcato agli AAII, in un quadro di ritardo globale di sviluppo.
Anamnesi familiare: segnalata microcefalia (?) nonna materna.
Anamnesi personale: nata a termine con parto spontaneo da gravidanza decorsa fisiologicamente. Rilevata
microcefalia in utero. PN 3250g (50° centile), L 48 (10°-25°centile), CC 32 cm (<3° centile), APGAR 10.
Segnalato rilevante ritardo neuromotorio. Eco cerebrale ai sei mesi di vita: nella norma.
Alla nascita riscontro di cardiopatia: stenosi dell’arteria polmonare, DIA, DIV
E.O.N.: schema motorio in iperestensione. ROT patellari aumentati. Locomozione orizzontale da prona con
pivot e rotolo. Mantiene la stazione seduta se aiutata a raggiungerla. Afferra e manipola oggetti e li porta alla
bocca. Scialorrea abbondante. Movimenti stereotipati agli arti sup. Vocalizzo spontaneo non modulato.
Segni dismorfici: grandi sopracciglia, orecchie spesse, piccole ad impianto basso, fronte alta, bocca aperta,
ipertelorismo e epicanto marcato. Microcefalia.
Esami ematochimici di base: nella norma
RMN encefalo: nei limiti della norma (verme cerebellare di piccole dimensioni, lieve assottigliamento del III
posteriore dello splenio del corpo calloso). RMN colonna cervico-dorsale e dorso-lombare: nella norma.
Visita cardiologica: DIV muscolare restrittivo. Piccola pervietà del forame ovale. Paziente in ottimo compenso
emodinamico. Controlli annuali. Profilassi dell’endocardite infettiva al bisogno.
CONCLUSIONI: grave ritardo Visita genetica: mappa cromosomica,
cognitivo e del linguaggio Ipotesi diagnostica:
associato a segni dismorfici e a sindrome disgenetica FISH 22, RX scheletro totale, EEG,
quadro neuromotorio di ipertono Test di Guthrie per la madre
Presa in carico riabilitativa
57. Un caso di Sindrome di Mowat-Wilson ad esordio atipico
Mowat-
Dr. Marco Rolando Direttore S.C. Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3
Dr. Paolo Negro Dirigente Medico di Primo Livello Neuropsichiatria dell’infanzia e dell’adolescenza ASL TO3
24 mesi Tutti gli accertamenti eseguiti risultano negativi, tranne EEG (Fig. 1). Acquisisce
la posizione quadrupedica.
30 mesi Screening per malattie metaboliche (aa plasmatici ed urinari, ac. orotico, ac.
pipecolico, VLCFA, isoelettrofocusing della transferrina) nella norma.
36 mesi Valutazione ortopedica e fisiatrica. Si confezionano tutori gamba piede.
3aa12 Inizia la Scuola Materna con l’ausilio dell’insegnante di sostegno
Fig.1
4aa12 Inizia a deambulare autonomamente: ipertono e componenti atassiche.
Affettivo relazionale: socievolezza inizialmente intercalata con marcate crisi di
pianto e di paura, umore allegro ma poco congruo. Cognitivo: fig. 2-3.
5aa12 Il quadro neuromotorio appare mutato: gli aspetti ipertonici sono ridotti,
accentuate invece le componenti atassiche. Si decide di effettuare una
rivalutazione diagnostica globale: visita genetica, RMN encefalo, EEG.
6aa La RMN è negativa.
L’EEG mostra bouffées generalizzate ad apparente precessione fronto-temporale
su attività di fondo conservata (fig. 4). Non vengono segnalate crisi. Fig. 2
La genetista (dr.ssa Silengo) ipotizza la Sindrome di Mowat-Wilson
7aa Si ha la conferma diagnostica della sindrome tramite sequenziamento diretto del
gene ZEB2 (sostituzione allo stato eterozigote del nucleotide A con il nucleotide T
nell’introne 9). (Laboratorio Genetica Ospedali Galliera di Genova)
Discussione
•Sospetto diagnostico: fondamentali le caratteristiche dismorfiche in associazione al Fig. 3
ritardo prestazionale.
•Al momento permane di difficile inquadramento il quadro neuromotorio di ipertono che non
rientra nelle modalità di presentazioni descritte per questa sindrome e che
inizialmente ha sviato la diagnosi.
Ipotesi: - presentazione atipica (correlazione genotipo-fenotipo? Non ci
sono casi descritti)
- sovrapposizione di eventi patogeni (evento ischemico? RMN
encefalo negative)
Fig. 4
