Leucemia Celulas Peludas

1. Leucemia de Células Peludas
C. Daniel Agüero Velásquez
Residente Medicina Interna
2014

2. Generalidades:
Fue descrita 1º vez en 1920 y nominada de muchas formas
(reticuloendoteliosis leucémica, leucemia histiocítica,
reticulosis maligna y mielofibrosis linfoidea).
En 1958 se caracterizó por Bouroncle como una entidad
única con características clínicas e histopatológicas
distintivas
El término célula velluda fue acuñado en 1966 por Schrek y
Donnelly basándose en observaciones microscópicas de las
proyecciones citoplasmáticas de los linfocitos patológicos

3. DEFINICIÓN:
Es una enfermedad Linfoproliferativa de curso Indolente.
Se ubica dentro del grupo de neoplasias de Células B
Maduras .
Acumulación de pequeñas células linfoides de células B
maduras con citoplasma abundante y proyecciones
"peludas" en la sangre periférica, médula ósea, y la pulpa
roja esplénica

4. Epidemiología:
Representa 2-3% de todas las leucemias.
Incidencia estimada en población norteamericana de 0,3
casos por 100.000 habitantes
Existe una predominancia masculina 4-5:1
Edad promedio al diagnóstico es de 52 años

5. Etiología:
Es en gran parte desconocido.
La mayoría de los casos están asociados con una activación
de la mutación V600E en la serina / treonina quinasa BRAF
 ,
Exposiciones a radiaciones ionizantes
Virus de Epstein-Barr
Productos químicos orgánicos, madera, y la agricultura
Un número de casos familiares se han descrito, con
miembros de la familia que comparten el mismo haplotipo
de HLA

6. Clínica:

7. Cuarta Parte (25%) Distensión abdominal o malestar debido a
esplenomegalia
Rotura esplénica espontánea  Emergencia
médica.
Cuarta Parte (25%) Síntomas sistémicos, tales como fatiga,
debilidad y pérdida de peso.
En general no presentan fiebre o
sudoración nocturna.
Cuarta Parte (25%) Hematomas y Hemorragia secundaria a la
trombocitopenia severa, o infecciones
recurrentes por neutropenia
Cuarta Parte (25%) Asintomática hallazgo incidental de
Esplenomegalia o citopenias durante la
Evaluación Médica por causa no relacionada

8. Algunos pacientes tienen vasculitis, generalmente
poliarteritis nodosa o vasculitis leucocitoclástica cutánea, u
otras manifestaciones autoinmunes
Raras pacientes describen dolor de huesos o tienen lesiones
óseas en las imágenes

9. Examen Físico:
Bazo
(Más característico)
Esplenomegalia palpable
80 a 90% de los casos. Borde
del bazo se extiende más de
8 cm por debajo del reborde
costal izquierdo en el 25%
Hígado Hepatomegalia 20%
Ganglios Linfadenopatías 10%
Síntomas B No asociado.
Si hay fiebre es más
indicativo proceso Infeccioso
Muy Infrecuentes Infiltración de tejidos
blandos, erupciones
vasculíticas en la piel, ascitis
y derrame pleural.

10. Hemograma:
PANCITOPENIA 60-80%
Hematocrito 20-35%
Leucocitos < 4000/microL
Plaquetas 20000-100000/microL
Asociaciones Frecuentes Monocitopenia y
Neutropenia

11. Anemia 85%
Trombocitopenia 80%
neutropenia 80%
monocitopenia 80%
Azotemia 30%
P. Hepáticas alteradas 20%
Hipergammaglobulinemia 20%
Leucocitosis 10-20%
LDH normal

12. “Hairy Cell” Sangre Periférica
Se pueden identificar en los frotis de sangre periférica con
tinción de Romanowsky en aproximadamente el 90%
 .
 .
 L
Es una célula mononuclear, por lo general una o dos veces el
tamaño de un linfocito maduro
Los núcleos son a menudo excéntricos, pero también
pueden ser centrales
Los núcleos son más comúnmente ovoide, pero pueden ser
redondas, fusiformes, o en forma de herradura.
El patrón de la cromatina es reticular o similar a una red
Los nucléolos están ausentes o son indistintos

13. El citoplasma es variable en cantidad, azul claro a azul-gris
en color, a menudo abundante, y en ocasiones se describe
como "esponjoso".
El contorno citoplasmático es a menudo confusa, con
número de proyecciones que varían dando a la célula una
apariencia "peluda”
Las proyecciones pilosas son fácilmente evidentes en el
examen microscópico de electrones y en particular en la
microscopía electrónica de barrido

14. Médula Ósea
Mielograma: a menudo inaspirable (punción seca) debido a
la fibrosis ósea inducida, y el diagnóstico se basa en el
análisis de sangre periférica y la biopsia
Bp : Hipercelular en la mayoría de los pacientes, y la
infiltración de células pilosas puede ser difusa o intersticial
A diferencia de otros trastornos linfoproliferativos de
células B de bajo grado, los patrones nodulares de
infiltración de la médula ocurren rara vez.

15. Los núcleos de las células pilosas están muy separadas unas
de otras en virtud de abundante citoplasma de la célula,
dando un halo o apariencia "huevo frito” en la biopsia
Una minoría de los pacientes, tal vez 10 a 20%, presenta un
MO hipocelular.
La hipocelularidad puede ser profunda con pequeños
números de células peludas infiltrantes alrededor de células
grasas

19. BAZO:
Demuestra marcada expansión difusa de la pulpa roja y
atrofia de la pulpa blanca en prácticamente todos los casos
Los cordones y senos de la pulpa roja están infiltradas por
células tumorales.
El infiltrado del tumor se compone de una población de
células de tamaño mediano con citoplasma claro
produciendo una apariencia de "huevo frito”
Sinusoides dilatados llenas de células rojas, formando
"lagos de sangre" (también llamados "pseudosinusoides”)

20. Hígado:
Si está presente, es sutil y por lo general se limita a
sinusoides

21. Ganglios Linfáticos:
La infiltración puede ser visto en pacientes con Enfermedad
Avanzada
Las células tumorales infiltran de forma variable las zonas
interfoliculares y paracorticales
Los folículos y los senos suelen no comprometerse

22. Citoquímica:
La demostración de (tinción) fosfatasa ácida resistente al
tartrato (TRAP) se utilizaba de manera rutinaria para
confirmar el diagnóstico de HCL
TRAP es una tinción citoquímica técnicamente difícil y,
aunque sensible para la HCL, no es tan específica como la
citometría de flujo, lo que ha hecho que su uso ya sea
obsoleta.

23. Inmunofenotipo:
La célula peluda tiene un fenotipo B maduro, y típicamente
expresa una o más cadenas pesadas de Ig y un solo tipo de cadena
ligera.
Expresan CD19, CD20, CD22, CD25
No Expresan CD5, CD10, CD21, CD23
Células pilosas CD11c CD103, CD123 (brillante) y
ciclina D1 (débil)
74% Anexina A1

25. Antígeno Linfocitos Mucosa CD103 1. - Marcador sensible para HCL
2.- Miembro de la familia de las
integrinas
3.- También está presente en las
células T asociados a la mucosa
4.- Presencia de CD103,
coexpresada con otros
marcadores de células pan-B, es
altamente sugestiva de HCL

26. Las células pilosas también expresan fuertemente CD11c, un
marcador asociado con células mielomonocíticas y CD25
(cadena alfa del receptor de interleucina-2)
Inmunotinciones asociados a células B, incluyendo anti-CD20
(L26) y DBA44, reaccionan con células peludas en
secciones de tejidos fijados y procesados de manera
rutinaria.

27. Genética:
Aunque se han descrito numerosas anomalías genéticas,
ninguna ha sido incorporado en los criterios de diagnóstico
de HCL todavía.
Estudios iniciales sugieren que la gran mayoría de casos
demuestran mutaciones de BRAF.
Se necesitan más estudios para definir la sensibilidad y
especificidad de estas mutaciones, para que conviertan en
una parte rutinaria de diagnóstico

28. EVALUACIÓN:
La evaluación requiere una biopsia médula ósea y aspirado
con inmunofenotipo y citometría de flujo
Se sospecha inicialmente por la presencia de gran número
de células mononucleares sangre y / o médula ósea con
proyecciones citoplasmáticas apariencia "peluda" o
"volantes”
Es común que, para el aspirado de médula ósea, resulte en
un ”Dry Tap" debido a no puede ser aspirada debido a la
fibrosis difusa.
La esplenectomía generalmente no es necesaria, pero puede
ser de diagnóstico en pacientes que se presentan con un
bazo agrandado masivamente.

29. DIAGNOSTICO:
El diagnóstico de la leucemia de células peludas (HCL) se
hace generalmente mediante una biopsia de médula ósea y
aspirado con inmunofenotipo por citometría de flujo
Células "peludas” expresan de antígenos de células pan-B
(por ejemplo, CD19, CD20, CD22) junto con positividad para
CD103, CD11c y CD25.
La expresión de anexina A1 en las células B es específico,
pero no es sensible para el diagnóstico de HCL.
A veces puede tener un inmunofenotipo atípico y
expresar marcadores como CD5.
En tales casos, la inmunotinción para ciclina D1 se puede
realizar para excluir la posibilidad de linfoma de células del
manto.

30. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
incluye otros trastornos linfoproliferativos de células B
pequeñas asociadas con esplenomegalia:
Leucemia linfática crónica
HCL Variante
Leucemia prolinfocítica
Linfoma esplénico de la zona marginal ( linfoma esplénico
con linfocitos vellosos)
En general se puede hacer la diferenciación mediante el
empleo de procedimientos específicos de inmunotinción

31. HCL Variante (HCL-v)
Es un raro trastorno crónico linfoproliferativo de células B
se pensaba subtipo de HCL  ahora considerado entidad
distinta biológicamente no relacionada con HCL
Presenta rasgos morfológicos intermedios entre las células
pilosas y prolinfocitos.
A diferencia de HCL, HCL-v tiene típicamente nucleolos
prominentes y menos infiltración de la médula
Se asocia Leucocitosis extrema, a menudo sin
neutropenia, monocitopenia, anemia y trombocitopenia
observada en HCL
Se distinguen entre sí sobre la base del inmunofenotipo

32. HCL y HCL-v Expresan CD20, CD22, CD11c y CD103
HCL Expresión Brillante CD123 y CD25
Anexina A1  75% casos
HCL-v Expresión débil o negativo para
CD123; No expresa CD25.
Anexina A1 NEGATIVO.
Al parecer carece de mutación BRAF

33. LZM 1.- Vellosidades Cortas
Linfoma esplénico de la zona marginal (
Linfoma esplénico con linfocitos vellosos)
2.-CD103 ausentes
3.- Negativo para anexina A1
4.- CD123 y CD25 son expresados en forma
variable
5.- Compromiso esplénicopulpa blanca y
pulpa roja, zonas marginales son
generalmente prominente debido a la
expansión por células con abundante
citoplasma pálido.
6.- Si médula ósea se infiltra patrón
nodular
HCL 1.- Proyecciones citoplasmáticas largas
alrededor de todo el perímetro de la célula
2.- CD103 está presente
3.-Positivo para anexina A1
4.- CD123 y CD25 son típicamente
expresados brillantemente
5.- El compromiso esplénico se limita
normalmente a la pulpa roja.
6.- MOinfiltrados intersticiales difusas

34. LZM y HCL 1.- Pueden presentarse con esplenomegalia y
linfocitos circulantes con proyecciones
citoplasmáticas.
2.- Expresan antígenos de células pan B
(CD20 , CD22)
En casos difíciles, la evaluación patológica
linfáticos hiliares se puede utilizar en más
probable
de la médula ósea, el bazo y los ganglios
conjunto para determinar el diagnóstico

35. Leucemia linfática crónica:
Tanto HCL y la leucemia linfocítica crónica (LLC) se pueden
presentar con esplenomegalia y células linfoides circulantes
Las células de LLC por lo general tienen un contorno
citoplasmático regular, suave
Células B en la LLC generalmente tiñe positivamente para
CD5, un antígeno que rara vez se expresa en HCL y
generalmente negativo para CD103
Afectación esplénica en la LLC  infiltración difusa tanto de
la pulpa roja y blanca con borramiento de los folículos,
mientras HCL implica principalmente la pulpa roja.

36. Leucemia prolinfocítica:
Ambas se pueden presentar con esplenomegalia y células
linfoides circulantes
HCl Células malignas están presentes en pequeñas
cantidades en sangre periférica.
LPL Marcada elevación del recuento de Leucocitos, con
morfología característica de prolinfocitos.
Prolinfocitos  más grandes sin proyecciones
citoplasmáticas y apariencia algo inmadura cromatina
nuclear, un nucléolo prominente, y cantidad moderada de
citoplasma

37. Linfoma Esplénico de Pulpa Roja Difuso de células B Pequeñas
Es una entidad provisional en el sistema de clasificación de
la OMS
Poco frecuente infiltración difusa de médula ósea,
sangre periférica, y pulpa roja esplénica por pequeños
linfocitos B monomorfos, generalmente con proyecciones
vellosas.
En contraste con HCL, estas células tumorales son
típicamente negativas para anexina A1, CD25, CD103, CD123,
y CD11c.

38. Tratamiento

39. Indicaciones para Tratamiento:
Asintomáticos se pueden observar durante meses o años
después de establecido el diagnóstico antes de requerir
tratamiento.
Citopenias significativas Anemia Sintomática
Neutropenia Infecciones
Trombocitopenias Sangrados
Esplenomegalia Sintomática
Síntomas Constitucionales Fiebre, Fatiga, baja de peso,
sudoración nocturna

40. Tratamiento Inicial:
1º Línea QMT Citótoxica
Interferon y Esplenectomía

41. Analogos de Purinas
Cladribina:

42. Primer uso en 1990
El régimen estándar es de siete días continuos infusión
intravenosa (0,10 mg / kg por día)
Vías y horarios alternativos han incluido:
- cinco días de infusión de dos horas a una dosis de 0,14 mg / kg
por día
- Infusión semanal de dos horas
- administración subcutánea
- administración oral

43. ESTUDIOS La serie más grande cladribina en HCL N 861
del Instituto Nacional del Cáncer.
La tasa de remisión completa fue del 50%, la supervivencia
libre de enfermedad a cuatro años fue de 84 %.
Fiebre se presenta 40 % de los pacientes tratados con
cladribina, que coincide con un rápido descenso en el
número de células circulantes peludas y neutrófilos
Las infecciones son raramente documentadas, y se cree que
la fiebre puede reflejar la liberación de citoquinas de las
células pilosas.
A pesar de uso de G-CSF no se ha modificado la incidencia
de pacientes febriles, número de días febriles, o la
frecuencia de hospitalización con uso de ATB.
Puede estar asociada con el desarrollo de focos inesperada
de hipoplasia y aplasia en biopsias de médula ósea
realizados como parte de su evaluación su importancia a
largo plazo no esta claro

44. Pentostatina
Es un inhibidor irreversible de la adenosina desaminasa
(ADA
Dosis (FDA) 4 mg/m2 cada dos semanas hasta que se logre
respuesta máxima.
Suele ser eficaz en pacientes que son refractarios al
tratamiento con IFNa

45. RECIDIVA/REFRACTARIEDAD:
Rituximab (anticuerpo anti-CD20)
Puede ser útil en algunos pacientes que han fracasado al menos dos
cursos de cladribina aunque esto es una indicación "no aprobada"
aún para su uso.
El uso de rituximab ha producido resultados mixtos en ensayos
clínicos.
Toxicidad en todos estos ensayos ha sido mínima.
Aún en estudio
El anticuerpo anti-CD22 (BL22) –
Exotoxina pseudomonas recombinante de anticuerpos anti-
CD22 (BL22) han mostrado altas tasas de respuesta en
pacientes con HCL tratados previamente
Probablemente se convierta en el tratamiento de elección
para los pacientes que han recaído o que son refractarios al
tratamiento con análogos de la purina.
Aún en estudio
Anti-CD25 antibody (LMB-2)

46. PRONÓSTICO:
AP se logró obtener más del 90% de remisiones completas
duraderas, lo cual se tradujo en una sobrevida global que a
los 10 años supera el 90%
A pesar de excelentes resultados logrados con un único ciclo
de cladribine 40% recaerán con una media de 5 años desde
la remisión completa