ARQUITECTURA Menos del 2% del genoma humano codifica proteínas mientras que más de la mitad representa bloques de secuencias de ADN repetidas Existen 20.000-25.000 genes que codifican proteínas Las dos formas más frecuentes de variación del ADN del genoma: Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) Variaciones en el número de copias (CNV)

1. Genetica
Trastornos
geneticos

2. Arquitectura genética humana
 Menos del 2% del genoma humano codifica proteínas mientras que
más de la mitad representa bloques de secuencias de ADN
repetidas
 Existen 20.000-25.000 genes que codifican proteínas
 Las dos formas más frecuentes de variación del ADN del genoma:
 Polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)
 Variaciones en el número de copias (CNV)

3. Epigenetica
• Cambios hereditarios en la expresión génica que no se deben a
alteraciones en la secuencia de ADN
Proteomica
• Se encarga de la medida de todas las proteínas expresadas por
una célula o tejido
Bioinformatica
• Disciplina que analiza de forma simultánea la expresión de miles
de genes y proteínas mediante técnicas basadas en la informática

4. Trastornos genéticos
Trastornos relacionados
con mutaciones de un gen
único con efectos amplios
• Producen la enfermedad o
predisponen a sufrirla y no
existen en la población
normal
• Por herencia mendeliana
Trastornos cromosómicos
• Alteraciones estructurales
o numéricas de los
autosomas y cromosomas
sexuales
Trastornos multigénicos
complejos
• Interacciones entre
múltiples formas variantes
de los genes y factores
ambientales llamados
polimorfismos

5. MUTACIONES
 Cambio permanente del ADN, las que afectan a las células germinales
se transmiten a la descendencia y dan lugar a trastornos hereditarios
Mutaciones puntuales
dentro de secuencias
codificantes
• Puede modificar el
código de un triplete de
bases y condicionar la
sustitución de un
aminoácido por otro en el
producto génico
Mutaciones dentro de
secuencias no codificantes
• Las mutaciones
puntuales que afectan a
secuencias reguladoras
pueden interferir con la
unión de los factores de
transcripción y
condicionar una
reducción o la ausencia
completa de la
transcripción
Deleciones e inserciones
• Provocan alteraciones en
la pauta de lectura de la
cadena de ADN
Mutaciones de
repeticiones de
trinucleótidos
• Se caracterizan por la
amplificación de una
secuencia de tres
nucleótidos, casi todas
las secuencias afectadas
comparten los
nucleótidos guanina y
citosina

6. Trastornos mendelianos
Trastornos autosómicos
dominantes
• Deben su enfermedad a
mutaciones nuevas en el
óvulo o el espermatozoide
del que derivan
• Algunos heredan el gen
mutante, pero su fenotipo
es normal (Penetrancia
incompleta)
• Un rasgo se encuentra en
todos los individuos que
son portadores del gen
mutante, pero la expresión
es distinta en los individuos
(expresividad variable)
Trastornos autosómicos
recesivos
• No suele afectar a los
padres del individuo
afectado pero los hermanos
pueden tenerla
• Los descendientes tienen
una probabilidad del 25%
de presentar el rasgo
• Es frecuente la penetrancia
completa
• La enfermedad comienza
en fases precoces de la vida
Trastornos ligados a X
• Relacionados con el
cromosoma X y casi todos
son recesivos
• Un varón afectado no
transmite el trastorno a sus
descendientes varones,
pero todas sus hijas son
portadoras
• La mujer heterocigótica no
suele expresar las
alteraciones fenotípicas
francas, porque existe un
alelo par normal

7. TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS
PROTEÍNAS ESTRUCTURALES
Sindrome de Marfan
Trastorno de los tejidos conjuntivos con cambios en el
esqueleto, los ojos y el aparato cardiovascular
Se debe a un defecto hereditario de la glucoproteína
extracelular llamada fibrilina 1
Son mas frecuentes las lesiones valvulares mitrales,
elongación de las cuerdas tendinosas, insuficiencia mitral,
Síndromes de Ehlers-Danlos
Grupo de trastornos heterogéneos debidos a defectos en
la síntesis o la estructura del colágeno fibrilar
Dado que las fibras de colágeno anormales no tienen una
fuerza tensil adecuada, la piel es hiperextensible y las
articulaciones son hipermóviles
La piel es extremadamente distensible, frágil y vulnerable
a los traumatismos

8. TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS
PROTEÍNAS RECEPTORAS
 Hipercolesterolemia familiar
 Consecuencia de una mutación del gen que codifica el receptor para LDL, que está implicada
en el transporte y metabolismo del colesterol
 Aumentan las concentraciones de colesterol  determina aterosclerosis prematura con un
riesgo muy aumentado de infarto de miocardio
 Tres procesos se afectan por el colesterol liberado a nivel intracelular:
1. El colesterol suprime la síntesis del mismo dentro de la célula por inhibición de la HMG CoA
reductasa
2. El colesterol activa la enzima acil coenzima A que favorece la esterificación y el depósito del
exceso de colesterol
3. El colesterol suprime la síntesis de receptores de LDL, lo que protege a las células de una
acumulación excesiva del mismo

9. TRASTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LAS
ENZIMAS
 Enfermedades por depósito lisosómico
 Con una deficiencia hereditaria de una enzima lisosómica , el catabolismo de su
sustrato es incompleto y se produce la acumulación de un metabolito insoluble
parcialmente degradado dentro de los lisosomas lo que interfiere con la función normal
de la celula
 Se pueden deber a la falta de una proteína esencial para la función normal del lisosoma:
1. Ausencia de un activador de enzimas o proteína protectora
2. Ausencia de una proteína activadora de sustrato
3. Ausencia de una proteína de transporte necesaria para la eliminación del material
digerido de los lisosomas

10. Enfermedad deTay-Sachs
• Grupo de 3 trastornos por
depósito lisosómico causados
por la incapacidad de
catabolizar los gangliósidos
GM2
• Se produce un deterioro motor
y mental imparable, que
comienza como
incoordinación motora, retraso
mental que culmina en fl
acidez muscular, ceguera y
demencia progresiva
Enfermedad de Niemann-Pick
tipo C
• La mutacion del gen NPC1 es
la causa del 95% de los casos
• Se debe a un defecto primario
del transporte de los lípidos,
las células afectadas acumulan
colesterol además de los
gangliósidos GM1 y GM2
• Comienza en la infancia con
ataxia, parálisis de la mirada
vertical supranuclear, distonía,
disartria y regresión
psicomotora
Enfermedad de Gaucher
• conjunto de trastornos
autosómicos recesivos
secundarios a mutaciones en
los genes que codifican la
glucocerebrosidasa
• se acumula glucocerebrósido,
principalmente en los
fagocitos
• En el tipo I, los síntomas y
signos aparecen en la edad
adulta y se relacionan con la
esplenomegalia o la afectación
ósea

11. Enfermedades por depósito de glucógeno
 Debidas a una deficiencia hereditaria de una de las enzimas
implicadas en la síntesis o degradación secuencial del glucógeno
 Puede limitarse a unos pocos tejidos, ser difuso, aunque no afectar a
todos los tejidos, o tener una distribución sistémica
Formas hepáticas
• Una deficiencia hereditaria de las
enzimas hepáticas implicadas en la
degradación del glucógeno
determina un almacenamiento de
glucógeno a nivel hepático y una
reducción de las concentraciones de
glucosa en sangre
Formas miopáticas
• Si las enzimas que alimentan la vía
glucolítica son defectuosas, se
produce depósito de glucógeno en
los músculos, lo que se asocia a
debilidad muscular por alteraciones
en la producción de energía
Glucogenosis asociadas
• Deficiencia de a-glucosidasa
• Ausencia de la enzima ramificante
que no se incluyen dentro de las
formas miopáticas o hepáticas
• Se asocian a depósitos de
glucógeno en muchos órganos y
muerte precoz

12. Enfermedades por depósito de glucógeno (Alcaptonuria)
 Trastorno autosómico recesivo en el cual falta la oxidasa del
homogentísico, una enzima que convierte el ácido homogentísico en
ácido metilacetoacético en la vía de degradación de la tirosina
 Por lo que se acumula ácido homogentísico en el cuerpo y se excreta
una gran cantidad, lo que determina un color negro de la orina que se
deja sedimentar y oxidarse

13. Trastornos multigénicos complejos
 Trastornos que se deben a interacciones entre las variantes de genes y los fact ambientales
 Algunos polimorfismos son comunes a múltiples enfermedades del mismo tipo, mientras
que otros son específicos

14. Trastornos cromosómicos
Cariotipo normal
células somáticas con 22 pares homólogos y 2 cromosomas sexuales
Brazo corto de un cromosoma  p (de petit ) Brazo largo  q (que es la
siguiente letra del alfabeto) Cada brazo del cromosoma se divide en dos o más
regiones limitadas por bandas prominentes
Las regiones se numeran desde el centrómero hacia fuera
Alteraciones estructurales
de los cromosomas
Cualquier múltiplo exacto del número haploide se llama euploide
Un fallo en la meiosis o la mitosis y la célula adquiere un complemento
cromosómico que no sea múltiplo exacto de 23, se hablará de aneuploidía
Deleción es la pérdida de una parte de un cromosoma
Cromosoma en anillo es una forma especial de deleción y se produce por una
rotura en los 2 extremos del cromosoma con fusión de los extremos dañados

15. Trastornos citogenéticos que afectan a
los autosomas
Trisomia 21
• Número normal de cromosomas, pero
existe material cromosómico extra, como
una translocación
• El cromosoma translocado se hereda de
uno de los padres, en general la madre
• Presentan fisuras palpebrales oblicuas,
aplanado de la cara, y pliegues
epicánticos, respuestas inmunitarias
anormales que les predisponen a sufrir
infecciones graves sobre todo pulmonares
Síndrome por deleción del cromosoma
22q11.2
• Tiene como efectos clínicos las
malformaciones cardíacas congénitas,
alteraciones del paladar, dismorfias
faciales y retraso del desarrollo
• La región delecionada es amplia e incluye
muchos genes

16. Trastornos citogenéticos que afectan a
los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter
• Hipogonadismo masculino
que se produce cuando
existen dos cromosomas X o
más y un cromosomaY o más
• Caracterizado por aumento
de la longitud entre las
plantas y el hueso púbico,
que condiciona un aspecto
elongado del cuerpo, atrofia
de los testículos asociado a
un pene pequeño y ausencia
de características sexuales
masculinas secundarias
Sindrome deTurner
• Monosomía completa o
parcial del cromosoma X y se
caracteriza principalmente
por el hipogonadismo en
pacientes con fenotipo
femenino
• Caracterizado por talla baja,
cuello alado, coartación dela
aorta, torax amplio con
pezones separados,
amenorrea, infertilidad,
linfedema periférico
Hermafroditismo y
seudohermafroditismo
• Hermafrodita alude a la
existencia de tejido testicular
y ovárico mientras el
seudohermafrodita es un
desacuerdo entre el sexo
fenotípico y gonada

17. Trastornos monogénicos de herencia no clásica
Enfermedades causadas por
mutaciones en secuencias repetidas
de trinucleótidos
Principios generales:
 Las mutaciones causantes se
asocian a la expansión de una
serie de trinucleótidos que suelen
compartir los nucleótidos G y C y
el ADN es inestable
 La tendencia a expandirse
depende en gran medida del sexo
del padre transmisor
Sindrome de X frágil
• la mutación se caracteriza por una
secuencia repetida larga de tres
nucleótidos
• segunda causa genética más frecuente de
retraso mental tras el síndrome de Down
Patrones de transmisión:
Varones
portadores
20%
Mujeres
afectadas
30-50%
Riesgo de
efectos
fenotípicos
Anticipación

18. Trastornos monogénicos de herencia no clásica
Impronta genética
 Existen diferencias funcionales
entre el alelo materno y paterno,
estas se deben a procesos
epigenéticos (impronta)
 La impronta inactiva de forma
selectiva el alelo paterno
(impronta paterna) o materno
(impronta materna)
Síndromes de Prader-Willi
• 65-70% de los casos, se reconoce una
deleción intersticial de la banda q12 en
el brazo largo del cromosoma 15
• Caracterizado por retraso mental, talla
baja, hipotonía, profunda hiperfagia,
obesidad, manos y pies pequeños e
hipogonadismo
Sindrome de Angelman
• Nacen con una deleción de la misma
región cromosómica, pero de origen
materno

19. Trastornos monogénicos de herencia no clásica
Mutaciones en genes mitocondriales:
neuropatía óptica hereditaria de leber
• El ADNmt codifica enzimas implicadas en
la fosforilación oxidativa por lo que las
mutaciones que lo afectan tienen un
efecto negativo, en órganos dependientes
de la fosforilación como el SNC, músc
esquelético, cardíaco, hígado y riñones
• Enfermedad neurodegenerativa que se
manifiesta con una pérdida bilateral y
progresiva de la visión central, la
alteración visual se percibe por vez
primera entre los 15 y 35 años y al final
produce ceguera
Mosaicismo gonadal
• Mutación que tiene lugar durante el
desarrollo embrionario precoz, superada la
fase del cigoto
• Si la mutación afecta sólo a las células
destinadas a formar las gónadas, los
gametos portan la mutación, pero las
células somáticas del individuo serán
totalmente normales
• Estos individuos son mosaicos gonadales
o de la línea germina

20. Indicaciones del análisis de alteraciones
genéticas en la línea germinal
 Madre de edad avanzada ( 35 años) por el riesgo aumentado de trisomías
 Padre portador de una translocación recíproca equilibrada, translocación
robertsoniana o inversión
 Padre con un hijo anterior afectado por un trastorno cromosómico
 Feto con malformaciones identificadas en la ecografía
 Padre portador de un trastorno genético ligado al X

21. Los análisis genéticos posnatales se suelen realizar en linfocitos de
sangre periférica, y entre sus indicaciones se pueden citar:
 Malformaciones congénitas múltiples
 Retraso mental y/o del desarrollo no explicados
 Sospecha de aneuploidía
 Sospecha de autosoma desequilibrado
 Sospecha de trastorno de los cromosomas sexuales
 Sospecha de síndrome del X frágil

22. Pcr y detección de alteraciones en la
secuencia del adn
Detección directa de las alteraciones de la
secuencia de ADN mediante
secuenciación
• Es posible secuenciar el ADN para
obtener una lectura del orden de los
nucleótidos e identificar mutaciones,
mediante la comparación con una
secuencia normal
• Es posible establecer un diagnóstico
definitivo mediante secuenciación
directa en la mayor parte de ellos
Detección de mutaciones en el ADN con
métodos indirectos
• Una opción se aprovecha de la digestión
delADN con enzimas de restricción, que
reconocen y cortan elADN en una
secuencia específica. Si hay una
mutación en el sitio se podrá digerir el
ADN
• Técnicas de PCR que emplean
fluoróforos permiten detectar la
presencia o ausencia de mutaciones en
tiempo real

23. Análisis molecular de las alteraciones
genómicas
Inmunotransferencia de
Southern
• hibridación de sondas
radiomarcadas específicas
para una secuencia con el ADN
genómico que se digiere
previamente con enzimas de
restricción y se separa
mediante electroforesis en gel.
La sonda suele detectar una
banda de línea germinal en
individuos sanos
Hibridación fluorescente in situ
• Emplea sondas de ADN que
reconocen secuencias
específicas frente a regiones
particulares del cromosoma
• Se ha empleado para detectar
alteraciones numéricas en los
cromosomas (aneuploidía) y
para demostrar
microdeleciones sutiles
Hibridación genómica
comparada basada en matrices
• se marca el ADN con dos
colorantes fluorescentes
distintos que emiten
fluorescencia roja y verde,se
hibridan las muestran
marcadas de forma distinta en
un portaobjetos que contiene
las sondas de ADN que cubren
todo el genoma humano, si las
regiones son igaues será de
color amarillo y si son
diferentes resaltara el color
correspondiente