clases de bioquimica y nutrucion medicina humana

1. Síntesis de Triacilgliceroles

2. Síntesis de Triacilgliceroles
• Los ácidos grasos obtenidos de la dieta o de
síntesis a partir de glucosa, son convertidos
en triacilgliceroles (triglicéridos) para su
transporte a los tejidos y su almacenamiento
bajo esta forma (de triglicéridos) en las
células para su futuro uso, primariamente en
los adipocitos o el tejido adiposo.
• Constituyen moléculas de glicerol unidas
por esterificacion a tres ácidos grasos.

3. Síntesis de Triacilgliceroles
• Estos ácidos grasos son
predominantemente saturados.
• La conversión requiere de la ACILACION
de los tres grupos HIDROXILO del
GLICEROL.
• El proceso es diferente en el tejido adiposo
del resto de tejidos.

4. Síntesis de Triacilgliceroles
• Los adipocitos no poseen glicerol kinasa,
por lo tanto, la dihidroxiacetonafosfato
(DHAP) producida durante la glicolisis es
el precursor para la síntesis de
triacilgliceroles en el tejido adiposo.
• El elemento mayor de construcción para
la síntesis de triglicéridos en tejidos que
no sean tejido adiposo, es el GLICEROL.

5. Síntesis de Triacilgliceroles
• Esto significa que los adipocitos deben
tener glucosa para oxidar, de manera tal que
puedan almacenar ácidos grasos bajo la
forma de triacilgliceroles.
• DHAP puede tambien servir como un
importante precursor para la sintesis de
triacilgliceroles en tejidos diferentes al
tej.adiposo, pero lo hace en cantidad mucho
menor que el glicerol.

6. Síntesis de Triacilgliceroles
• El glicerol constituye la columna vertebral
de los triacilgliceroles y requiere ser
ACTIVADO
• Es activado por fosforilacion en la posicion
C.3 por la glicerol kinasa.
• La utilizacion de la DHAP para ser la
columna vertebral de la sintesis es llevada a
cabo por accion de glicerol-3-fosfato
dehidrogenasa, reaccion que requiere de
NADH.

7. Síntesis de Triacilgliceroles
• Los acidos grasos para ser incorporados al
glicerol, tambien deben ser activados a acil-
CoAs por accion de la acil-CoA sintetasa.
• Dos moleculas de Acil-CoA son
esterificadas al glicerol 3 fosfato, para
llegar a 1,2 diacilglicerol fosfato
(comunmente llamado acido fosfatidico).

8. Síntesis de Triacilgliceroles
• Activación delos ac. grasos (detalle):
CH3-(CH2)14-COO-
+ CoASH + ATP
CH3-(CH2)14-C-S-CoA + AMP + PPi
O
• La formación del CoA-Tioester es catalizada
por ACILCoA-SINTETASA en una reacción
que requiere ATP.
• La hidrólisis del pirofosfato hace la reacción
irreversible.

9. Síntesis de Triacilgliceroles
• Acilación del glicerol:
• Hay dos rutas para la acilación del primer
hidroxilo del glicerol....o la DHAP....
HO-CH2-C-CH2-O-PO3
-2
(DHAP) +
O
CH3-(CH2)14-C-S0CoA (Palmitoil-CoA)
O
CH2-C-CH2-O-PO3
-2
O O
C-(CH2)14-CH3

10. CH2-CH-CH2-O-PO3
-2
O OH
C-(CH2)14-CH3
O
La reacción inicial es seguida por una reducción, con
NADPH como un aceptor de electrones, formándose
LYSOFOSFATIDATO.
El ac. graso preferencialmente introducido es saturado.
NADPH
NADPH

11. La segunda ruta provee del mismo producto y
muestra la misma preferencia por ac. Grasos
saturados, pero el orden de las reacciones es
diferente.
Ocurre primero una reducción del DHAP a Glicerol 3
fosfato antes de la acilación del carbono 1.
La segunda acilación se produce con un ac. Graso
insaturado, (acil CoA tioester) que se introduce en la
posición del segundo hidroxilo.(Excepto en la
glándula mamaria que introduce ac. Graso saturado)
La tercera acilación es precedida del retiro del P por
una fosfatasa,seguida de la introducción de un Ac.
Graso saturado o insaturado.

12. Síntesis de Triacilgliceroles
• El grupo fosfato es removido por accion de
la fosfatasa del acido fosfatidico, para
llegar a 1,2-diacilglicerol, que es recien el
sustrato para la adicion de un tercer acido
graso.
• Los monoacilgliceroles intestinales,
derivados de la hidrólisis de las grasas
dietarias, pueden tambien servir como
sustratos para la sintesis de 1,2-
diacilgliceroles.

13. (1-2 diacilglicerol-P)
(dihidroxiacetona-P)TEJIDO ADIPOSO GLICEROL
(Glicerolkinasa)
ATP

15. ALMACENAMIENTO
• La esterificación de ac grasos al glicerol
para formar triacilglicerol, en el tejido
adiposo, depende del metabolismo de H de
C. .....(DHAP y Glicerol 3 P )
• En el tej. adiposo no hay Glicerol Kinasa.
• La única fuente de Glic. 3 P es la DHAP
formada durante la glicólisis.
• El ingreso de la glucosa al adipocito es un
proceso dependiente de INSULINA.

16. LIPOLISIS
• El principal deposito de combustible en humanos
es la grasa en los adipocitos.
• El TG es menos denso que el agua y provee una
forma concentrada de combustible.
• Como es insoluble en agua, no presenta problemas
osmóticos.
• Durante el ayuno, proveen a la circulación de
FFA. Que representa la movilización de los
depósitos por acción de la LIPOLISIS.

17. LIPOLISIS
• Es la hidrólisis de los TG a glicerol libre y
FFA y el abandono del adipocito.
• Los FFA son usados en la mayoría de
tejidos, excepto cerebro, para producir
energía o fuente de Carbón para biosíntesis.
• El glicerol es transportado al hígado siendo
sustrato de la gluconeogénesis.

18. ENZIMAS DE LA LIPOLISIS
• TG......
• TG lipasa (hormono sensible)
• Diacilglicerol + FFA…..
• Diacilglicerol lipasa…..
• Monoacilglicerol + FFA…..
• Monoacilglicerol lipasa….
• Glicerol + FFA.

19. ENZIMAS DE LA LIPOLISIS
• La lipasa hormono sensible es activada por
modificación covalente.
• En la que la fosforilación de la lipasa por
AMPc dependiente de protein kinasa,la activa.
• Epinefrina: Activa al adenilatociclasa e inicia
el proceso.
• Insulina:Inhibe el proceso.(reduce el AMPc y
por incremento de la DHAP y Glicerol.)

20. LIPOLISIS EN OTROS
TEJIDOS
• Aunque los adipocitos son los principales
depósitos de TG, otros tejidos incluyendo
Músculo, e hígado, almacenan pequeñas
cantidades de TG en forma de gotas de
lípido intracelular, para su propio uso.
• Están sometidos para su hidrólisis a los
mismos estímulos e inhibiciones que el
adipocito.

21. Fosfolípidos

22. Fosfolípidos
• Los fosfolipidos son sintetizados por
esterificacion de un alcohol al fosfato
del acido fosfatidico (1,2-diacilglicerol 3-
fosfato).
• La mayor parte de los fosfolipidos
tienen un acido graso saturado en C-1
y un insaturado en C-2 de la columna
vertebral de glicerol.

23. Fosfolípidos
• Los alcoholes mas comunmente
agregados son serina, etanolamina y
colina , los que contienen ademas
nitrogeno que puede ser positivamente
cargado mientras que glicerol e inositol
no se cargan.

24. Síntesis de Fosfolípidos
• Los fosfolipidospueden ser sintetizados
por dos mecanismos.
• Uno usa un CDP-cabeza polar activada
para ligarse al fosfato del acido
fosfatidico.
• El otro usa CDP- 1,2-diacilglicerol
activado y un grupo de cabeza polar
inactivado.

25. Síntesis de Fosfolípidos
Fosfatidilcolina (PC)
• Esta clase de fosfolipido se llama
tambien LECITINA.
• Contienen primariamente ac palmitico o
estearico en C1 y primariamente oleico,
linoleico o linolenico en C2. La lecitina
dipalmitoil-lecitina, es un componente
del surfactante pulmonar.

26. Phosphatidylcholine (PC)

27. Fosfatidiletanolamina (PE)
• Contienen primariamente ac palmitico o estearico
en C1 y una cadena larga de un ac graso
insaturado en C2 (Ej. 18:2, 20:4 y 22:6) .
• La síntesis puede ocurrir por dos caminos. El
primero requiere que la etanolamina sea activada
por fosforilacion y luego acoplada a CDP. La
etanolamina es luego transferida desde la CDP-
etanolamina al ac fosfatidico para formar la PE.
La según forma incluye la descarboxilación de la
PS.

28. Phosphatidylethanolamine (PE)

29. Fosfatidilserina (PS)
• Fosfatidilserina porta una carga neta de -1 a pH
fisiológico y esta compuesta de ac grasos
similares a los de PE.
• La via para la síntesis de PS compromete una
reacción de intercambio de serina por etanolamina
en la PE. Este intercambio ocurre cuando PE esta
en la bicapa de lipidos de la membrana. Tal como
esta indicado antes, PS puede servir como una
fuente de PE a través de una reacción de
descarboxilacion.

30. Phosphatidylserine (PS)

31. Fosfatidilinositol (PI)
• Esta molécula contiene casi exclusivamente ac
estearico en el C1 y araquidonico en C2. Los
fosfatidilinositoles compuestos exclusivamente
por inositol no fosforilado, exhiben una carga neta
de -1 a pH fisiológico. Estas moléculas existen en
las membranas con varios niveles de fosfatos
esterificados al grupo hidroxilo del inositol.. Las
moléculas con inositol fosforilado, son llamadas
poli-fosfoinositidos. Los poli-fosfoinositidos, son
importantes transductores intracelulares de señales
que parten de la membrana plasmática.

32. Phosphatidylinositol (PI)

33. Fosfatidilglicerol (PG)
• Fosfatidilglicerol muestra una carga neta de -1 a
pH fisiológico Estas moléculas son encontradas en
altas concentraciones en las membranas
mitocondriales y como componente del
surfactante pulmonar.
• Es también un precursor para la síntesis de
cardiolipinas.
• PG es sintetizado a partir de CDP-diacilglicerol y
glicerol 3 (P) . El rol vital de PG es servir como
precursor de la síntesis de difosfatidilglicerol
(DPGs).

34. Phosphatidylglycerol (PG)

35. Difosfatidilglicerol (DPG)
• Estas moléculas son muy acidicas, exhibiendo una
carga neta de -2 a pH fisiológico
• Son encontradas primariamente en la membrana
interna mitocondrial y también como componente
del surfactante pulmonar.
• Una clase importante de DPG es la
CARDIOLIPINA , estas son sintetizadas por
condensación de CDP-diacilglicerol con PG.

36. Diphosphatidylglycerol (DPG)

37. • La distribución de los ac grasos en los C1 y
C2, del glicerol dentro de los fosfolipidos
esta continuamente en flujo, permitiendo la
permanente remodelación y degradación del
fosfolipido, la que ocurre mientras el
fosfolipido se encuentra en las membranas.
La degradación de los fosfolipidos se
produce por acción de las Fosfolipasas.

39. Beta oxidación de Acidos
Grasos

40. Generalidades
• Los ácidos grasos son fuente
importante de energía para
tejidos como corazón, músculo
esquelético, riñón e hígado.
• En 1904 Franz Knoop describe
la oxidación de los ácidos
grasos.
• En 1950 E. Kennedy y A.
Lenhinger describen la
activación de los ácidos grasos.
Albert L. Lehninger

41. Generalidades
• La oxidación de ácidos grasos
es la vía central de aporte de
energía en los animales,
muchos protistas y bacterias. El
proceso ocurre en la
mitocondria.
• Las grasas proveen 9 Cal/g al
degradarse por la beta
oxidación y el ciclo de Krebs,
mientras que los carbohidratos
producen 4 Cal/g por la
glicólisis y el ciclo de Krebs.

42. Generalidades
Etapas del proceso de aprovechamiento energético de
los ácidos grasos:
1.movilización de los ácidos grasos desde los
tejidos de reserva
2.activación de ácidos grasos : acil CoA
3.ingreso de los Acil CoA al interior
mitocondrial
4.Beta oxidación
5.Aprovechamiento energético

43. 1a etapa: movilización de los
ácidos grasos
• El proceso es iniciado por una lipasa sensible a las hormonas que
remueve el primer ácido graso del C 1 o del carbono 3. Otras lipasas
se encargan de hidrolizar tanto al di como al monoglicérido.
• La lipasa sensible a las hormonas es activada por el AMPc
dependiente del glucagon o de la adrenalina.
Glucagon
ATP AMPc
Proteínkinasa (inac) Proteínkinasa(act)
Lipasa (activa) Lipasa (inactiva)
Fosfatasa
TG
DG
AG

44. Los ácidos grasos son movilizados
mediante su unión con la albúmina,
a razón de 0,5 a 1,5 moles de
ácido graso por molécula de
albúmina. Cerebro, eritrocitos y
médula adrenal no usan los ácidos
grasos para fines energéticos.
El ácido graso difunde a través de la
membrana celular y es captado por
una proteína captadora de ácido
graso o FABP ( Fatty Acid Binding
Protein).
2da etapa : activación del ácido graso

45. 2da etapa : activación del ácido graso
• Al igual que los carbohidratos que deben ser fosforilados para su metabolismo, en
la oxidación de los ácidos grasos estos deben ser activados en una reacción de
acilación por una tiokinasa en presencia de ATP y unirse a la coenzima A para
formar Acil CoA.
CH3-CH2-(CH2)12-CH2-COOH
CoA ATP
Tiokinasa
o Acil CoA
sintetasa
CH3-CH2-(CH2)12-CH2-CO~S-CoA
Ácido palmítico Palmitil CoA

46. 3a. Etapa: ingreso del acil CoA a
la mitocondria
• Los Acil CoA no pueden atravesar la membrana
interna mitocondrial. Para hacerlo deben ser
auxiliados con dos enzimas CAT-1 y CAT-2
Carnitina Acil Transferasas, carnitina y un
transportador de ella.
• Acil CoA y carnitina, se unen en el espacio
intermembranoso donde la enzima CAT-1, realiza la
transferencia formándose acil carnitina. Compuesto
que atraviesa la membrana interna mediante el
transportador, y una 2da. enzima, la CAT-2 en la
matriz mitocondrial libera el acil CoA y a la carnitina
que abandona la matriz mitocondrial.

48. Control de la Beta oxidación
• El malonil CoA inhibe a la CAT-
1 Carnitina acil transferasa 1
impidiendo el ingreso del ác.
graso a la mitocondria y por
tanto la B- oxidación.
• Luego, los ácidos grasos
producidos durante la síntesis no
pueden ser metabolizados en la
misma célula.
• La deficiencia congénita de CAT
en el músculo, lo incapacita para
usar grasas como combustible.
• Glucagon e insulina afectan la
síntesis de ácidos Grasos.
AGL VLDL
AGL
Acil CoA
CAT
Acetil
CoA
Beta oxidación
Acetil CoA
Malonil CoA
Acido graso
Acetil CoA
carboxilasa
-
-
glucagon
insulina+

49. 4ta etapa:
Beta oxidación (I)
• 1er. paso: elimina-
ción de dos H de los
C alfa y beta. La
coenzima contiene
FAD que trasmite
los electrones a la
cadena respiratoria
• 2do. Paso: ingresa
una molécula de
agua que satura el
doble enlace.
SCoACOCHCHCHCH n −−−−− 2223 )(
Acil CoA
FAD
FADH2
Acil CoA
deshidrogenasa
SCoACOCHCHCHCH n −−=−− )( 23
Enoil CoA
H2O
SCoACOCHCHOHCHCH n −−−−− 223 )(
3 hidroxiacil CoA
Enoil CoA
Hidratasa

50. Beta oxidación (II)
• El hidroxiacil es oxidado
por una deshidrogenasa
que tiene como
coenzima NAD
formándose un
compuesto cetónico.
• Finalmente una tiolasa
rompe la unidad en la
unión 2,3 produciendo
suficiente energía para
unir una coenzima A
más.
SCoACOCHCHOHCHCH n −−−−− 223 )(
3 hidroxiacil CoA
NAD
NADH+H+
Hidroxiacil CoA
Dehidrogenasa
SCoACOCHCOCHCH n −−−−− 223 )(
CoA
Cetoacil CoA
Cetoacil CoA
tiolasa
SCoACOCHCH n −−− )( 23 + SCoACOCH −−3
Acil CoA (2C menos) Acetil CoA

51. 5ta etapa:
aprovechamiento energético
• Desde palmítico(C16 PM 256) hasta 8 acetil
CoA:
7 NADH que ingresan a la cadena respiratoria : 21 ATP
7 FADH2 que ingresan a la cadena respiratoria : 14 ATP
• Los 8 acetil CoA ingresan al ciclo de Krebs, por
12 ATP cada uno : 96ATP
• Total de energía por 1 MOL de ácido palmítico: 131 ATP
• Esto es aproximadamente 0,50 ATP por g de grasa
131 /256 = 0,5 ATP por g de grasa
• En el caso de los azúcares 0,21 ATP por g de glucosa
38/180 = 0,21 ATP por g de glucosa

52. Biosíntesis de ácidos grasos
– Regulación.
– Alargamiento de la cadena de los ácidos grasos:
elongasas.
– Desaturación de los ácidos grasos: desaturasas.

53. Biosíntesis de ácidos grasos
• Al igual que el proceso gluconeogénesis es en cierta forma
inverso a la glicólisis, el de la síntesis de ácidos grasos es
relativamente inverso a la Beta oxidación de los mismos.
• La síntesis de los ácidos grasos es citosólica y la beta
oxidación es mitocondrial.
• El sistema de alargamiento de la cadena del ácido graso se
produce en el retículo endoplasmático.
• De todos los tejidos, hígado y tejido adiposo son los más
importantes en la síntesis de ácidos grasos, aunque también
ocurre en riñón, glándula mamaria, pulmón y encéfalo.

54. Ácidos grasos: ingesta o síntesis
Ácido graso Estructura OrigenAcético 2:O del metab.de glucosa
Propiónico 3:O de ácidos grasos ramificados
Butírico 4:O de la leche y la mantequilla
Cáprico 10:O el mayor ác.graso de la leche
Palmítico 16:O síntesis interna e ingesta
Esteárico 18:O síntesis interna e ingesta
Oleico 18:l síntesis interna e ingesta
Linoleico l8:2 ingesta esencial
Linolénico l8:3 ingesta esencial o derivado linoleico
Araquidónico 2O:4 igual linolénico y precursor de eicosanoides

55. Síntesis de ácidos grasos :
esquema general
• El proceso consiste en el alargamiento de una cadena hidro-
carbonada , mediante grupos malonil CoA que se unen al
acetil CoA a través del grupo carboxilo de este último.
• El proceso requiere de una molécula de ATP por unión, dos
moléculas de NADPH y agua.
• Así, para el ácido palmítico o hexadecanoico de 16 carbonos, la
reacción completa es la siguiente:
NADPPiADPCoApalmíticoácido
OHHNADPHATPAcetilCoA
14778.
141478 2
++++
⇒++++ +

56. Etapas del proceso...
Acumulación de sustratos en el compartimiento
adecuado.
Síntesis de ácido palmítico en el citosol.
Elongación o insaturación del palmítico para
formar otro ácido graso, en el retículo
endoplasmático

57. 1a. etapa : sustratos
• Se require acetil CoA, malonil CoA, y NADPH. Los dos carbonos
iniciales son del acetil CoA y permanecen como los carbonos omega
del ácido graso.
• Los restantes carbonos provienen del malonil CoA, por lo que otros
acetil CoA deben transformarse constantemente en malonil para
participar de la síntesis.
• La vía es reductiva por lo que necesita presencia de NADPH en el
medio.
• El acetil CoA es intramitocondrial y no puede escapar al citosol
donde se encuentra la síntesis de ácidos grasos. Para lograrlo debe
transformarse en ác. cítrico y luego liberar acetil CoA en la lanzadera
del citrato.

58. Lanzadera de citrato......
mitocondriaglucosa
piruvato piruvato
acetil CoA
oxal acetato
citrato citrato
acetil CoA
OAA
malato
piruvato
ácido
graso
citrat
o
liasa

59. De dónde proviene el NADPH ?
• El NADPH proviene de la vía de las pentosas o de la
transformación en el citosol de oxalacetato en piruvato,
para su ingreso a la mitocondria.
2
.
COpiruvatomalatoooxalacetat málicaenzimamalatoDH
+ → →
NADH NAD NADP NADPH

60. ¿Y el malonil CoA...?
• El malonil CoA proviene de la carboxilación del acetil
CoA, reacción catalizada por acetil CoA carboxilasa.
• Requiere biotina, bicarbonato y ATP como sustratos.
Algo de energía del ATP persiste en la unión C~C y
sirve para alargamiento posible de la cadena
PiADPSCoACOCHOOC
ATPHCOSCoACOCH acarboxilasacetilCoA
++−−
 →++−
−
~~
~
2
.
33
Malonil CoA
biotina

61. 2da. etapa: síntesis del ácido
palmítico
• La síntesis del ácido graso la lleva a cabo la sin-tetasa del
ácido graso, complejo multienzimático.
• Cada nueva adición de dos carbonos requiere de un
malonil CoA y libera una molécula de CO2. La ruptura del
enlace C~C proporciona la energía necesaria para unir los
dos carbonos.
OHCoANADPCOpalmíticoácido
HNADPHCoAmalonilCoAacetil soacdeletasas
22
gra...int
68147.
714~7~
++++
 →+++

62. Síntesis inicial...
• El proceso lo realiza el complejo multienzimático
sintetasa que contiene 7 enzimas y necesita el auxilio de
un transportador proteíco ACP (acyl carrier protein).
• Al final del 1er. ciclo la ACP transfiere el ác. graso a la
enzima condensante.
• El paso inicial es la sustitución de la coenzima A del
acetilo y del malonil por la enzima condensante (CNZ)
y la proteína transportadora (ACP).

63. Etapas del proceso...
CH3-CO~S- HOOC-CH2-~S-CNZ ACP
HS- CNZ CO2
CH3-CO-CH2-CO-S-ACP
Acetil CoA Malonil CoA
Acetoacetil ACP
NADPH+H
CH3-CHOH-CH2-CO-S-ACP
Bhidroxibutiril ACP
H2O
CH3-CH=CH-CO-S-ACP
Crotonil ACP NADPH+H
CH3-CH2-CH2-CO-S-ACP
Butiril ACP
ACP
CNZ

64. Secuencias de elongación
• Acetil CoA+ malonil CoA = butírico (4)
• Butírico + malonil CoA= caproico (6)
• Caproico + malonil CoA = caprílico (8)
• Caprílico + malonil CoA = cáprico (10)
• Cáprico + malonil CoA = láurico (12)
• Láurico + malonil CoA = mirístico (14)
• Mirístico + malonil CoA= palmítico(16)
El palmítico puede formar palmitoil CoA.

65. 3a.etapa : modificación del
palmítico
• Elongación: dos sistemas existen en el humano: mitocondrial y
microsomal
– Mitocondrial. Usa acetil CoA y tanto NADH como NADPH
para la unión de 2C.
– Microsomal. Usa malonil CoA y NADPH para unión de 2C.
• Insaturación: la producen enzimas microsomales llamadas
desaturasas.
– La inserción de un doble enlace requiere oxígeno, NADPH, y tres
tipos de sub unidad en la enzima.
– Tiene dos etapas, ingreso de hidroxilo y eliminación de agua con
formación del doble enlace.

66. Regulación de la síntesis.
• Regulación alostérica. La acetil CoA carboxilasa es estimulada en
presencia de citrato e inhibida en presencia de palmitoil CoA
• Regulación covalente. La misma acetil CoA carbohilasa es activada
por la insulina a través de la carboxilasa fosfatasa.
Acetil CoA carboxilasa
inactiva
Acetil CoA carboxilasa
activa
Citrato (+)
Palmitoil CoA(-)
Acet.carbox.activa Acet.carbox.inactiva
P
kinasa
fosfatasa
AMCc-glucagon
insulina

67. RESUMEN

68. Carnitina y enzimas CAT-1 y
CAT-2
Acido graso Acil CoA CoA
Acil CoA
Sintetasa CAT1
carnitina acilcarnitina
translocasa
CAT2
CoAAcilCoAB oxidación
Mitocondria:
Memb.externa
Mitocondria:
Memb.interna
Matriz
mitocondrial