1. FARMACOLOGIA DE LA DIABETES MELLITUS Luis leonardo Rios López ANTIDIABETICOS ORALES

2. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

3. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

4. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

5. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

6. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

7. Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes DIABETES TIPO 2  Función de Célula Beta Insulinoresistencia Otros defectos  lipólisis Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados  Producción hepática de glucosa Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

8. Patología de DM2  Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta  Glucemia Respuesta a la insulina Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2 Adecuada Inadecuada Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  FFA Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

9. Es una enfermedad metabólica que se caracteriza por hiperglicemia asociada a defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos.

10. DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and Groop Macroangiopatía Microangiopatía Estadio III Estadio II Tolerancia disminuida a la glucosa Estadio I Tolerancia normal a la glucosa Glucosa plasmática post-alimentos Producción de glucosa Transporte de glucosa Deficiencia secreción de insulina Aterogénesis Hiperinsulinemia Resistencia a la insulina Genes de la Diabetes Lipogénesis Obesidad Relación cintura/cadera Hipertensión arterial TG HDL DM2

11. Progresión de Insulinoresistencia Insulinoresistencia Producción Insulina Glucemia Tiempo No- diabetes Pre- diabetes DM2 Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

12. Mecanismos de Insulinoresistencia Pancreas … y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo Insulina Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina Aumenta salida de Glucosa del hígado Hígado Grasa Músculo Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483. Incrementa salida de FFA

13. DM2: Progresión y defectos subyacentes Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7. Insulina: Insulina: Enfermedad Sensibilidad Secreción Macrovascular 30% 50% 50% 50% 70%-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Diabetes tipo 2 IOG Alteración en Metabolismo de la Glucosa Metabolismo Normal de la Glucosa

14. Fisiopatología de DM2 Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669. Hígado Páncreas Tejidos Periféricos (Músculo y Adiposo) Incremento en producción de glucosa Glucosa Alteración en secreción de insulina Defectos Receptor + postreceptor Insulino-resistencia

15. La glucosa estimula la secreción de insulina Gránulos de insulina Célula β Pancreática Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje-dependiente Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442. ↑ ATP/ADP Glucosa

19. Antidiabéticos Orales

20. ANTIDIABETICOS ORALES

21. 1942: Doctor frances Marcel Jambon y col. demostraron que sulfonamidas provocaban hipoglicemia en pacientes que padecían fiebre tifoidea. ANTIDIABETICOS ORALES

26. Canal K+ ATP Despolarización Metabolismo Ca ++ Libre SULFONILUREA Célula Beta Glucosa (–) (–) (+) Liberación de insulina [ATP] [ADP] Ca++ Gránulos secretorios (+) Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción

31. LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS GENERACIÓN PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL PRIMERA GENERACIÓN Clorpropamida Diabinese ® Acetohexamida Dymelor ® Tolazamida Tolinase ® Tolbutamida Rastinon ® SEGUNDA GENERACIÓN Glibenclamida (Gliburida) Daonil ® Glipizida Minodiab ® , Glucotrol ® Gliclazida Diamicron ® ÚLTIMA GENERACIÓN * Glimepirida Amaryl ®

43. INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA: EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL Dimitriadis, et al. Metabolism . 1982;31:841-843. Absorción normal de carbohidratos Sin acarbosa Con acarbosa Acarbosa bloquea la absorción proximal Duodeno Yeyuno Ileón Tiempo (min) 140 – 30 0 60 120 180 240 120 100 80 * * Alimentación Placebo Acarbosa * P <.05 Glucemia plasmática (mg/dl)

45. EFECTOS ADVERSOS INHIBIDORES DE LA α -GLUCOSIDASA Malestar GI: diarrea, flatulencia, otros… Hepatoxicidad dosis-dependiente pero reversible

47. GLITAZONAS Mecanismo de acci ón : TI Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669. CELULA MUSC./GRASA PPAR RXR TI RNAm PROTEINA Glut - 4 INSULINA RECEPTOR TNF  AGL

48. PPARs: EXPRESION   1 2 

51. Glitazonas TZD AGL en plasma Captación de glucosa Producción hepática de glucosa Secreción de insulina ? ? Adipocitos Músculo Hígado Páncreas

54. MEDICAMENTO : DOSIS/DIA: DOSIS/MAX: REZULIN : 200 - 600mg. 600mg. ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg. 16 mg. PIOGLITAZONA: 15 - 45 mg 45 mg. POSOLOGÍA : GLITAZONAS

56. Algoritmo de Tratamiento para DM Tipo 2 Paciente con diabetes recien diagnosticada Terapia de Nutrición y ejercicio. Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos Pacientes con deficiencia de insulina Pacientes con resistencia a la insulina Secretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosa Añada metformina o Glitazonas Secretagogos de insulina Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales Añada 3 er agente oral, acarbosa Añada insulina Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7% Objetivo de HBA 1C <7%

57. R é gimen  HbA 1c  GB Sulfon i lúrea + metformin a ~1.7% ~65 mg/ dL Sulfon i lúrea + glitazon as ~0.7-1.8% ~50-60 mg/ dL Sulfon i lúrea + acarbos a ~1.3% ~40 mg/ dL Nateglinida + metformina ~1.4% ~40 mg/ dL Insulin a abierto abierto TERAPIA COMBINADA Mejoras Reportadas en el Control Glicémico

59. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media ± EE ; N = 6; * P  .05; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *

61. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia . 1986;29:46-52. Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral * * * * * * * * * *

62. Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 500 Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL) Tiempo (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 60 120 180 0 2 Media ± EE; N = 22; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Tiempo (min) 0 1000 1500 2000 2500 60 120 180 Sujetos Control 0 1 0 2 0 1 Glucosa Oral Glucosa IV

63. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Comida GLP-1 (pmol/L) Media ± EE; N = 102; * P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2

64. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Estimula la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos