Sindromes toxicologicos

1. UNIVERSIDAD LOS ÁNGELES DE CHIMBOTE
FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
Sesión 05
Síndromes
Toxicológicos
Q.F. Edison Vásquez Corales
Docente tutor de Toxicología
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2. Síndrome hepatotóxico
• El hígado desempeña un papel importante
en lo que respecta a las respuestas tóxicas
frente a las actividades de los diferentes
xenobióticos.
• Su estudio toxicológico implica el
conocimiento previo de sus bases anatómica
y fisiológica.
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3. Síndrome hepatotóxico
• La capacidad metabólica del hígado
viene determinada por los sistemas
enzimáticos aportados por
mitocondrias, ribosomas y retículo
endoplásmico.
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4. Síndrome hepatotóxico
• Las mitocondrias
– Aportan enzimas implicadas:
• Cadena respiratoria
• Fosforilización oxidativa,
• Oxidación de los ácidos grasos
• Puntos importantes del ciclo del ácido cítrico
• Control del metabolismo hídrico y del equilibrio
iónico.
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5. Síndrome hepatotóxico
• Los ribosomas
– Asociados o no al retículo endoplásmico, están
implicados:
• Síntesis de proteínas, sobre todo de la albúmina, o
de enzimas como la glucosa-6-fosfato, como en la
combinación de triglicéridos y proteínas para formar
lipoproteínas.
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6. Síndrome hepatotóxico
• El retículo endoplásmico liso
– Forma estructuras vesiculares y tubulares
– Sintetiza sistemas enzimáticos monooxigenasa
dependientes del citocromo-P 450 y monooxigenasas
que contienen FAD.
– Aquellos xenobióticos que son inductores de enzimas
suelen incrementar la proliferación de este retículo.
– Estrechamente asociado con él se encuentran los
peroxisomas, que sintetizan peroxidasas muy
implicadas en el metabolismo graso.
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7. Síndrome hepatotóxico
• Clasificación de las sustancias hepatotóxicas:
• Tipo I
– Son los que producen lesiones predecibles,
dependientes de la dosis y el tiempo, que aparecen en la
mayoría de los individuos expuestos y son
reproducibles experimentalmente.
– El daño hepatocelular es directo. (Acetaminofen, CCl4)
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8. Síndrome hepatotóxico
• Clasificación de las sustancias hepatotóxicas:
• Tipo II
Las lesiones son impredecibles, independientes de la dosis y del tiempo, de
aparición esporádica (no reproducibles).
– Lesión hepática que aparece como consecuencia de un mecanismo
inmunológico (hipersensibilidad), clorpromazina, sulfamidas. El agente
químico o sus metabolitos, reacciona con un determinado componente
de la membrana celular y le confiere propiedades antigénicas, dando
lugar a sensibilización de linfocitos.
– Cuando le reacción se atribuye a una idiosincrasia metabólica
individual, que facilita la acumulación de los metabolitos reactivos en
los hepatocitos capaces de interferir en su función o de causar la lesión
estructural de los mismos. Ej. Isoniacida acetilhidracina 8

9. Síndrome hepatotóxico
• Mecanismos de hepatoxicidad
Corresponde a la interacción del tóxico con las dianas celulares
(macromoléculas, membranas, etc.) y las consecuencias biológicas
derivadas de la reacción primaria a nivel molecular.
• Tipos de hepatotoxinas según sus posibles mecanismos de acción:
1. Hepatotoxinas que alteran la composición o fluidez de las
membranas:
• Consecuencia inmediata alteración de la permeabilidad o
modificación de la actividad enzimática o de transporte.
(Estrógenos, etanol y CCl4)
2. H. que generan hipoxia o deficiencias metabólicas que son
esenciales para la viabilidad del hepatocito ( Etanol y CCl4 ) 9

10. Síndrome hepatotóxico
• Mecanismos de hepatoxicidad
• Tipos de hepatotoxinas según sus posibles mecanismos de acción:
3. H. que generan especies reactivas:
• Formación de radicales libres: afinidad por compuestos
nucleofilicos .
• Los intermediarios quimicos se pueden unir
covalentemente a a macromoleculas produciendo
peroxidacion lipidica
4. H. que actuan por un mecanismo mixto:
• Hay ciertas sustancias capaces de originar lesion hepatica
por mas de uno de los mecanismos anteriormente
mencionadoas. ( Etanol y CCl4 )
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11. Síndrome hepatotóxico
• Lesión hepatotóxica
– Lesiones aguadas
• Esteatosis (TTs, etanol, P, BAL, paracetamol, Solv. Halogenados, metotrexato)
• Necrosis hepatocelular (paracetamol, CCl4, P, sales ferrosas)
• Colestasis canalicular: descenso del volumen de bilis o dism. de la secreción de sto
en la bilis. (Metales, hormonas, anabolizantes, clorpromazina, etanol)
• Lesión de conductos biliares intrahepáticos
– Lesiones crónicas
• Cirrosis (etanol, metotrexate)
• Esclerosis hepatoportal ( As, cloruro de vinilo)
• Tumores (Anabolizantes, contraceptivos orales, cloruro de polivinilo, nitrosaminas,
aflatoxinas)
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12. Síndrome nefrotóxico
• El riñón viene a ser el órgano diana de muchos
agentes tóxicos que provocan perturbaciones en su
comportamiento fisiológico, que algunas veces se
traducen en lesiones graves.
• La integridad funcional del riñón resulta esencial para
el mantenimiento de la homeostasis corporal total de
los seres humanos.
Funciones:
• Excreción de metabolitos de desecho.
• Regulación del volumen del fluido extracelular.
• Concentración de electrolitos y equilibrio ácido-base.
• Metabolización de la vitamina D3 , pasándola a su forma activa
dihidroxilada.
• Síntesis y liberación de hormonas, entre las que destacan la renina y
la eritropoyetina.
• etc. 12

13. Síndrome nefrotóxico
Recibe el nombre de AGENTE
NEFROTÓXICO «toda estructura química
que, situada en el sistema renal, es capaz de
producir perturbaciones y desequilibrios de tal
naturaleza en sus aspectos MORFOLÓGICOS
Y FISIOLÓGICOS, que conducen a lesiones
del órgano más o menos graves».
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14. Síndrome nefrotóxico
Tabla 10.1. Relación de xenobióticos considerados nefrotóxicos.
I. Agentes terapéuticos:
a) Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos: paracetamol, aspirina,
indometacina.
b) Antibióticos: cefalosporinas, tetraciclinas, algunos del tipo aminoglucosidos como
neomicina y gentamicina.
c) Antineoplásicos: cisplatino, adriamicina.
d) Agentes de radiocontraste: yodo hipuramato.
e) Inmunosupresores: ciclosporina A.
f) Otros: sales de litio.
II. Compuestos medioambientales:
a) Contaminantes: hidrocarburos halogenados, herbicidas.
b) Metales pesados: mercurio, cadmio.
c) Micotoxinas: aflatoxina Bi, ocratoxina A, citrinina.
d) Disolventes orgánicos: gasolina, tricloroetileno.
Bello Gutiérrez, José. Fundamentos de ciencia toxicológica. España: Ediciones Díaz de Santos, 2008. p 241.
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15. Síndrome nefrotóxico
• Mecanismos de nefrotoxicidad:
• Con independencia del lugar en el que se produzca
la acción tóxica, un xenobiótico puede iniciar su
daño celular mediante una cierta variedad de
mecanismos:
– Reactividad intrínseca de su propia estructura
química con macromoléculas celulares quien puede dar
comienzo a su actividad tóxica. En este sentido, se puede
señalar el ejemplo del CATIÓN MERCURIO, capaz de
enlazarse a los grupos sulfhidrilos situados en la parte
superficial de las moléculas proteicas celulares.
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16. Síndrome nefrotóxico
• Mecanismos de nefrotoxicidad:
– Por el contrario, existen xenobióticos constituidos por
moléculas no tóxicas, pero que por
BIOTRANSFORMACIÓN, bien en el mismo riñón o
fuera de él, se convierten en algún compuesto
intermediario reactivo, como es el caso del cloroformo.
Afinidad
e- Nucleofilicos E. covalente
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17. Síndrome nefrotóxico
• Mecanismos de nefrotoxicidad:
– También el daño tóxico puede ser iniciado de un modo
indirecto a través de radicales libres, que pueden inducir
dos tipos de reacciones con efectos negativos:
a) Peroxidaciones lipídicas, capaces de originar diversos
tipos de alteraciones en la fluidez de las membranas, en la
permeabilidad de las mismas, en las características del
transporte a través de ellas, en las actividades
enzimáticas, etc.
b) Roturas en la molécula del ADN.
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18. Síndrome nefrotóxico
• Principales tipos de lesiones nefrotóxicas
– Fallo renal agudo:
• Hipofiltración, bien por lesión glomerular, bien por una
vasoconstricción, (anfotericina B).
• Lesión tubular directa, que aumenta la permeabilidad de los
túbulos de modo que el filtrado pasa de nuevo a la circulación.
Es decir, se produce una disminución en la magnitud de la
filtración glomerular (cisplatino).
• Obstrucción tubular, que se puede producir por precipitación
del xenobiótico, como ocurre con las sulfonamidas, o bien por
un depósito del propio epitelio lesionado.
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19. Síndrome nefrotóxico
• Principales tipos de lesiones nefrotóxicas
– Fallo renal crónico: Consiste en un deterioro
progresivo de la función renal, debido a una
nefropatía túbulo intersticial crónica. Ocurre en los
casos de tratamientos prolongados con litio,
analgésicos, ciclosporinas, cisplatino, etc.
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20. Síndrome cardiovascular
• En la actualidad, se
dispone de una amplia
información
morfológica que
permite considerar al
tejido sanguíneo como
un órgano bastante
complejo, con una
masa total equivalente
a la masa del hígado.
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21. Síndrome cardiovascular
• Lesiones cardiacas por tóxicos:
– Productos farmacológicos
(antineoplásicos, anestésicos,
psicotrópicos, ATBs).
– Productos de uso industrial (metales
pesados, disolventes, alcoholes)
– Productos naturales (péptidos, hormonas)
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22. Síndrome cardiovascular
• Cardiotóxicos:
– Sustancias de uso terapéutico:
1. ATBs: AG (inhiben los canales lentos de Ca),
Eritromicina, TTs, CAF, anfotericina B.
2. Antineoplasicos: 5-fluoruracilo (dolor precordial),
ciclofosfamida (necrosis hemorrágica).
3. Farmacos con accion sobre el SNC: ADT,
Anestésicos Generales, antpsicoticos.
4. Anestesicos locales: interfieren en la transmision del
impulso N. HTA, ICC
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23. Síndrome cardiovascular
• Cardiotóxicos:
– Sustancias de uso terapéutico:
5. Catecolaminas: inotropismo y cronotropismo+.
6. Hormonas asteroideas
7. Antiarritmicos
8. Antagosnitas H1
9. Bloqueantes de calcio
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24. Síndrome cardiovascular
• Cardiotóxicos:
– Tóxicos de origen industrial:
1. Disolventes: su elevada liposolubilidad proveca alteraciones
cardiocirculatorias de origen central, además altera las
membranas celulares. Los efectos finales son depresión del SNC
y en la contracción miocárdica.
2. Alcoholes aldehidos: etanol, metanol disminuye la fuerza de
contracción miocárdica.
3. Hidrocarburos halogenados: depriemen tanto la frecuencia
cmo la contractibilidad y conduccion cardica.
4. Metales pesados: acción dromotropica e inotropa negativa
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25. Síndrome cardiovascular
• Sustancias que producen daño vascular:
– Tóxicos de origen industrial:
1. Alquilaminas: se acumulan en las porcion elastica y muscular delas
arterias.
2. Metales pesados: El Cd se localiza en la lamina elástica de las
arterias (ATE e HTA)
3. Nitroderivados: el dinitrotolueno produce ATE
4. Hidrocarburos aromáticos
5. Gases: CO (ateromas)
6. El oxigeno: proliferación vascular de la retinopatia del prematuro por
vasoconstricción.
7. Disulfuro de carbono: potente aterogenico, toxico endotelial
8. Vitamina D: Provoca degeneración y calcificación de la capa media
de las arterias coronarias. 25

26. Síndrome respiratorio
• Insuficiencia respiratoria aguda:
Los tóxicos causan IR por dos
mecanismosfundamentales no mutuamente
excluyentes:
1. Hipoventilación, por afectación del SNC y/o
periférico.
2. Edema pulmonar no cardiogénico o sindrome de
distrés respiratorio dela dulto (SDRA), efecto shunt.
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27. Síndrome respiratorio
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28. Síndrome respiratorio
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29. Síndrome respiratorio
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30. Neurotoxicología
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31. GRACIAS
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