2. 1. עידן טרום הארווי (1628) עד להארווי התקיימו הנחות מוטעות כגון : הדם מיוצר בכבד , הלב ו / או הריאות מושכים את ה " רוח " מהלב ומזרימים את הדם בכלי הדם . בשנת 1628 וויליאם הארווי דיווח על מחזור הדם כמערכת סגורה שבה מוזרם הדם ע " י משאבת הלב .

3. Laennec’s Stethoscope, 1816 Painted by Robert A. Thom Modern Electronic Stethoscope Wood Stethoscope 1860 2. מחלות מסתמי הלב : התפתחות הסטטוסקופ ב -1816 אפשרה אבחון רשרושים בלב וצפצופים בריאות המעידים על מחלות מסתמיות , הגדלת הלב , כשלון של הלב , מפרצת הנגרמת כתוצאה מזיהום סטרפטוקוקי וראומטיזם או עגבת לבבית . שיעורי מחלות אלה ירדו באופן משמעותי עם השימוש בפניצלין ואנטיביוטיקות נוספות במהלך המחצית השנייה של המאה העשרים .

4. סטפן האילס מודד ורושם לחץ דם של חיה בשנת 1722 מונומטר כספית ראשוני למדידת לחץ דם , 1896 מכשיר מודרני דיגיטאלי למדידת 3. מחלות יתר לחץ דם : בעקבות התפתחות מכשירים חיצוניים למדידת לחץ דם בתחילת המאה , התגלה גם הקשר בין לחץ דם גבוה כרוני והסיכון למחלות קרדיווסקולאריות . תרופות רבות פותחו ומשמשות לטיפול להנמכת לחץ הדם .

5. ויליאם אינת ' הובן עם האלקרטורדיוגרמה הראשון , 1903 מכשיר מוניטור אק " ג מודרני 4. הפרעות קצב לב : התפתחות האלקטרוקרדיוגרפיה שיפרה דרמטית את היכולת לאבחן הפרעת קצב ופרפורים ( וכן עדות להתקפות לב - ischemic heart disease ). עם הזמן נעשו מאמצים לטיפול בהפרעות קצב לבביות אם ע " י טיפול תרופתי או ע " י השתלות קוצבי לב ומסתמים .

6. מתחילת המאה העשרים פתולוגיים מצאו שעורקים כליליים ( המספקים דם ללב ) ואחרים נסתמים ע " י פלאק שומני . מחקרים נוספים הציעו שפלאק זה הנו כתוצאה משומנים בדם ובמיוחד כולסטרול שמועבר לעורקים ע " י ליפופרוטאינים נמוכי צפיפות ( LDL להלן " הכולסטרול הרע ") עם הזמן מרבצי השומן ( פלאק אתרוסקלרוטי - טרשת עורקים ) נצברים וגורמים לעלייה באטימות העורקים , התקדמות טרשת עורקים שמובילה למחלות לב כליליות , התקבל , ומחלות כלי דם פריפיאליים . החל משנות ה -30 עם התפתחות הצנתור והאנגיוגרמה ( צילום רנטגן של הלב ) התאפשר לגלות את הפלאק בלב ולטפל בו ע " י ניתוחי מעקפים , אנגיופלסטיקה ( כירוגיית כלי דם ע " י החדרת בלון ודחיסת הפלאק ) ובנוסף פיתוח תרופות להורדת הכולסטרול . 5. מחלות קרדיווסקולאריות כבעיית " צנרת " כרונית :

7. ב -1912 דיווח ג ' ימס האריק על פציינט שחווה התקף לב כתוצאה מקריש דם שנתקע בעורק עם פלאק . מחקרי המשך אישרו את תפקיד קרישי הדם באירועי לב אקוטיים והדגימו שקרישי הדם המסוכנים אינם בהכרח הגדולים אלא אלה בעלי הנטייה להיפרד וליצור צבירים של קרישי דם . הטיפול הראשוני היום במקרה של התקף לב כולל לקיחה של כמות גדולה של אספירין ( חומר המדלל את הדם ומעכב תהליכי יצירת קרישי דם ). 6. מחלות קרדיווסקולאריות כבעיית " צנרת " אקוטית :

8. בתחילת שנות האלפיים הצטברו עדויות ממחקרים רבים שתהליכים דלקתיים הנם גורמים משמועתיים יחד עם LDL בתחילת טרשת העורקים ובהתקדמותה . בנוסף , דלקתיות תורמת לסיבוכים תרומבוטיים של טרשת העורקים ומעלה את הסיכון לסיבוכים אקוטיים הקשורים בצבירי דם , מעלה את הסיכון של הפלאק בטרשת העורקים להיקרע מהדופן ולנוע במחזור הדם וליצור צבירים שיכולים להוביל להתקף לב וכן לשבץ מוחי . 7. מחלות קרדיווסקולאריות כחלק מתהליך דלקתי כרוני ואקוטי :

9. Figure. Interactive effects of HSCRP (hs-CRP) and lipid testing in men (left) and women (right). From Ridker PM. Circulation 2001;103:1813-1818. ככל שיש עלייה ברמת החשיפה לשומן - הסיכון היחסי עולה . בנוסף , ניתן לראות שגם ברמות הנמוכות של חשיפה לשומן , ככל שרמת החלבונים הדלקתיים עולה– הסיכון היחסי עולה .( ימין - גברים , שמאל - נשים ) אפקט אינטראקטיבי בסיכון היחסי בחשיפה לשומנים ולחלבונים דלקתיים -

10. Hansson et al. Nature Reviews Immunology 6, 508-519 (July 2006) | doi:10.1038/nri1882 Cellular composition of atherosclerotic plaques. כמות המחקרים הביולוגיים והאימונולוגיים להבנה טובה יותר של התהליכים השונים ביצירת הפלאק נמצא בעלייה . ההרכב התאי של פלאק עורקי :

13. כמו הבדיחה הידועה על 6 עיוורים המנסים לתאר פיל רק ע " י המישוש

14. האם ישנן פרספקטיבות נוספות ? מחלות לב - ריאה ( או שמא ריאה - לב ) בפרספקטיבה של זיהום אוויר ואפדימיולוגיה

16. עמק Meuse הערפיח בבלגיה 1-5 בדצמבר ,1930 תמותה של 60 אנשים ( כולל תמותה ממחלות לב ומחלות נשימה ) פי 6 יותר מהצפוי

17. דונורה , פנסילבניה ( ארוע זיהום חמור ), 27-31 אוקטובר , 1948 From, Public Health Service, Bulletin No. 306, 1949

18. דונורה , פנסילבניה

19. דונורה , פנסילבניה

21. דונורה , פנסילבניה - אוהל חמצן - כבאי העיר התרוצצו בין האנשים לאפשר אספקת חמצן -- 20 מקרי מוות ( כתוצאה ממחלות לב וריאה ) פי 6 מהצפוי

22. לונדון , אנגליה (5-9 בדצמבר , 1952)

23. לונדון , אנגליה (5-9 בדצמבר , 1952)

24. לונדון , אנגליה (5-9 בדצמבר , 1952)

25. הערפיח בלונדון , מתחנות כוח פחמיות וארובות תעשייתיות אחרות

26. ערפיח לונדוני , ארובות תעשייתיות וביתיות

27. ערפיח בלונדון , ארובות ביתיות

28. ערפיח בלונדון , עשן מכוניות

29. אירוע הערפיח בלונדון ,1952 From: Brimblecombe P. The Big Smoke, Methuen 1987 ניתן לראות את עקומת התמותה " עוקבת " את זיהום האוויר

30. תמותה בלונדון ממחלות נשימתיות ומחלות לב בהתבסס על רישומי תמותה 4 ימים לפני אירוע הזיהום , במהלך האירוע ולאחר האירוע .

31. תמותה בלונדון מסיבות נבחרות במהלך השבועות לפני , במהלך ולאחר אירוע הזיהום .

32. London Schwartz and Marcus. Am J Epidemiology 1990 אנליזה ראשונית של מנה - תגובה : ז " א אנליזה של תמותה יומית כחשיפה לריכוזי עשן . שימוש בנתוני תמותה בלונדון במהלך 14 חורפים ( בכדי לנטרל את העובדה שבחורף בד " כ ישנה תמותה גבוהה יותר באופן טבעי בעקבות התפרצויות של שפעת ). פונקציית C-R עם פחות קפיצות בריכוזים הגבוהים . אין עדות לקיום רמת סף - threshold

34. עד כמה קטנים החלקיקיים העדינים ? שערה אנושית (60  m diameter) PM 10 (10  m) PM 2.5 (2.5  m)

35. הגדלה של פרקציית החלקיקים באוויר (www.nasa.gov/vision/earth/environment)

36. הגדלה במיקרוסקופ אלקטרוני של חלקיקי פייח From: Park K, Cao F, Kittelson DB, McMurry PH. Environ Sci Technol 2003

37. זיהום אוויר בסאוות ' לייק , יוטה

39. מפעל מקומי לייצור פלדה , עמק יוטה , 1989 (PM 10 = 150  g/m 3 )

40. עמק יוטה , 1989 (PM 10 = 50  g/m 3 )

41. " ביעבוע תרמלי " מעל ארובת עשן , עמק יוטה , 1989 (PM 10 = 220  g/m 3 )

42. ישנם אנשים אמיתיים שגרים כאן למטה , כולל ילדים , תינוקות , זקנים ונשים בהריון , שנושמים את כל זה .

44. גרף המתאר רישום תמותה יומית

48. ההערכות של השפעה על תמותה ספציפית לסיבה כתוצאה מעלייה בריכוז PM . Source: Pope. Environmental Perspectives 108(suppl4):713-723(2000) אוקי - ומה לגביי חשיפה ארוכת טווח ? סיבת המוות % מסה " כ התמותה עלייה באחוזים בתמותה ספציפית לסיבה כתוצאה מעלייה ב - 50  g/m 3 של PM 2.5 % עלייה עודפת בתמותה כתוצאה מחשיפה לחלקיקים כל הסיבות 100 7.0 100 נשימה 8 25.0 28 קרדיווסקולאריות 45 11.0 69 אחרות 47 0.4 3

50. זיהום ממוצע ערים המזוהמות ביותר ערים נקיות סיכויי שרידות - שנות מעקב

51. סיכון יחסי מתוקנן ( ורווח סמך 95%) לעישון סיגריות ו - PM 2.5 סיבת המוות מעשנים כרגע , 25 שנות חבילה עיר מזוהמת ביותר לעומת העיר הנקייה ביותר במחקר " שש ערים בארה " ב " הכול 2.00 (1.51-2.65) 1.26 (1.08-1.47) סרטן ריאות 8.00 (2.97-21.6) 1.37 (0.81-2.31) Cardio-pulmonary- ( לב ונשימה ) 2.30 (1.56-3.41) 1.37 (1.11-1.68) אחרים 1.46 (0.89-2.39) 1.01 (0.79-1.30)

52. יחס שיעורים PM2.5

53. למרות שנראה שתוצאות אלה ממש " מוזמנות "( הנקודות יושבות על קו ישר ). עבודות רבות חזרו על אנליזה זו במקומות רבים בעולם עם מדגמים גדולים יותר והגיעו לאותה מסקנה - חשיפה לזיהום אוויר חלקיקי מעלה את הסיכון לתמותה ממחלות לב ומחלות ריאה . בשקפים הבאים ניתן לראות חלק מעבודות אלה .

54. Particulate Air Pollution as a Predictor of Mortality in a Prospective Study of U.S. Adults Pope CA III, Thun MJ, Namboodiri MM, Dockery DW, Evans JS, Speizer FE, Heath CW Jr. Am J Respir Crit Care Med 1995 שיטות : אנליזה וקישור של נתוני זיהום אוויר מ 51-151 אזורים מטרופולינים בארה " ב עם גורמי סיכון ל -500,000 בוגרים שהנם חלק מקוהורט ACS-CPSII . Clark Heath Michael Thun

55. סיכון יחסי מתוקנן ( ו -95% רווח בר - סמך ) לעישון ( לעומת מי שלא עישן מעולם ) ועבור טווח של חלקיקים עדינים וסולפאטים סיבת המוות מעשן כרגע סולפאטים חלקיקים עדינים הכול 2.07 (1.75-2.43) 1.15 (1.09-1.22) 1.17 (1.09-1.26) סרטן ראות 9.73 (5.96-15.9) 1.36 (1.11-1.66) 1.03 (0.80-1.33) נשימה ולב 2.28 (1.79-2.91) 1.26 (1.16-1.37) 1.31 (1.17-1.46) All other 1.54 (1.19-1.99) 1.01 (0.92-1.11) 1.07 (0.92-1.24)

56. 25 July 1997

57. Dan Krewski Rick Burnett Mark Goldberg and 28 others

58. Legal uncertainty largely resolved with 2001 unanimous ruling by the U.S. Supreme Court.

61. Spatial analysis of air pollution and mortality in Los Angeles. (Jerrett, Burnett, Ma, et al. Epidemiology 2005

63. ההשפעה של החשיפה למנת זיהום אוויר וזמן החשיפה אף משמעותית יותר אם מתבוננים בזמן חשיפה ארוך יותר ( האם חשיפה לזיהום אוויר חריג היום תתבטא רק בתמותה חריפה היום , אולי גם מחר , מחרתיים וכד ') C-R function is linear Effects of changes in exposure observed within two years Joel Schwartz Louise Ryan The effect of dose and timing of dose on the association between airborne particles and Survival. (Schwartz, Coull, Laden, Ryan. EHP 2008)

64. Miller et al. Long-Term exposure to Air Pollution and Incidence of Cardiovascular Events in Women. NEJM 2007 Joel Kaufman

65. שקף המסכם את מחקרי " שש הערים " ו ACS השפעה של עלייה בסיכון לתמותה עם העלייה ב - 10  g/m 3 .

66. שקף המסכם מחקרים רבים של קוהרטים שונים והשפעה של עלייה בסיכון לתמותה עם העלייה ב - 10  g/m 3 .

67. האם זה אמיתי ?- האם ישנו מנגנון ביולוגי אפשרי ? אם כן , כיצד ? מהם המנגנונים הפתופיזיולוגיים שמקשרים בין זיהום אוויר ותמותה קרדיווסקולארית ?

73. חשיפה לחלקיקים עדיניים ↓ דלקת נשימתית ועקה חימצונית ( יחד עם שומנים בדם ) ↓ האצה של תהליך ערעור יציבות הפלאק

75. חשיפה ל PM- ↓ דלקת נשימתית ↓ תגובה מערכתית דלקתית ( הכוללת שחרור של מתווכים דלקתיים , לאוקוציטים , טסיות דם , וגירוי מח העצמות ) ↓ האצה של תהליך ערעור יציבות הפלאק בארנבות שבאופן טבעי נוטות ליצור טרשת עורקים נמצא ש : חשיפה ל - PM ↓↓ האיצה את תהליך יצירת הפלאק העורקי עם אפיוניות של רגישות גדולה יותר להפרדות הפלאק . סדרה של מחקרים שבוצעו ע " י van Eeden, Hogg, Suwa et al. (1997-2002) הציעו : Stephan van Eeden James Hogg

76. Sun et al. ( JAMA 2005) Representative Photomicrographs of Aortic Arch Sections חתך בעורקים עם תזונה מעושרת בשומן ועם חשיפה לחלקיקים . ניתן לראות שהמצב הגרוע ביותר מתקבל בשילוב שתי החשיפות - תזונה נורמלית Normal Chow - תזונה עשירה בשומן High-Fat Chow אוויר מפולטר ונקי אוויר עם זיהום חלקיקי - PM אוויר מפולטר ונקי אוויר עם זיהום חלקיקי - PM

79. John Godleski בדיקת פתופיזיולוגיה לסיבות מוות ספציפיות ו - 3 מסלולים פתופיזיולוגיים משוערים שיכולים להיות קשורים בתמותה ספציפית מחשיפה ל - PM .

80. סיכון יחסי מתוקנן לתמותה נשימתית ותמותה לבבית בשינוי של 10µg/m3 PM2.5 בשנים 1979-1983, 1999-2000 והממוצע לשתי התקופות . הגודל היחסי של הנקודה מייצג את המספר היחסי של תמותות מכל סיבה

81. Kunzli et al. EHP 2005 Nino Kunzli בחינת עובי דופן הפנימית של עורק הראש – מראה שככל שהחשיפה לריכוזי חלקיקים עדינים גבוהה יותר , עובי הדופן הפנימית עבה יותר - וצינור כלי הדם , למעשה צר יותר .

83. אחוז העלייה בסיכון ( ו 95% רווח בר - סמך ) של ארועי לב אקוטיים באסוציאציה לעלייה בחלקיקים עדינים ב - lag שונה .

84. שימוש באנגיוגרפיה לבבית , קרדיולוגים יכולים לראות בתמונה את עורקי הלב .

85. אחוז העלייה בסיכון היחסי לארוע לב אקוטי בחשיפה לריכוז גבוה יותר של 10µg/m3 PM2.5 . התיקנון למאפינים שונים ( גיל , מין , BMI , סכרת , עישון ומחלות שונות ).

87. Figure 1. Percent increase in risk and 95% CIs of HF admissions and readmissions, associated with a 10 g/m3 of PM2.5 for selected lagged moving average (MA) exposures 0 to 28 days.

91. שיטות : ניטור 24 שעות של AECG ואיסוף של מרקרים בדם לדלקת במחקר פנל ב 88 זקנים משלוש קהילות באזור Wasatch Front in Utah . Example 4b: Pope, Hansen, Long, et al. EHP 2004

93. מעל 20 מחקרים מגוון שיטות , חשיפות ונבדקים אסוציאציה בין חשיפה ל - PM קצב לב ו - HRV

96. לפחות בפרספקטיבה אחת , תוצאות אלה הנן חדשות טובות - זיהום אוויר הנו רק אחד מגורמי סיכון רבים למחלות לב , אך זהו גורם שניתן לשנותו ולשלוט בו - הוא אינו גזרה משמיים . NEJM 2004

97. Reduction in fine particulate air pollution: Extended follow-up of the Harvard Six Cities Study (Laden, Schwartz, Speizer, Dockery. AJRCCM 2006) Steubenville Topeka Watertown Kingston St. Louis Portage Francine Laden מחקר שחזר ובדק מה המצב בערים שנבחנו במחקר " שש ערים בארה " ב " הראה שירידה בריכוזי זיהום אוויר חלקיקי הובילה לירידה בסיכון היחסי לתמותה - זאת אומרת שהמצב הוא הפיך ... למי שנשאר בחיים . ולכן זה הזמן לעשות את השינוי ולהפחית את ריכוזי חלקיקים העדינים ויפה שעה אחת קודם .