ODYSSEY

1. Efficacy and Safety of Alirocumab in
Reducing Lipids and Cardiovascular Events
ODYSSEY LONG TERM
The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE
APRIL 16,2015
Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99

2. Alirocumab (Monoclonal antibodies to PCSK9)
• Alirocumab - eshte i pari antitrup monoklonal i aprovuar nga
FDA (24 korrik 2015) qe vepron duke inhibuar proteinen Pcsk9
dhe parandalon degradimin e LDL-R duke nxitur largimin e
LDL-C nga qarkullimi.
• Pcsk9 - (proprotein convertase subtilisin-kexin type 9) eshte nje
proteine qe lidhet me receptorin e lipoproteinave LDL ne qelizat
hepatike duke sjelle degradimin e parakohshem te tij dhe duke
mos lejuar riciklimin e tij.Si pasoje kemi numer me te vogel te
receptoreve dhe nje rritje te LDL-C ne qarkullim.

3. Alirocumab
• Alirocumab perdoret si trajtim I linjes se dyte per uljen e
nivelit te LDL-C ne pz me Hiperkolesterolemi FH ne pz
intolerant ndaj statinave dhe kur nivelet e LDL-C nuk
kontrollohen dot nga dieta dhe statinat ose ipolipemizante te
tjere ne doza maximale.
• Administrohet si injeksion subcutan,me doze fillestare 75mg
cdo 2 jave dhe doze max 150mg cdo 2 jave.
• Ben pjese ne antitrupat e tipit IgG1.Efekti max i inhibimit te
pcsk9 arrihet brenda 4-6 oresh,gjysmejeta shkon nga 17-20
dite,inhibimi eshte dose-dipendent.

4. Odyssey Long Term
• Eshte nje studim i randomizuar,dyfish i verber ,kontrolluar me
placebo,multinacional qe eshte kryer ne 320 qendra ne 27 vende ne
Afrike,Europe,Amerika Veriut/Jugut.
• Ne studim qe zgjati 78 jave u krahasua Alirocumab (150 mg
injeksion subcutan cdo 2 jave) vs Placebo ne 2341 paciente me risk
te larte per evente kardiovaskulare te cilet marrin statina ne
maximumin e dozes se toleruar me ose pa ipolipemizante te tjere.
• Pacientet u perzgjodhen ne menyre rastesore ne nje raport 2:1 ku ne
2/3 e pacienteve me Alirocumab dhe 1/3 Placebo u soministruan si
1ml injeksion subcutan me shiringe.Te gjithe pacientet do i
nenshtroheshin nje ndryshimi te stilit te jetes dhe dietes gjate gjithe
kohes se studimit.
• Duhej te paraqiteshin ne qendren e studimit ne javen e
4,8,12,16,24,36,52,64, 78 dhe 8 jave pas perfundimit te periudhes
dyfish te verber (86 week) per vleresimin e sigurise.

5. Inclusion Criteria
• Mosha > 18 vjec
• Paciente me Hiperkolesterolemi Familiare heterozigote (HeFH)
• Semundje te arterieve koronare
• Risk per semundje koronare
• (semundje arterieve periferike,ictus iskemik,HTA,histori per CHD,DM
tip 2,duhanpires)
• Paciente me LDL-C >70mg/dl
• Te gjithe pacientet duhej te ishin nen trajtim me statina ne max e
dozes se toleruar (40-80mg atorvastatina,20-40mg
rosuvastatina,80mg simvastatina) me ose pa ipolipemizante te tjere
per nje periudhe 4 javore perpara Screening

6. Exclusion Criteria
• LDL-C <70 mg/dl
• Pa histori per semundje koronare
• Histori per FH homozigote
• Statina te tjera
• CHF NYHA 3-4
• TA >180/110 mmHg
• Aritmia
• Recent IM

7. Baseline characteristics
• 2341 paciente ne studim 1553 ne grupin alirocumab dhe 788
placebo.Mosha mesatare 60 vjec,37.8% jane femra
• 67.9% me histori per CHD dhe 17.8% me HeFH,te gjithe marrin
statina pervec dy pacienteve,46.8% e marrin ne doza
maksimale,28.1% marrin antiyndyrore te tjere.Niveli mesatar i
LDL-C ishte 122mg/dl.
• Perqindja e nderprerjes se studimit ishte 28,2% ne grupin
alirocumab dhe 24,5% ne grupin placebo.(efektet anesore,jo
aderent,arsye te tjera)
• Perqindja mesatare e aderences ne studim ishte 98 dhe 97,6%
ne grupin alirocumab dhe placebo rispektivisht.
• Ne javen e 24 (144 pz) 9.4% ne grupin alirocumab dhe (72 pz)
9.2% mungojne vlerat e LDL-C.

8. • Baseline Characteristics
Alirocumab (N=1553) Placebo (N=788)
Age 60.4 60.6
Male 983 (63.3%) 474 (60.2%)
White 1441 (92.8%) 730 (92.6%)
CV history and risk factors:
• BMI
• Heterozygous FH
• CHD
• CHD risk equivalent
• Type 2 DM
• Current smoker
30.2
276 (17.8%)
1055 (67.9%)
639 (41.1%)
542 (34.9%)
325 (20.9%)
30.5
139 (17.6%)
552 (70.1%)
323 (41.0%)
267 (33.9%)
159 (20.2%)
Lipid-modifying medications:
• Any statin
• High-dose statin
1552 (>99.9%)
727 (46.8%)
787 (99.9%)
368 (46.7%)
LDL-C 122.7 121.9
Triglycerides 132.0 135.0
HDL-C 49.8 50.0

9. Endpoint
• End pointi primar i efektshmerise ishte ndryshimi perqendrimit te
nivelit te LDL-C te llogaritur nga bazali ne javen e 24.
• End pointi sekondar variacion i LDL-C dhe lipoproteinave tjera ne
javen 24.
• End pointet e sigurise perfshin efektet anesore mes te cilave
simptomat ,anomalite e laboratorit evente kardiovaskulare qe jane
verifikuar pas aplikimit te injeksionit te pare e deri 8 jave pas
aplikimit te injeksionit te fundit.
• Analize post-hoc qe krahason eventet kardiovaskolare mes dy
grupeve ne studim duke perdorur end point compositum –vdekje
nga CHD,IM jo fatal,Ictus fatal ose jo fatal,APP qe kerkon
hospitalizim.

10. Results
• Ndryshimi mesatar i nivelit te LDL-C llogaritur nga bazali ne javen
24 eshte -61% ne grupin alirocumab krahasuar me 0.8% me
placebo,me nje diference -61.9% pike percentuale p<0,001.Niveli
mesatare absolut i LDL-C ne javen 24 ishte 48,3mg/dl ne grupin
alirocumab dhe 119mg/dl ne grupin placebo.(-74mg/dl dhe 4mg/dl
respektivisht)
• Objektivi i nje niveli LDL-C <70 mg/dl ne javen e 24 u arrit nga 79.3 %
te pacienteve ne grupi alirocumab kundrejt 8% te pacienteve
placebo p<0,001.Nje ulje e qendrueshme e LDL vihet re nga java 4
deri ne javen e 78 ne grupin alirocumab.
• Niveli i LDL-C ne grupin alirocumab ishte inferior ne javen 78
(52,4%) 57.9 mg/dl.krahasuar me javen e 24 (61%).Influencohet nga
nderprerja premature e trajtimit.

11. • Results
Alirocumab
(N=1530)
Placebo
(N=780)
LS Mean
Difference
P-value
Baseline LDL-C 122.8 122.0 -- --
Absolute level at wk 24 48.3 118.9 -- --
Percent change from
baseline to wk 24
-61.0% 0.8% -61.9% <0.001
Percent change from
baseline to wk 78
-52.4% 3.6% -56.0% <0.001
LDL<70 in very high risk
patients or LDL<100 in high
risk patients
80.7% 8.5% -- <0.001
LDL<70 regardless of risk 79.3% 8.0% -- <0.001
Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99

13. Results
• Diferenca mes dy grupeve ne ndryshimin e nivelit te LDL-C nga
bazali ne javen e 24 rezulton i njejte ne pacientet me dhe pa HeFH.
• Ne pacientet me nivel te larte LDL-C nga bazali diferenca mes grupit
alirocumab dhe placebo ne ndryshimin nivelit te LDL nga bazali ne
javen 24 ishte me e vogel.
• Diferenca mes dy grupeve ne variacionin e LDL-C nga bazali ne
javen e 24 eshte me e madhe mes atyre me nivel pcsk9 > mesatari.
• Frekuenca e efekteve anesore ne pacientet qe marrin alirocumab qe
kishin nivel te LDL-C<25 mg/dl ishte e njejte me pjesen tjeter.
• Ne grupin alirocumab kemi reduktim te lipoproteinave a
cholesterolit total dhe rritje te HDL-C ne javen e 24.

14. Safety
• Perqindja e pacienteve me efekte anesore ishte e njejte
ne te dy grupet e studimit 81% me alirocumab dhe 82,5%
ne grupin placebo.
• Efektet anesore qe cojne ne nderprerjen e studimit 7.2%
ne grupin alirocumab dhe 5.8% ne placebo .
• Persa i perket efekteve anesore specifike ne grupin
Alirocumab kemi nje % me te larte se ne Placebo.
• Nivele anormale te aminotransferasave dhe
creatinchinasave ishin te rralla dhe ne % te ngjashme.
• Eventet kardiovasculare madhore (vdekje nga CHD, IM
jofatal,Ictus iskemik fatal dhe jo,APP qe kerkon
hospitalizim ishte me i vogel ne grupin Alirocumab
1,7%vs3,3% raport hazard 0.52, P-value 0.02.

15. • Safety endpoints
Alirocumab
(N=1550)
Placebo
(N=788)
P-value
Adjudicated major adverse CV
events in post hoc analysis
27 (1.7%) 26 (3.3%) 0.02
Death from CHD 4 (0.3%) 7 (0.9%) 0.26
Nonfatal MI 14 (0.9%) 18 (2.3%) 0.01
Fatal or nonfatal ischemic stroke 9 (0.6%) 2 (0.3%) 0.35
Adverse effects:
• General allergic reaction
• Injection site reaction
• Myalgia
• Neurologic event
156 (10.1%)
91 (5.9%)
84 (5.4%)
65 (4.2%)
75 (9.5%)
33 (4.2%)
23 (2.9%)
35 (4.4%)
0.71
0.10
0.006
0.83
Robinson JG, et al. N Engl J Med. 2015;372:1489-99

16. Konkluzione
• Ne nje periudhe 78 javore Alirocumab ul ne menyre
sinjifikative nivelin e LDL-C ne qarkullim kur shtohet ne
terapine me statina ne maximumin e dozes se toleruar ne
pacientet me HeFH,CHD,CHD risk ekuivalent.
• Efekt i qendrueshem per nje periudhe 78 javore ne terapi.
• Ne analizen post-hoc u evidentua ulje e eventeve
kardiovaskulare ne pacientet ne trajtim me Alirocumab

17. Faleminderit!