Pharmacological venous thromboembolism prophylaxis in frail older hospitalised patients. Is there an evidence based proof?

1. Profilassi del TEV
nel paziente fragile
Plinio Fabiani
Portoferraio
Firenze 21-22 ottobre
2016

2. Razionale per la tromboprofilassi
nel paziente ospedalizzato
Alta prevalenza del TEV
La maggior parte dei pazienti hanno fattori di rischio per TEV
La TVP è comune in molti gruppi di pazienti ospedalizzati
 la TVP e l’EP acquisite in ospedale sono spesso clinicamente silenti
Conseguenze avverse del TEV non prevenuto
TVP e EP sintomatiche → EP fatale
Costi delle indagini nei pazienti sintomatici
Rischi e costi del trattamento del TEV non prevenuto, es.: sanguinamento
Aumento del rischio futuro di ricorrenza del TEV
Efficienza ed efficacia della tromboprofilassi
La tromboprofilassi è altamente efficace nella prevenzione della TVP e della
TVP prossimale
La Costo-Efficiacia della profilassi è stata ripetutamente dimostrata
Geerts WH, et al. Chest 2008; 133:381S–453S

3. Risk of DVT with no prophylaxis in various groups of hospitalized patients
Alain Leizorovicz, and Patrick Mismetti Circulation. 2004;110:IV-13-IV-19
Copyright © American Heart Association, Inc. All rights reserved.

4. studio prospettico osservazionale in 27 centri aderenti al
network FADOI in coorte dei pazienti consecutivi
• 4.846 pazienti nel periodo marzo-settembre 2006
• TEV sintomatico in 177 casi (TVP 114, EP 48, TVP+EP 15) entro 48 ore
dal ricovero (prevalenza 3,65%)
Campanini Italian Journal of Medicine (2010) 4, 23—31

5. Studio Gemini: caratteristiche dei pazienti
Campanini Italian Journal of Medicine (2010) 4, 23—31

6. Profilassi per il TEV nei pazienti dello studio GEMINI
Campanini Italian Journal of Medicine (2010) 4, 23—31

7. MEDENOX
1102 pts
PREVENT
3706 pts
ARTEMIS
849 pts
N Engl J Med 1999;341: 793-800
Circulation. 2004;110:874-879
BMJ, doi:10.1136/bmj.38733.466748.7C (published 26 January 2006)

8. Studi di Profilassi in Pazienti Medici
Francis, NEJM, 2007
14.9
5
10.5
5.5
2.8
5.6
0
5
10
15
20
Placebo/Enoxaparin
MEDENOX
Placebo/Dalteparin
PREVENT
Placebo/Fondaparinux
ARTEMIS
TassodiTEV(%)
RRR
63%
RRR
44%
RRR
47%

9. Caratteristiche dei pazienti internistici
• difficolta` di raccogliere informazioni sistematiche in una popolazione
eterogenea e complessa quale quella internistica,
• frequentemente polipatologica e caratterizzata dalla presenza di
multipli fattori di rischio paziente-specifici,
• oltre che da periodi di esposizione al rischio tromboembolico molto
meno prevedibili rispetto al paziente postchirurgico

11. Invecchiamento della popolazione in Italia:
ultra 65enni
• la speranza di vita alla nascita è di 80,7 anni per gli uomini e 85,6
per le donne (media europea 78,1 e 83,6)
• la conseguenza di una vita media molto lunga unita ad un tasso di
fecondità molto basso è che la popolazione anziana rappresenta il
21,4% della popolazione, contro una media europea del 18,5%. È il
dato più alto di tutta Europa.

12. L’anziano fragile
Persone
anziane

13. Fragilità (Frailty)
• Frailty is a state of increased vulnerability to poor resolution of
homoeostasis after a stressor event, which increases the risk of
adverse outcomes, including falls, delirium, and disability.
Lancet 2013; 381: 752–62

14. Med Clin North Am. 2015 Mar;99(2):263-79

15. 3 o più dei seguenti
• Perdita di peso non intenzionale (> 5 kg nell’anno precedente)
• Esaurimento autoriportato
• Debolezza muscolare (misurata con handgrip < all’ultimo quintile)
• Lentezza della marcia (< ultimo quintile)
• Bassa attività fisica (< ultimo quintile in Kcal/sett.)
Med Clin North Am. 2015 Mar;99(2):263-79

16. European Heart Journal (2014) 35, 1726–1731

18. Padua prediction score
Barbar S et al. Thromb Haemost 2009;101(5):893-901

19. Rischio Trombotico
Rischio Emorragico

20. IMPROVE bleeding risk score
Nei pazienti con IMPROVE bleeding risk ≥ 7, l’uso della profilassi farmacologica del TEV
dovrebbe essere attentamente ponderata e se possibile evitata, preferendo la profilassi
meccanica (prova VI B).
Chest 2011; 139(1):69-79

21. Chair of Medicine of Old Age at the
University of Aberdeen

22. Chair of Medicine of Old Age at the
University of Aberdeen
This commentary will
(i) critically appraise available data on the incidence of DVT and PE in
older hospitalised patients;
(ii) review the evidence available from metaanalyses and subgroup
analyses in older medical in-patients for the use of venous
thromboembolism prophylaxis;
(iii) discuss those situations out-with the guidelines where venous
thromboprophylaxis may not be appropriate and even potential
harmful in this patient group and
(iv) suggest future research directions.
Age and Ageing 2013; 0: 1–7

23. Criteri d’inclusione/esclusione nella metanalisi
• INCLUSIONE
• Randomised controlled trials which included either a significant
proportion of older patients (i.e. >50% aged ≥75) or
• that reported a subgroup analysis of the aged ≥75
• ESCLUSIONE
• Where a trial did not explicitly state the proportion of participants
aged ≥75, or
• where the trial’s exclusion criteria included those aged over 80, then
these were excluded from this paper.
Age and Ageing 2013; 0: 1–7

24. Conclusioni della metanalisi
• NICE and SIGN guidelines recommend VTE risk assessment for all
hospitalised patients.
• Accordingly, hospitalised adults ≥60 years with reduced mobility and
acute medical illness should be given pharmacological
thromboprophylaxis unless obvious contra-indications exist.
• Meta-analysis evidence suggests that pharmacological
thromboprophylaxis predominantly reduces asymptomatic deep
vein thrombosis rather than fatal PE or mortality.
• Frail, older adults were more likely to be excluded from clinical
trials due to exclusion criteria such as increased bleeding risk.
• Although limited evidence suggests hospitalised older adults may be
at a greater risk of VTE, the risk–benefit ratio of pharmacological
thromboprophylaxis is unknown, particularly in the frailer group.

25. Insufficienza renale nel paziente
medico ospedalizzato
15,1% (<30)
GEMINI
24,3% (30-50)
60,6% (>50)

26. Protocolli di profilassi farmacologica
Principio Dose Nome commerciale
ENF (e. calcica) 5.000UI sc 2-3/dì Calciparina®
Enoxaparina 4.000 UIsc 1/dì Clexane®
Dalteparina 5.000 UI sc 1/dì Fragmin®
Fondaparinux 2,5 mg sc 1/dì Arixtra®
Nadroparina 3.800 UI sc 1/dì Seleparina®
Fraxiparina®
Parnaparina 4.250 UI sc 1/dì Fluxum®
Reviparina 4.200 UI sc 1/dì Clivarina®
Bemiparina 3.500 UI sc1/dì Ivor®

27. ENF ed Insufficienza Renale
• L’ Eparina Non Frazionata (ENF) si lega alle proteine plasmatiche, è
eliminata attraverso due meccanismi: saturabile, rapido, ad opera
dei macrofagi epatici e delle cellule endoteliali ed escreta nelle
urine in forma depolimerizzata e inattiva
• non saturabile, più lento, prevalentemente renale
• A dosi terapeutiche, una grande percentuale di eparina viene
eliminata attraverso la via rapida saturabile dose-dipendente
• Solo per dosi molto elevate di ENF la clearance epatica è saturata e
l’eliminazione si verifica attraverso il meccanismo renale non
saturabile
• In conclusione: ENF può essere usata nei pazienti con IR severa
impiegando le stesse strategie di monitoraggio come nei pazienti
senza IR.

28. • ACCP 2012 Recommendation
• 7.1. For patients receiving therapeutic LMWH who have
severe renal insufficiency (calculated ClCr < 30 mL/min), we
suggest a reduction of the dose rather than using standard
doses (Grade 2C) .
Concluslons: Non-dialysis-dependent patients with a creatinine
clearance of 30 ml/min or Iess who are treated with standard
therapeutic doses of enoxaparin have elevated leveIs of anti-Xa and an
increased risk for major bleeding. Empirical dose adjustment of
enoxaparin may reduce the risk for bleeding and merits additional
evaluation. No conclusions can be made garding other LMWHs.
Ann Intern Med. 2006; 144:673-684

29. Patients ≥ 60 years admitted to a medical ward with a least one of the
following:
• CHF III or IV (NYHA)
• Acute respiratory failure in chronic lung disease
• Acute infections or inflammatory disorders
Expected to remain in bed for ≥ 4 days
Creatinine Clearance between 20 and 50 ml/min (MDRD formula)
Written informed consent
J Thromb Haemost 2012; 10: 2291–7.

30. FONDAIR: Conclusioni
• This study identified a population of acute medical patients at very high risk
for both VTE and bleeding complications
• Major bleeding rates were similar to those reported in large RCTs
• VTE rates were similar to those reported in observational trials, but higher
than those reported in RCTs
• Mortality rates were higher than in many of the previous RCTs
• Worsening pneumonia (n, 8), decompensated heart
• failure (n, 4), metastatic cancer (n, 4) and septic shock (n, 3)
• Fondaparinux 1,5 mg once daily appears safe and relatively effective
J Thromb Haemost 2012; 10: 2291–7.

34. Profilassi del TEV nel paziente fragile:
Grazie!