Membranas, Receptores y Hormonas - Fabián Rodríguez
1. Universidad Central de Venezuela
Facultad de Medicina
Escuela de Medicina José María Vargas
Membranas, Receptores y
Hormonas
Fabián Rodríguez
Médico Cirujano - UCV
Caracas, Agosto 2012
2. Contenido
1.
Membranas Biológicas
•
•
•
•
•
2.
Receptores
•
•
•
•
3.
Funciones
Propiedades
Estructura
Composición
Transporte Celular
Definiciones
Características de un Receptor
Clasificación de los ligandos
Clasificación de los receptores
• Receptores de Superficie de Membrana
• Canales iónicos
• Receptores enzimas
• Receptores acoplados a proteínas G
• Aceptores
• Receptores Citoplasmáticos
Hormonas
•
•
•
•
•
Definición
Órganos de Síntesis
Eje hipotálamo-hipofisario y hormonas hipofisarias
Tipos y regulación de la secreción hormonales
Clasificación de las hormonas
–
–
–
–
–
–
–
Hormonas Peptídicas
Catecolaminas
Hormonas tiroideas
Hormonas esteroideas
Eicosanoides
Vitamina D
Óxido nítrico
8. Membranas Biológicas
Composición
1.
Lípidos – Fluidez de la Membrana
Apariencia liquida o viscosa de la membrana.
Es la resistencia que enfrenta una molécula para desplazarse dentro de la membrana
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Presencia de elementos químicos
Temperatura
Longitud de los lípidos e insaturaciones
Colesterol
Movimientos de los lípidos
Balsas de membrana
11. Membranas Biológicas
Composición
3.
Proteínas
• Moléculas de adhesión (integrinas,
selectinas, etc)
•Proteínas de anclaje al citoesqueleto
•Enzimas
•Proteínas que median procesos de
endocitosis (caveolinas, clatrina,
arrestina) y exocitosis (proteínas
“SNARE”)
•Transportadores
•Canales
•Receptores
17. Receptores
Receptores
Macromoléculas o agregados macromoleculares
cuya función es reconocer cambios en el medio
externo o en el medio interno
Macromoléculas o complejos macromoleculares
capaces de reconocer y enlazar de forma selectiva un
ligando, siendo capaces de generar una señal química
o física que inicia una acción biológica
19. Receptores
Transducción
Conjunto de procesos o etapas que ocurren de
forma concatenada por el que una célula
convierte una determinada señal o estímulo
exterior, en otra señal o respuesta específica.
Luz
Insulina
Fotorreceptor
Impulso Nervioso
Percepción de la
Imagen en la
Corteza Visual
Receptor RTK
Activación de
Fosfoprotein
fosfatasas
Desfosforilación y
Activación de
enzimas del
Absortivo
21. Receptores
Características de la Unión Ligando-Receptor
•Especificidad
•Reversibilidad
•Alta Afinidad
•Capacidad de Amplificación
•Capacidad de Integración
•Capacidad de Regulación
22. Receptores
Características de la Unión Ligando-Receptor
•Especificidad
Complementariedad molecular precisa
entre las moléculas señal y su receptor.
La especificidad es lograda
debido a las mismas fuerzas no
covalentes que participan en la
interacción Enzima-Sustrato
Hepatocito
Glucógeno
Glucagon
Miocito
23. Receptores
Características de la Unión Ligando-Receptor
•Afinidad y Reversibilidad
La unión L-R ocurre por
interacciones no
covalentes
L + R
La formación del
k1
k-1
LR
complejo ligandoreceptor es un proceso
reversible, que sigue la
Ley de Acción de Masas
La unión del ligando y el receptor posee elevada afinidad y puede expresarse en términos de la constante
de disociación Kd (a menudo 10-10M o menos), la cual es análoga a Km de la unión Enzima-Sustrato
Kd baja→ Alta Afinidad
Kd alta → Baja Afinidad
24. Receptores
Características de la Unión Ligando-Receptor
•Capacidad de Amplificación
Primer Mensajero
Segundo Mensajero
Cuando las enzimas activan enzimas, el número de moléculas afectadas se
incrementa geométricamente en lo que se denomina una Cascada enzimática
25. Receptores
Características de la Unión Ligando-Receptor
•Capacidad de Integración
Cuando dos señales tienen efectos opuestos en una característica metabólica, el
resultado final proviene de la información integrada de ambos receptores
26. Receptores
Características de la Unión Ligando-Recetor
•Capacidad de Regulación
•Aumento en la [L] → Desensibilización
Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado
de la acción del ligando sobre la célula
A corto plazo → Disminuye Afinidad Receptores, internalización y secuestro (tolerancia aguda)
Homóloga
Heteróloga
27. Receptores
Características de la Unión Ligando-Recetor
•Capacidad de Regulación
•Aumento en la [L] → Desensibilización
Pérdida de respuesta de una célula ante un ligando, como resultado
de la acción del ligando sobre la célula
A largo plazo → Disminuye Número Receptores (Disminución regulada (Down regulation))
28. Receptores
Características de la Unión Ligando-Recetor
•Capacidad de Regulación
•Disminución en la [L] → Supersensibilización
Incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como
resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula
Se produce un aumento en la síntesis y expresión de receptores
(Incremento regulado (Up regulation))
29. Receptores
Clasificación de los ligandos
Agonista
RECEPTOR
Respuesta
Celular
Antagonista
RECEPTOR
Respuesta
Celular
Agonista
Parcial
RECEPTOR
Respuesta
Celular menor
Actividad Intrínseca (E)
• Agonistas
= 1 (Respuesta Máxima)
• Antagonistas
= 0 (No hay respuesta)
• Agonista Parcial
>0 y <1 (Menor respuesta)
30. Receptores
Clasificación de los Receptores
•
Según la Modalidad Sensorial
Mecanorreceptores
Fuerzas Físicas
Fotorreceptores
Luz
Quimiorrecpetores
Moléculas específicas
Termorreceptores
Temperatura
Nociceptores
Dolor
31. Receptores
Clasificación de los Receptores
Ubicación a nivel
celular
Superficie
Celular
Canales iónicos
Acoplados a
Proteínas G
Citoplasmáticos
Receptores
Enzimas
Ionotrópicos
Aceptores
Metabotópicos
Respuesta
intracelular
Organelas, Citop
lasma, Cromatin
a
34. Receptores de superficie de membrana
Estructura
•Dominio de unión al ligando
•Dominio de unión a agonista
•Dominio de unión a antagonista
•Dominios de unión a marcadores
•Fijación a la membrana
•Transducción
•Síntesis y/o activación de
segundos mensajeros
•Fosforilación
•Apertura
35. Receptores de superficie de membrana
Canales iónicos de compuerta regulada
ACh
5 subunidades
Canal cerrado
Na+
K+
Canal abierto
La unión del ligando ocasiona la apertura del canal
y el flujo de iones a través de él, originando un
cambio en el potencial de membrana
Patologías relacionadas: parálisis por D-tubocurarina,
Miastenia gravis
36. Receptores de superficie de membrana
Receptores Enzimas
Receptores RTK
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
La unión del ligando activa la acción enzimática del receptor.
En el caso del receptor RTK la acción de la insulina activa una cascada de fosforilaciones.
37. Receptores de superficie de membrana
Receptores Enzimas
Receptores Guanilil Ciclasa
La unión del ligando (destacan el PNA y
el NO) al receptor (de membrana o
citoplasmático) induce la síntesis de
cGMP, el cual media diversos
acontecimientos celulares.
Fármacos como la Nitroglocerina y el
Sildenafil actúan por la vía del NO
38. Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Proteína Gs
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
La unión del ligando y activación del receptor ocasiona el
intercambio de GDP por GTP por parte de la subunidad α
de la proteína Gs, la cual activa la Adenilil ciclasa para
que sintetice el segundo mensajero cAMP
40. Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Hormonas que utilizan la vía de la Proteína Gs
Metabolismo Energético
(en condiciones normales y en estrés)
Reproducción
Hormona liberadora de la Corticotropina (CRH)
Corticotropina (ACTH)
Glucagon
Adrenalina y Noradrenalina (receptores beta)
Tirotropina (TSH)
Hormona Folículo Estimulante (FSH)
Hormona Luteinizante (LH)
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
Regulación del Calcio
Calcitonina
Hormona Paratiroidea (PTH)
Regulación de la Presión Arterial
Vasopresina
Angiotensina II (células epiteliales)
Función exocrina del páncreas
Secretina
En el Pseudohipoparatiroidismo tipo tipo 1A hay resistencia multiorgánica a la acción
de la PTH, TSH, LH/FSH por alteraciones en la síntesis del receptor ligado a Gs
Modificado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
41. Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Proteína Gq
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
La subunidad alfa de la proteína Gq activa una
Fosfolipasa C que cliva el PIP2 en DAG e IP3 el
cual permite la salida de Ca++ hacia el
citosol, este último junto al DAG activan una
PKC
42. Receptores de superficie de membrana
Receptores ligados a Proteína G
Hormonas que utilizan la vía de la Proteína Gq
Regulación de la
Presión Arterial
Vasopresina
Angiotensina II (músculo liso epitelial)
Adrenalina y Noradrenalina (receptor alfa)
Reproducción
Hormona liberadora de las Gonadotropinas
(GnRH)
Oxitocina
Crecimiento y
Maduración
Homona liberadora de la Hormona del
Crecimiento (GHRH)
Hormona Liberadora de la Tirotropina (TRH)
Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
43. Receptores de superficie de membrana
Aceptores
La unión del ligando a su receptor ocasiona su desplazamiento hacia
las fositas recubiertas (coated pits) por trímeros (trisqueliones) de
clatrina. Posteriormente la vesícula es invaginada.
Estos receptores NO amplifican la señal.
Es ejemplo de ellos el receptor de la LDL
46. Receptores citoplasmáticos
Mecanismo de Transducción
1) Hormona Transportada en plasma
2) Hormona difunde a través de la bicapa
3) Se une a LBD
4) Se libera Hsp90
5) Complejo Hormona-Receptor ingresa a núcleo
6) Dominio DBD se une al DNA
7) Dominio AD activa las HRE
8) Modificación de la Transcripción
Modificado de ROCAFULL, Miguel. Integración Metábolica (presentación en Power Point) 2008
47. Receptores Citoplasmáticos
Receptores Citoplasmáticos
Hormonas que utilizan receptores citoplasmáticos
1.
Todas las hormonas esteroideas:
glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales
1.
El Calcitriol (proveniente de la vitamina D)
2.
La hormona retinoide
3.
Las hormonas tiroideas
48. Clasificación de los Receptores
Resumen: Señalización
Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2012
50. Hormonas
Hormonas
Sustancias químicas producidas por las glándulas o las células
neurosecretoras, se les considera mensajeros químicos,
que son secretados en pequeñas cantidades
hacia el torrente sanguíneo y llegan a un tejido blando
donde modifican una actividad metabólica
o fisiológica específica
51. Hormonas
Órganos de Síntesis
• Tejidos endocrinos
o Hipófisis
o Glándula pineal
o Glándula tiroides
o Glándula paratiroides
o Páncreas
o Glándulas Suprarrenales
o Ovarios
o Testículos
• Tejidos no endocrinos
53. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Hipotálamo-Hipófisis
El Hipotálamo es el centro regulador
del organismo por excelencia. Entre
sus funciones esta el control del
sistema endocrino, por su regulación
sobre la secreción de la hipófisis.
La hipófisis libera al torrente
sanguíneo hormonas que actúan
sobre casi todas las glándulas del
organismo.
55. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Acción de las Hormonas Hipofisarias
Zona de la
Hipófisis
Hormona Hipofisaria
Glándula
Hormona
Acción
Adenohipófisis
C. somatotropas
(acidófilas)
Hormona del Crecimiento
(GH)
Hígado y otros
IGF
Crecimiento de huesos,
músculo estriado
Adenohipófisis
C. Lactotrofas
(acidófilas)
Prolactina (PRL)
-
-
Síntesis y secreción de
leche por la glándula
mamaria ♀
Adenohipófisis
C. Tirotropas
(basófilas)
Tirotrofina (TSH)
Tiroides ( C.
foliculares)
T3
T4
Aumento del consumo de
oxígeno en casi todos los
tejidos
Folículo Estimulante (FSH)
♀ Folículos ováricos
♂ Túbulos seminíferos
Estradiol
ABP
Caracteres sexuales 2°
Espermatogénesis
Luteinizante (LH)
♀ Cuerpo Lúteo
♂ Células de Leydig
Progesterona
Testosterona
Preparación uterina
Caracteres sexuales 2°
Adenohipófisis
C. Corticotropas
(basófilas)
Adrenocorticotropa (ACTH)
Zona fasciculada y
reticular de la médula
adrenal
Cortisol
Induce la neoglucogénesis y
ciclo de la urea
Adenohipófisis
Pars Intermedia
Melanotropina (MSH)
-
-
Producción de melanina por
Neurohipófisis
Vasopresina (ADH)
-
-
Vasoconstricción
Aumenta la reabsorción de
agua en riñón
Neurohipófisis
Oxitocina
-
-
Contracción del útero
grávido
Reflejo eyector de la leche
Adenohipófisis
C. Gonadotropas
(basófilas)
56. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Regulación por Retroalimentación del Cortisol
Hipófisis anterior
Células Corticotrofas
(Basófilas)
Hipotálamo
CRF
Corteza Adrenal
Zona Fasciculada
ACTH
Cortisol
•Proteasas
•Arginasa
•Arginosuccinato
Sintetasa
•Piruvato
Carboxilasa
•PEP
Carboxiquinasa
•Glucosa 6-Fosfato
57. Eje Hipotálamo-Hipofisario y Hormonas Hipofisarias
Regulación por Retroalimentación de las
Hormonas Tiroideas
T3 / T4
Hipotálamo
Dopamina
Somatostatina
Hipófisis
TRH
T3 / T4
TSH
Tiroides
T3 / T4
Tomado de GAGO, Nathalie.“Hormonas Tiroideas”
(Presentación en Power Point) 2009
60. Hormonas
Transporte de las Hormonas
Libres o Solas
(Hidrofílicas)
Hormonas en sangre
(Secreción
endocrina)
Albumina
Transporte de las
Hormonas
Unidas a proteinas
plasmáticas
(Hidrofóbicas)
Secreción autocrina
Hormonas en el
espacio Intersticial
Secreción paracrina
Globulinas fijadoras
de hormonas
hidrofóbicas
61. Regulación de la Secreción
Regulación de la Secreción
•
Retroalimentación (Control hormonal)
Glándula A
•
Hormona A
Glándula B
Hormona B
Control Neural
La célula nerviosa
actúa directamente
sobre la célula
secretora
El Hipotálamo libera
péptidos que actúan
sobre la hipófisis
62. Ciclos de Secreción
Regulación de la Secreción
•
“Control” Cronotrópico
• Ciclo horal o Pulsátil
o Hormonas sexuales
• Ciclo Diario
Secreción Basal:
•Sin estímulo previo hormonal
•Sin cambios en la
concentración del medio interno
•Controlada por el Sistema
Nervioso
o Cortisol
• Ciclo Semanal o Circatrigintano
o Hormonas del ciclo sexual femenino
• Ciclo Estacional
o Hormonas tiroideas durante las estaciones
• Ciclo del Desarrollo
o Hormona del Crecimiento
Secreción Inducida:
•Por cambios en la
concentración de metabolitos
•Por acción de hormonas
tróficas
•Un solo tipo de hormona
•Más de una hormona
63. Regulación de la Actividad Hormonal
Eliminación o Inactivación de la Señal Hormonal
Hidrólisis y
Degradación
Intracelular
Transporte y
almacenamiento
entre
compartimientos
Modulación
covalente
Eliminación o
Inactivación de la
señal Hormonal
Metabolismo tisular
e intravascular
Extracelular
Fosfodiesterasas y
Proteasas
Unión a los tejidos
Excreción intacta
en orina y/o heces
Fosfatasas y
Quinasas
65. Hormonas
Clasificación de las Hormonas
Según la naturaleza
química
Según la solubilidad
en plasma
Hormona
Peptídicas
Hormonas
Hidrosolubles
Catecolaminas
Hormonas
esteroideas
Hormonas
Liposolubles
Derivadas de
aminoácidos
Hormonas
peptídicas
Eicosanoides
Derivadas del
colesterol
Derivados de
vitaminas
liposolubles
Derivadas del A.
araquidónico
66. Hormonas
Hormonas Peptídicas
Tienen entre 3 y 200 AA.
Se sintetizan como Prohormonas
•Hidrosolubles
•Circulan libremente en plasma
•Son almacenadas en vesículas
•Actúan sobre receptores de superficie
de membrana
•Raramente sufren transformaciones
extraglandulares
•Tiempo de vida media corto
67. Hormonas
Catecolaminas
Derivadas de un aminoácido:
TIROSINA
•Hidrosolubles
•Circulan libremente en plasma
•Actúan sobre receptores de superficie
de membrana ligados a proteína G
•Tiempo de vida media corto
•La Dopamina, Noradrenalina y en
menor grado la Adrenalina son
sintetizadas en el Sistema Nervioso y
actúan como neurotransmisores.
•La Adrenalina y la Noradrenalina
pueden ser sintetizadas y liberadas
desde la médula suprarrenal al
torrente sanguíneo.
68. Hormonas
Hormonas Tiroideas
Se liberan por proteólisis de
la Tiroglobulina yodada
Hidrofóbicas
La Triyodotironina y la
Tetrayodotironina viajan en
sangre unidas a la Globulina
Fijadora de Tiroxina (TGB)
Actúan sobre receptores
citoplasmáticos
•Potencia la síntesis de proteínas
•Potencia la transcripción del gen
para la Hormona del Crecimiento
•Estimulan
el
metabolismo
energético en hígado y músculo
induciendo la expresión de
enzimas catabólicos
Hipotiroidismo:
disminución del
funcionamiento de la
glándula tiroides
Hipertiroidismo:
aumento del
funcionamiento de la
glándula tiroides
69. Hormonas
Hormonas Esteroideas
Se sintetizan a partir del
COLESTEROL
Hidrofóbicas
Los glucocorticoides y
mineralocorticoides viajen unidos a la
transcortina (CBG) y las hormonas
sexuales a la SHBG
No se almacenan
Tiempo de vida media prolongado
Actúan sobre receptores
citoplasmáticos
•La Testosterona es sintetizada en
las células de Leydig y el Estradiol
en las células de la granulosa.
•El Cortisol (glucocorticoide) y la
aldosterona (mineralocorticoide)
son sintetizados en la Corteza
Suprarrenal
70. Hormonas
Eicosanoides
Moléculas con actividad hormonal de
tipo paracrina que tienen como
precursor común el Ácido
Araquidónico
Hidrofóbicas
No requieren transportador
No se almacenan
Actúan sobre receptores de superficie
de membrana
Tres Grupos:
•Prostaglandinas
•Tromboxanos
•Leucotrienos
Tomado de: BARÓN, L. Metabolismo de Lípidos (Presentación en Power Point) 2008
71. Hormonas
Vitamina D
Se deriva a partir del 7-deshidrocolesterol
Hidrofóbica
Viaja unida a la Globina de Unión de
Vitamina D (VDBG)
No se almacenan
Tiempo de vida media prolongado
Actúan sobre receptores citoplasmáticos
Estimula la expresión de la proteína
fijadora de calcio en el intestino
Piel
Hígado
Riñón
72. Hormonas
Óxido Nítrico
• De acción Paracrina y Autocrina, por lo que no requiere proteína de transporte
• Atraviesa fácilmente la membrana plasmática por lo que su receptor es
citosólico (receptor enzima guanilil-ciclasa)
• Su interacción con el receptor produce segundo mensajero (GMPc)
• Presente en Neuronas, Macrófagos, Hepatocitos, Células Musculares
Cardíacas y Lisas, Vasos Sanguíneos y Epitelio Renal
• Efectos principales: Vasodilatación, Erección, Neurotransmisión, Funciones
Inmunológicas
Tomado de RODRÍGUEZ, C. Receptores y Hormonas (presentación en Power Point) 2010
75. Membranas, Receptores y Hormonas
cAMP
¿Cómo reconocerla?
• Fosfato en 5´ forma un
ciclo al unirse a 3´
• Adenina: Grupo amino
en C6
• 1 solo fosfato
77. Bibliografía
• Nelson, D y Cox, M (2009). Lehninger Principios de Bioquímica, 5a
Edición, Ediciones Omega; Barcelona, España; pp 71 – 117
• Rodríguez, C y Antequera, R (2011) Guía de Estudio para el tema
“Membranas, receptores y hormonas” Cátedra de Bioquímica, Escuela de
Medicina José María Vargas – UCV
• Rodríguez, C (2011) Membranas, receptores y hormonas. Presentación en
Power Point Cátedra de Bioquímica, Escuela de Medicina José María Vargas
– UCV
78. , tus penas y tus alegrías, tus recuerdos y tus
ambiciones, tu sentido de identidad personal y de
libre albedrio, no son de hecho más que el
comportamiento de un vasto ensamblado de células
nerviosas y sus moléculas asociados.
No eres más que un paquete de neuronas”
Francis Crick
COLESTEROL DISMINUYE LA FLUIDEZ de la membrana al favorecer el empaquetamiento cuando los ácidos grasos presentan insaturaciones, sin embargo, a bajas temperaturas tiende a aumentar la fluidezDifusión lateral muy rápido (varios micrómetros por segundo) dependiendo de la fluidez de la membranaRotación y flexiónMás rápido (nanosegundos). La temperatura influyeTranslocacióno movimiento de flip-flopéste es muy lento (t1/2= 2 semanas) a menos que sea asistido por enzimas: las flipasas, (t1/2= segundos)