LA GENETICA NELLE MALATTIE DELLE ALTE VIE AEREE Vincenzo Neri

1. LLAA GGEENNEETTIICCAA
NNEELLLLEE
MMAALLAATTTTIIEE
DDEELLLLEE AALLTTEE
VVIIEE AAEERREEEE
VINCENZO NERI
NNoommee RReellaattoorree

2. LLaa ggeenneettiiccaa
 LLaa ggeenneettiiccaa uummaannaa ssttuuddiiaa llaa nnoossttrraa ffiissiioollooggiiaa ee ll’’eerreeddiittàà ddeellllee iinnffoorrmmaazziioonnii,,
ssppaazziiaannddoo ddaallllaa sscciieennzzaa ddii llaabboorraattoorriioo,, aallllaa ddiiaaggnnoossii cclliinniiccaa nneellllaa pprraattiiccaa
mmeeddiiccaa..
 GGrraann ppaarrttee ddeeii mmeeddiiccii--sscciieennzziiaattii ssoonnoo aattttuuaallmmeennttee iinn ppaarrttee ggeenneettiissttii,, ddaa
qquuaannddoo llaa ggeenneettiiccaa ee llaa ggeennoommiiccaa ssoonnoo ddiivveennuuttee iimmppoorrttaannttii sseettttoorrii ddii rriicceerrccaa
iinn ttuuttttii ii ccaammppii ddeellllaa mmeeddiicciinnaa..
II ggeenneettiissttii uummaannii aannaalliizzzzaannoo lloo ssppeettttrroo ddeellllee ppaattoollooggiiee ttrraa llee eettnniiee ((ggeenneettiiccaa
ddii ppooppoollaazziioonnee)),, llaa sseeqquueennzzaa ddii aacciiddoo ddeessoossssiirriibboonnuucclleeiiccoo ((DDNNAA)) cchhee,, lluunnggoo
33,,22 mmiilliioonnii ddii lleetttteerree,, ccoossttiittuuiissccee ll’’eenncciiccllooppeeddiiaa ddeeii nnoossttrrii aappppaarraattii ((ggeenneettiiccaa
mmoolleeccoollaarree)),, ll’’iinnssiieemmee ddeell DDNNAA nneellllee nnoossttrree 2233 ccooppppiiee ddii ccrroommoossoommii
((cciittooggeenneettiiccaa)) ee ssee uunn aassppeettttoo aannoommaalloo oo uunnaa ppaattoollooggiiaa ddii uunn ppaazziieennttee ssiiaa
eesspprreessssiioonnee ddii uunn’’aalltteerraazziioonnee ddii uunn ggeennee oo ddii uunn sseeggmmeennttoo ddii ccrroommoossoommaa
((ggeenneettiiccaa cclliinniiccaa))..

3. NNoottee ddii EEppiiddeemmiioollooggiiaa
 PPrreevvaalleennzzaa AAdduullttii:: cciirrccaa iill 2200%% ddeellllaa ppooppoollaazziioonnee aadduullttaa
pprreesseennttaa uunnaa ppeerrddiittaa ssuuppeerriioorree oo uugguuaallee aa 2255 ddbb
nneellll’’oorreecccchhiioo mmiigglliioorree ssuullllee ffrreeqquueennzzee ddii 00,,55--11-- 22--44 KKHHzz..
(DDaavviiss,, 11999955))
 PPrreevvaalleennzzaa nneeii bbaammbbiinnii:: vviieennee ssttiimmaattaa iinnttoorrnnoo aa 11..3333
ssuu 11000000 nnaasscciittee ppeerr bbaammbbiinnii nnaattii ddaall 11998855 aall 9900..
(FFoorrttnnuumm 11999966))
 LLee ffoorrmmee ccoonnggeenniittee ssoonnoo ppaarrii aa 11,,1122 ssuu 11000000
nnaasscciittee ccoonn llaa pprreevvaalleennzzaa cchhee ccooiinncciiddee ccoonn
ll’’iinncciiddeennzzaa..
IIll 6600%% ddeellllee ffoorrmmee ccoonnggeenniittee èè ggeenneettiiccoo
( MMiioorriinn 22000000))

4. NNoottee ddii eeppiiddeemmiioollooggiiaa
 LLee iippooaaccuussiiee iinntteerreessssaannoo cciirrccaa iill 44%% ddeellllaa
ppooppoollaazziioonnee ddii eettàà iinnffeerriioorree aaii 4455 aannnnii ee
ccoommpprreennddoonnoo uunn vvaassttoo ssppeettttrroo ddii
mmaanniiffeessttaazziioonnii cclliinniicchhee.. NNeeii ppaaeessii
ssvviilluuppppaattii,, aallmmeennoo iill 6600--7700%% ddeeii ccaassii ddii
iippooaaccuussiiaa èè ddoovvuuttoo aa ccaauussee ggeenneettiicchhee
mmeennttrree llaa rriimmaanneennttee ppaarrttee èè ddoovvuuttaa aa
ccaauussee ddii nnaattuurraa aammbbiieennttaallee qquuaallii iinnffeezziioonnii
dduurraannttee llaa ggrraavviiddaannzzaa,, ttrraauummii,, ffaarrmmaaccii,, eettcc..
( GGaassppaarriinnii eett aall..LLiinneeee GGuuiiddaa SSIIGGUU 22000044 ))

5. Quali sono le cause della sordità?
 Fattori Ambientali 30%
 Fattori genetici 60-70%
 La sordità può essere l'unico sintomo presente in tal
caso si definisce come non sindromica e rappresenta
il 70% delle forme di sordità.
 La sordità che si accompagna ad altri segni e sintomi
(forme sindromiche) rappresenta circa il 30 % delle
forme di ipoacusia ad ereditarietà mendeliana o
mitocondriale.
Quadri abbastanza comuni sono la sindrome di Alport,
sindr. di Norrie, la sindr. di Waardenburg, la sind. di
Usher e la sind. di Pendred, oltre ad altre meno
frequenti.
( SIGU 2004 )

6. FFaattttoorrii aammbbiieennttaallii
 pprreennaattaallii::
vviirruuss,,mmiiccrroobbii,,ppaarraassssiittii,,ssoossttaannzzee,,oottoottoossssiicchhee……..
 ppeerriinnaattaallii::
aannoossssiiaa,,eerriirroobbllaassttoossii,,……
 ppoossttnnaattaallii::
mmeenniinnggooeenncceeffaalliittee,,ppaarroottiittee eeppiiddeemmiiccaa,,
mmoorrbbiilllloo,,hheerrppeess zzoosstteerr,,ssoossttaannzzee oottoottoottoossssiicchhee,,
ttrraauummii……..
MMaauurriizzii 11999977

7. FFaattttoorrii GGeenneettiiccii
 MMeennddeelliiaannoo ((mmuuttaazziioonnee ddii ssiinnggoollii ggeennii))::
-- aauuttoossoommiicchhee rreecceessssiivvee ((7755%%)) ((11//44 ddeeii ffiiggllii vveerrrraannnnoo aaffffeettttii))
-- aauuttoossoommiicchhee ddoommiinnaannttii ((2200%%)) ((iinn mmeeddiiaa llaa mmeettàà ddeeii ffiiggllii,,
iinnddiippeennddeenntteemmeennttee ddaall sseessssoo,, aavvrràà llaa ssoorrddiittàà))
-- lleeggaattaa aall ccrroommoossoommaa XX ((55%%)).. ((vviieennee ttrraassmmeessssaa ddaallllaa mmaaddrree
ppoorrttaattrriiccee aaii ffiiggllii mmaasscchhii))..
 CCrroommoossoommiiccoo ((nnuummeerroo ee ssttrruuttttuurraa ddeeii ccrroommoossoommii))
DDiissmmoorrffiissmmii ddii ppaaddiigglliioonnii aauurriiccoollaarrii,, ssppeessssoo aassssoocciiaattii aa mmaallffoorrmmaazziioonnii
ddeellll’’oorreecccchhiioo iinntteerrnnoo..
EEss.. TTrriissoommiiaa 2211,, 1188,, 1133,, TTuurrnneerr,, KKlliinneeffeelltteerr..
 MMiittooccoonnddrriiaallee (( 11%%))
((GGaassppeerriinnii eett aall ddaa OORRLL DDiiccaa 3333 22000066))

8. Mitocondriali
Genetiche
Ambientali
Cromosomiche

9.  I geni o le regioni cromosomiche ((llooccii)) aassssoocciiaattee
aallllee vvaarriiee ffoorrmmee ddii ssoorrddiittàà ggeenneettiiccaa nnoonn
ssiinnddrroommiiccaa ssoonnoo iinnddiiccaattii ccoonn llaa ssiiggllaa DDFFNN,,
ddaallll''iinngglleessee DDeeaaFFNNeessss ((ssoorrddiittàà))::
DDFFNNAA ppeerr llee ffoorrmmee aadd eerreeddiittàà aauuttoossoommiiccaa
ddoommiinnaannttee ((1199 llooccii iiddeennttiiffiiccaattii ffiinnoo aall 11999988))
DDFFNNBB ppeerr llee ffoorrmmee aadd eerreeddiittàà aauuttoossoommiiccaa
rreecceessssiivvaa ((2211 llooccii iiddeennttiiffiiccaattii ffiinnoo aall 11999988))
DDFFNN ppeerr llee ffoorrmmee aadd eerreeddiittàà rreecceessssiivvaa
lleeggaattaa aall ccrroommoossoommaa XX.. ((44 llooccii iiddeennttiiffiiccaattii
ffiinnoo aall 11999988))
LLaa ssiiggllaa èè sseegguuiittaa ddaa uunn nnuummeerroo cchhee iinnddiiccaa
ll''oorrddiinnee ccrroonnoollooggiiccoo ccoonn ccuuii ii ggeennii oo llee rreeggiioonnii
ccrroommoossoommiicchhee ssoonnoo ssttaattii iiddeennttiiffiiccaattii..

11. By Patick J. Villems 2000. The New England Journal of Medicine 342: 1101-1109

12. SSoorrddiittàà mmeennddeelliiaannee
 LL’’aallbbeerroo ggeenneeaallooggiiccoo ppuuòò ddeeffiinniirree iill
mmooddeelllloo ddii eerreeddiittàà
– UUnnaa ssoorrddiittàà cchhee ssii ttrraassmmeettttee iinn mmaanniieerraa vveerrttiiccaallee ddaaii
nnoonnnnii aaii ffiiggllii,, aaii nniippoottii,, ssuuggggeerriissccee uunnaa oorriiggiinnee
AAUUTTOOSSOOMMIICCAA DDOOMMIINNAANNTTEE..
– LLee ssoorrddiittàà pprreesseennttii ssoolloo ttrraa ffrraatteellllii,, ssoorreellllee,, oo iinn uunnoo oo
ppiiùù ffiiggllii ddii ggeenniittoorrii ccoonnssaanngguuiinneeii,, ssuuggggeerriissccoonnoo uunnaa
eerreeddiittàà ddii ttiippoo AAUUTTOOSSOOMMIICCOO RREECCEESSSSIIVVOO..
– LLaa ssoorrddiittàà cchhee ssii ttrraassmmeettttee ppeerr ppiiùù ggeenneerraazziioonnii
ccoollppeennddoo ssoolloo ii mmaasscchhii,, uunniittaa ttrraa lloorroo ddaa
ccoonnssaanngguuiinneeiittàà aattttrraavveerrssoo ffeemmmmiinnee ppoorrttaattrriiccii,, ee cchhee
nnoonn vviieennee ttrraassmmeessssaa ddaa ppaaddrree aammmmaallaattoo iinn ffiigglliioo
mmaasscchhiioo,, èè pprroobbaabbiillmmeennttee ddoovvuuttaa aa mmuuttaazziioonnee
RREECCEESSSSIIVVAA lleeggaattaa aall ccrroommoossoommaa XX..

13. AAUUTTOOSSOOMMIICCOO DDOOMMIINNAANNTTEE
È sufficiente che una persona abbia un solo allele anomalo di un gene
perché si determini un disordine autosomico dominante.
Si determina una trasmissione verticale. In genere sono valide le seguenti
regole:
•una persona affetta ha un genitore affetto.
•Una persona malata e una persona sana avranno, in media, un egual
numero di figli malati o sani.
•I figli sani di un genitore malato avranno figli e nipoti sani.
•Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di essere affetti.
•Il rischio dell’evento tra i figli di una persona affetta è del 50%.

14. AAUUTTOOSSOOMMIICCOO
DDOOMMIINNAANNTTEE
 RRaapppprreesseennttaannoo cciirrccaa iill 2200%% ddeellllee
iippooaaccuussiiee nnoonn ssiinnddrroommiicchhee..
 1199 llooccii iiddeennttiiffiiccaattii..
 eetteerrooggeenneeiittàà ddeellllee mmaanniiffeessttaazziioonnii
cclliinniicchhee ppeerr ggrraavviittàà,, eeppooccaa ddii
iinnssoorrggeennzzaa..

15. AAUUTTOOSSOOMMIICCOO RREECCEESSSSIIVVOO
 Una persona deve avere due copie di un allele
anomalo per sviluppare un disordine
autosomico recessivo.
IInn ggeenneerree ssoonnoo vvaalliiddee llee sseegguueennttii rreeggoollee ddeellll’’eerreeddiittaarriieettàà::
– ggeenniittoorrii ssaannii hhaannnnoo uunn ffiigglliioo aaffffeettttoo,, eennttrraammbbii ii ggeenniittoorrii ssoonnoo eetteerroozziiggoottii ee,, iinn
mmeeddiiaa,, 11//44 ddeeii lloorroo ffiiggllii ssaarràà aaffffeettttoo,, 11//22 ssaarràà eetteerroozziiggoottee ee 11//44 ssaarràà ssaannoo..
– TTuuttttii ii ffiiggllii ddii uunn ssooggggeettttoo aaffffeettttoo ee ddii uunn ssooggggeettttoo ggeennoottiippiiccaammeennttee nnoorrmmaallee
ssaarraannnnoo eetteerroozziiggoottii ffeennoottiippiiccaammeennttee nnoorrmmaallii..
– IInn mmeeddiiaa,, llaa mmeettàà ddeeii ffiiggllii ddii uunn ssooggggeettttoo aaffffeettttoo ee ddii uunn eetteerroozziiggoottee ssaarràà aaffffeettttoo ee
11//22 ssaarràà eetteerroozziiggoottee..
– TTuuttttii ii ffiiggllii ddii dduuee ppeerrssoonnee aaffffeettttee ssaarraannnnoo aaffffeettttii..
– MMaasscchhii ee ffeemmmmiinnee hhaannnnoo llaa sstteessssaa pprroobbaabbiilliittàà ddii eesssseerree aaffffeettttii..
– GGllii eetteerroozziiggoottii ssoonnoo ffeennoottiippiiccaammeennttee nnoorrmmaallii,, mmaa ppoorrttaattoorrii ddeell ccaarraatttteerree.. SSee llaa
mmaallaattttiiaa èè ccaauussaattaa ddaa uunn ddeeffiicciitt ddii uunnaa pprrootteeiinnaa ssppeecciiffiiccaa ((pp.. eess..,, uunn eennzziimmaa)),, iill
ppoorrttaattoorree ssaannoo hhaa ddii ssoolliittoo uunnaa qquuoottaa rriiddoottttaa ddii qquueellllaa pprrootteeiinnaa.. SSee llaa mmuuttaazziioonnee èè
nnoottaa,, llee tteeccnniicchhee ddii ggeenneettiiccaa mmoolleeccoollaarree ppoossssoonnoo iiddeennttiiffiiccaarree ii ssooggggeettttii
eetteerroozziiggoottii ffeennoottiippiiccaammeennttee nnoorrmmaallii..

16. AAUUTTOOSSOOMMIICCOO
RREECCEESSSSIIVVOO
 IIll ppaazziieennttee aaffffeettttoo hhaa ggeenniittoorrii ssaannii
 HHaannnnoo eessoorrddiioo pprreeccooccee ee ccoonnggeenniittoo
 GGeennee GGJJBB ((CCxx2266)) ssuull llooccuuss DDFFNNBB11
ddeell ccrroommoossoommaa 1133 ((ccoonnnneessssiinnaa 2266))::
rreessppoonnssaabbiillee ddeell 5500%% ddeellllee iippooaaccuussiiee
aauuttoossoommiicchhee rreecceessssiivvee..

17. XX--lliinnkkeedd ddoommiinnaannttee
 IInn ggeenneerree ssoonnoo vvaalliiddee llee sseegguueennttii rreeggoollee ddeellll’’eerreeddiittaarriieettàà::
 I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie, ma
non ai loro figli maschi (non si verifica trasmissione da maschio a
maschio).
 Le femmine eterozigoti malate trasmettono la condizione a 1/2 dei
loro figli, a prescindere dal sesso.
 Le femmine malate omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro
figli.
 Un numero doppio di femmine affette rispetto ai maschi
presenterà il disordine a meno che esso sia letale nei maschi.

18. XX--lliinnkkeedd rreecceessssiivvoo
 IInn ggeenneerree ssoonnoo vvaalliiddee llee sseegguueennttii rreeggoollee ddeellll’’eerreeddiittaarriieettàà::
 Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile.
 Se il carattere è trasmesso dalla madre eterozigote, questa è di solito
fenotipicamente normale.
 Il carattere può rappresentare una nuova mutazione nel maschio affetto.
 Un maschio malato non trasmetterà mai il carattere ai figli maschi.
 Tutte le figlie femmine di un maschio malato saranno portatrici.
 La donna portatrice trasmetterà il carattere a 1/ 2 dei suoi figli maschi.
 Nessuna delle figlie di una donna portatrice presenterà il carattere, ma
1/2 sarà portatrice (a meno che esse ereditino il carattere anche dal
padre, come nel daltonismo).

19. XX--lliinnhhkkeedd
 Rappresentano circa l’ 1% delle ipoacusie non
sindromiche.
 Generalmente presente nelle famiglie in cui sono
presenti due o più fratelli maschi con ipoacusia.

20. CCRROOMMOOSSOOMMIICCHHEE
 Sindrome di Down: ipoacusia nel 60-80% dei casi.
 Trisomia 18: ipoacusia nel 17% dei casi.
 Trisomia 13: ipoacusia nel 22% dei casi.
 Trisomia 8: rara.
 Sindrome di Turner: 50% dei casi.
 Tetrasomia 12: ~100%.
 Delezione 18q.
 Sindrome velocardio-facciale (Di George).

21. IIppooaaccuussiiee aa ttrraassmmiissssiioonnee
mmuullttiiffaattttoorriiaallee oo ppoolliiggeenniiccaa
 L’affezione è determinata dagli effetti di varie
anomalie genetiche minori e di fattori ambientali
non genetici.
 La trasmissione è difficile da verificare:
- Es. Sindrome di Di George, di Cornelia de
Lange, di Klippel-Feil, etc.-

22. EEnnttrraammbbii ii ggeenniittoorrii hhaannnnoo ssoorrddiittàà
aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa ddoovvuuttaa aa ggeennii ddiivveerrssii
 UUnnaa ppeerrssoonnaa ccoonn ssoorrddiittàà aauuttoossoommiiccaa
rreecceessssiivvaa ““aaaa”” iinn uunn ggeennee,, ssppoossaa
uunn’’aallttrraa ppeerrssoonnaa ccoonn ssoorrddiittàà
aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa iinn uunn aallttrroo ggeennee
““bbbb””.. TTuuttttii ii ffiiggllii ssaarraannnnoo ppoorrttaattoorrii ssaannii
ppeerr dduuee ggeennii ddiivveerrssii..

23. EEnnttrraammbbii ii ggeenniittoorrii hhaannnnoo ssoorrddiittàà
aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa ddoovvuuttaa aa ggeennii uugguuaallii
 UUnnaa ppeerrssoonnaa ccoonn ssoorrddiittàà aauuttoossoommiiccaa
rreecceessssiivvaa ““aaaa”” iinn uunn ggeennee,, ssppoossaa
uunn’’aallttrraa ppeerrssoonnaa ccoonn ssoorrddiittàà
aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa nneelllloo sstteessssoo
ggeennee ““aaaa””..
 TTuuttttii ii ffiiggllii ssaarraannnnoo nnoonn uuddeennttii

24. Quanti ssoonnoo ii ggeennii ddeellllaa ssoorrddiittàà??
 LLaa ffoorrmmaazziioonnee eemmbbrriioonnaallee
ddeellll’’oorreecccchhiioo mmeeddiioo,, iinntteerrnnoo eedd eesstteerrnnoo
èè ccoonnttrroollllaattoo ddaa cceennttiinnaaiiaa ddii ggeennii..
 OOllttrree 440000 ggeennii ssoonnoo ssttaattii aassssoocciiaattii aa
ssppeecciiffiicchhee ppaattoollooggiiee cchhee hhaannnnoo rriifflleessssii
ssuullll’’aappppaarraattoo uuddiittiivvoo,, ddaa ssoollii oo iinn uunn
ccoonntteessttoo ddii ssiinnddrroommee ppiiùù ccoommpplleessssaa
((GGoorrlliinn eett aall.. 11999955))..

25. e Alcuni esseemmppii ddeeii ggeennii ppiiùù ffrreeqquueennttii::
-- DDFFNNBB11 ((aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa)) CCoonnnneexxiinn--2266 ggeennee
-- DDFFNNAA99 ((aauuttoossoommiiccaa ddoommiinnaannttee)) CCOOCCHH ggeennee..
-- DDFFNN33 ((XX--lliinnkkeedd)) PPOOUU33FF44 ggeennee

26. Geni ppiiùù ffrreeqquueenntteemmeennttee aalltteerraattii..
 --IIll ggeennee ccoonnnneessssiinnaa 2266 ((CCxx2266,, iinnddiiccaattoo aanncchhee ccoonn llaa
ssiiggllaa GGJJBB22,, ggaapp--jjuunnccttiioonn pprrootteeiinn bbeettaa 22)),, iiddeennttiiffiiccaattoo nneell
11999977.. EE’’ iill rreessppoonnssaabbiillee ddii cciirrccaa iill 5500%% ddeeii ccaassii ddii
ssoorrddiittàà aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa..
LLaa DDFFNNBB11 èè llaa ppiiùù ffrreeqquueennttee ffoorrmmaa aadd eerreeddiittàà
aauuttoossoommiiccaa rreecceessssiivvaa,, mmeennttrree llaa ffoorrmmaa DDFFNNAA33 èè mmoollttoo
rraarraa..
 --LLaa mmuuttaazziioonnee 3300 ddeell GG
((ddeelleezziioonnee ddii uunnaa gguuaanniinnaa iinn ppoossiizziioonnee 3300)) 11--33%% ddeellllaa
ppooppoollaazziioonnee ssoonnoo ppoorrttaattoorrii..
 -La mutazione 167 del T //ddeelleezziioonnee ddii uunnaa ttiimmiinnaa iinn
ppoossiizziioonnee 116677)) 44%% ddeeii JJeewwss ssoonnoo ppoorrttaattoorrii..

27. Geni ppiiùù ffrreeqquueenntteemmeennttee aalltteerraattii
 -- IIll ggeennee CCOOCCHH,, nneell ccrroommoossoommaa 1144qq1111--1133,, èè
pprroobbaabbiillmmeennttee iill ggeennee ppiiùù ffrreeqquueenntteemmeennttee
ccooiinnvvoollttoo iinn ccaassii ddii ssoorrddiittàà nnoonn ssiinnddrroommiiccaa aadd
eerreeddiittàà aauuttoossoommiiccaa ddoommiinnaannttee ((DDFFNNAA99)).. nneellllee
ppeerrssoonnee aaffffeettttee,, ssoonnoo ssttaattii eevviiddeennzziiaattii ddeeppoossiittii ddii
lluunngghhee mmoolleeccoollee zzuucccchheerriinnee ((mmuuccooppoolliissaaccccaarriiddii)),,
pprroobbaabbiillee ccaauussaa ddeellllaa ddeeggeenneerraazziioonnee ddeellllee ffiibbrree
nneerrvvoossee..

28. Geni ppiiùù ffrreeqquueenntteemmeennttee aalltteerraattii
-- IIll ggeennee PPOOUU33FF44 èè iill mmaaggggiioorr
rreessppoonnssaabbiillee ddeellllee ffoorrmmee lleeggaattee aall
ccrroommoossoommaa XXqq2211.. LLaa ffaammiigglliiee ddeeii ggeennii
PPOOUU ccooddiiffiiccaannoo ppeerr ffaattttoorrii ddii ttrraassccrriizziioonnee..
(( TTooppii mmuuttaattii,, ccoonn iill ggeennee PPOOUU33FF44 iinnaattttiivvaattoo,,
hhaannnnoo uunnoo ssvviilluuppppoo aannoommaalloo ddeeggllii oossssiicciinnii
ddeell’’oorreecccchhiioo mmeeddiioo))

29. Geni ppiiùù ffrreeqquueenntteemmeennttee aalltteerraattii..
 IIll ggeennee 1122SS rrRRNNAA èè ccoonntteennuuttoo nneell DDNNAA ddeeii
mmiittooccoonnddrrii..
EE'' rreessppoonnssaabbiillee ddeellllaa ffoorrmmaa ppiiùù ffrreeqquueennttee ddii
ssoorrddiittàà aadd eerreeddiittàà mmiittooccoonnddrriiaallee.. ((IIll ggeennoommaa
mmiittooccoonnddrriiaallee,, 1166..556699 bbpp,, ccooddiiffiiccaa ppeerr 1133
pprrootteeiinnee mmiittooccoonnddrriiaallii,, 2222 ttiippii ddii ttRRNNAA ee 22
ttiippii ddii rrRRNNAA))..
 LLee mmuuttaazziioonnii ppiiùù ffrreeqquueennttii nneell ggeennee 1122SS
rrRRNNAA ssoonnoo:: AA11555555GG ((ffrreeqquueennzzaa nneellllaa ppooppoollaazziioonnee
11//11000000)) ee 996611ddeellTT

30. SSIIGGUU 22000044
SOSPETTA IPOACUSIA
Valutazione
audiologica
Consulenza
Genetica
Ipoacusia a causa ignota
Anamnesi personale e familiare
Valutazione strumentale
Valutazione Clinico-Genetica
Quadro non Sindromico
Test genetico per GJB2
Omozigote/eterozigote
composta (forma recessiva)
eterozigote (forma dominante)
Visita dismorfologica
Test genetico
ove disponibile
Rischio
riproduttivo
Negativo
Forma genetica
definita
Test genetico per GJB6
Rischio DelGJB6D13S1830
riproduttivo
Screening familiare
Ipoacusia acquisita
No mutazioni
Eterozigote per una
mutazione recessiva
Quadro Sindromico
Esami
audiometrici
Positivo Negativo
Test genetico
Positivo per MtA1555G
Forma genetica
non definita

31. MMiisscceellllaanneeaa
 OOttoosscclleerroossii NNeeii ccaassii ffaammiilliiaarrii,, ssii
oosssseerrvvaa uunnaa ttrraassmmiissssiioonnee
aauuttoossoommiiccaa ddoommiinnaannttee aa
ppeenneettrraannzzaa rriiddoottttaa ((4400%%)).. SSoonnoo
ssttaattii iinnddiivviidduuaattii ddiivveerrssii llooccii
ggeenneettiiccii aassssoocciiaattii aaii ccaassii ffaammiilliiaarrii..
 NNeeuurrooffiibbrroommaattoossii 11 aauuttoossoommiiccaa
ddoommiinnaannttee ccoonn uunn’’iinncciiddeennzzaa ddii 11 ssuu
33000000 iinnddiivviidduuii ee NNFF 22 LLaa mmaallaattttiiaa hhaa
uunnaa iinncciiddeennzzaa ssttiimmaattaa aa cciirrccaa 11//2255’’000000
 LLaa mmaallaattttiiaa ddii RReenndduu--OOsslleerr--WWeebbeerr
((aauuttoossoommiiccaa ddoommiinnaannttee)),, nnoottaa
aanncchhee ccoommee tteellaannggeeccttaassiiaa
eemmoorrrraaggiiccaa eerreeddiittaarriiaa ((HHHHTT)),, èè uunnaa
mmaallaattttiiaa ddeellll''aannggiiooggeenneessii cchhee
ccaauussaa ddiillaattaazziioonnii aarrtteerroovveennoossee::
tteellaannggeeccttaassiiee ccuuttaanneeoo--mmuuccoossee
eemmoorrrraaggiicchhee ee sshhuunntt vviisscceerraallii.. LLaa
pprreevvaalleennzzaa vvaarriiaa ddaa 11//55..000000 aa
11//88..000000..
 SSoorrddiittàà ddaa aammmmiinnoogglliiccoossiiddii
 pprreesseennzzaa ddeellllaa mmuuttaazziioonnee
AA11555555GG,, iill 1122ss rrRRNNAA ddiivviieennee iill
pprriinncciippaallee bbeerrssaagglliioo ddeeggllii
aannttiibbiioottiiccii aammiinnoogglliiccoossiiddiiccii
 ccoonn ccoonnsseegguueennttee iinniibbiizziioonnee
ppaarrzziiaallee ddeellllaa ssiinntteessii pprrootteeiiccaa ee
rriidduuzziioonnee ddeellllee nnoorrmmaallii ffuunnzziioonnii
cceelllluullaarrii..
 TTaallee mmuuttaazziioonnee èè ssttaattaa
rriippoorrttaattaa nneell 110000%% ddeeii ppaazziieennttii
aaffffeettttii ddaa iippooaaccuussiiaa ppeerr ii qquuaallii èè
ssttaattaa aacccceerrttaattaa uunnaa eessppoossiizziioonnee
aadd aammiinnoogglliiccoossiiddii ee nneellll’’8800%% ddii
ssooggggeettttii cchhee hhaannnnoo ssvviilluuppppaattoo
llaa ppaattoollooggiiaa eennttrroo iill 6655¡ aannnnoo
ddii eettàà..
 TTaanngg HHYYeett aall.. GGeenneettiicc
ssuusscceeppttiibbiilliittyy ttoo aammiinnooggllyyccoossiiddee
oottoottooxxiicciittyy:: HHooww mmaannyy aarree aatt
rriisskk?? GGeenneett MMeedd.. 22000022 SSeepp--
OOcctt;;44((55))::333366--4455..

32. GGeenneettiiccaa ee CCAA
 LLaa ssuusscceettttiibbiilliittàà aall ccaannccrroo ppuuòò eesssseerree sseeccoonnddaarriiaa
aallll’’eessppoossiizziioonnee aammbbiieennttaallee,, aa ffaattttoorrii ggeenneettiiccii ee//oo aallllaa
ccoommbbiinnaazziioonnee ddii eennttrraammbbii aalllloo sstteessssoo mmooddoo iill rriissccoonnttrroo
ddii rraarree ffoorrmmee ttuummoorraallii oo ddii ttuummoorrii mmuullttiippllii iinn ssooggggeettttii
ggiioovvaannii ee iinn cceerrttee ffaammiigglliiee ssuuggggeerriissccee uunnaa
pprreeddiissppoossiizziioonnee ggeenneettiiccaa nneellllaa mmaaggggiioorr ppaarrttee ddeeii ccaassii..
 ÈÈ iimmppoorrttaannttee ssoottttoolliinneeaarree cchhee ppeerr pprreeddiissppoossiizziioonnee
ggeenneettiiccaa ssii iinntteennddee ssiiaa uunnaa mmuuttaazziioonnee ddeellllaa lliinneeaa
ggeerrmmiinnaallee (( ssiinn ddaall ccoonncceeppiimmeennttoo iinn ooggnnii cceelllluullaa)) ssiiaa
mmuuttaazziioonnii ssoommaattiicchhee (( ccaammbbiiaammeennttii aaccqquuiissiittii ddaallllee
ssiinnggoollee cceelllluullee ppeerr iinnvveecccchhiiaammeennttoo oo ddaannnneeggggiiaammeennttoo
ssuubbiittoo ddaall DDNNAA))..

33.  LLaa ssccooppeerrttaa cchhee ii vviirruuss mmeeddiiaannttee mmuuttaazziioonnii ggeenniicchhee
ccaauussiinnoo ttuummoorrii qquuaannddoo iinnooccuullaattii nneeggllii aanniimmaallii,, hhaa
ffoorrnniittoo llaa ppoossssiibbiilliittàà ddii aapppprrooffoonnddiirree llee ccoonnoosscceennzzee ddeellllaa
ggeenneettiiccaa ee ddeellllaa bbiioocchhiimmiiccaa ddeell ccaannccrroo..
 SSiiaammoo uulltteerriioorrmmeennttee ccaappaaccii ddii ccaarraatttteerriizzzzaarree qquueessttii ggeennii
cchhee iinn qquuaallcchhee mmooddoo oorriiggiinnaannoo iill ttuummoorree,, ddii ccoonnoosscceerree
ggllii oonnccooggeennii,, iinnooccuullaannddoo ii vveettttoorrii vviirraallii nneellllee ccoollttuurree
cceelllluullaarrii ee nneeggllii aanniimmaallii,, ((pprroocceessssoo nnoottoo ccoommee
ttrraassppoossiizziioonnee)),, pprroodduucceennddoo ddeellllee ttrraassffoorrmmaazziioonnii
oonnccooggeenniicchhee ((oo iinniizziiaallii ttrraassffoorrmmaazziioonnii ttuummoorraallii nneellllee
cceelllluullee iinn vviittrroo oo nneeii mmooddeellllii aanniimmaallii))..

34.  Ad oggi alcuni geni o loci cromosomiali (aree
specifiche di cromosomi) sono stati associati
con la maggior parte dei cancri rari a carattere
ereditario o sindromico, per esempio seguono
una trasmissione ereditaria Mendeliana in
famiglie con precoce insorgenza di malattia o
con tumori primitivi multipli.
 Il retinoblastoma e un esempio di cancro
ereditario e sindromico dovuto ad una
mutazione in un gene.

35. TTiippoo ddii ddaannnnoo ggeenneettiiccoo
 11..mmuuttaazziioonnii ppuunnttiiffoorrmmii oo ssiinnggoollee iinnsseerrzziioonnii //
ddeelleezziioonnii ddii ssiinnggoollii nnuucclleeoottiiddii;;
 22.. aalltteerraazziioonnii eeppiiggeenneettiicchhee ((mmooddiiffiiccaazziioonnii
cchhiimmiicchhee ddeell DDNNAA cchhee nnoonn aalltteerraannoo llaa nnoorrmmaallee
sseeqquueennzzaa ddii nnuucclleeoottiiddii,, ppeerr eesseemmppiioo
mmeettiillaazziioonnee,, oo lleeggaammii ddii ggrruuppppii mmeettiilliiccii aaii
nnuucclleeoottiiddii)) cchhee mmooddiiffiiccaannoo ll’’eesspprreessssiioonnee ddii uunn
ggeennee oo ddii uunnaa rreeggiioonnee ggeenneettiiccaa;;
 33.. aabbeerrrraazziioonnii ccrroommoossoommiicchhee ccoommee llaa
ttrraassllooccaazziioonnee,, ddeelleezziioonnee,, aanneeppllooiiddiiaa,, nnuummeerroo
aannoommaalloo..

36. TTeeoorriiaa «TTWWOO HHiitt»
AAllffrreedd KKnnuuddsseenn JJrr.. ffoorrmmuullòò iill ssuuoo mmooddeelllloo ““ttwwoo--hhiitt””:: ppeerr uunnaa cceelllluullaa
cchhee ddeerraagglliiaa ddaall ssuuoo pprreecciissoo pprrooggrraammmmaa ddii ccrreesscciittaa,, rreepplliiccaazziioonnee ddeell DDNNAA,,
rriippaarraazziioonnee eedd iinnffiinnee ccoonnttrroolllloo ddeell cciicclloo cceelllluullaarree,, llee mmuuttaazziioonnii ssii aaccccuummuulleerreebbbbeerroo
iinn ggeennii cchhee ccooddiiffiiccaannoo pprrooddoottttii ppeerr qquueessttoo pprrooggrraammmmaa..
QQuueessttii ggeennii ssoonnoo nnoottii ccoommee ssoopppprreessssoorrii ddeell ttuummoorree eedd oonnccooggeennii ee hhaannnnoo ffuunnzziioonnii
ooppppoossttee::
ii pprriimmii aaggiissccoonnoo iinntteerrrroommppeennddoo llaa ccrreesscciittaa cceelllluullaarree ppeerrmmeetttteennddoo aallllaa cceelllluullaa ddii
ffeerrmmaarrssii ee rriippaarraarree iill DDNNAA,, mmeennttrree ii sseeccoonnddii aaggiissccoonnoo ccoommee aacccceelleerraattoorrii
pprroommuuoovveennddoo iill cciicclloo cceelllluullaarree..
IIll pprriimmoo ““hhiitt””,, sseeccoonnddoo llaa tteeoorriiaa ddii KKnnuuddsseenn,, èè rraapppprreesseennttaattoo nneeii ttuummoorrii aa
ccaarraatttteerree
ffaammiilliiaarree,, ccoommee iill rreettiinnoobbllaassttoommaa,, ddaallll’’iinnaattttiivvaazziioonnee ddeell ggeennee ssoopppprreessssoorree ddeell
ttuummoorree ooppppuurree ddaallll’’aattttiivvaazziioonnee ddii uunn oonnccooggeennee ddaa uunnaa mmuuttaazziioonnee ddeellllaa lliinneeaa
ggeerrmmiinnaallee ((aallttrriimmeennttii ccoonnoosscciiuuttaa ccoommee uunnaa mmuuttaazziioonnee ccoossttiittuuzziioonnaallee pprreesseennttee iinn
ooggnnii cceelllluullaa ddeell ccoorrppoo uummaannoo))..
ÈÈ rriicchhiieessttoo ttuuttttaavviiaa uunn sseeccoonnddoo ““hhiitt”” ppeerr mmeetttteerree ffuuoorrii uussoo iill ccoorrrriissppoonnddeennttee aalllleellee
ddeell ggeennee ssoopppprreessssoorree ddeell ttuummoorree,, oo oonnccooggeennee,, ssuull ccrroommoossoommaa ccoommpplleemmeennttaarree ppeerr
eelluuddeerree ii nnoorrmmaallii ccoonnttrroollllii ssuullllaa ccrreesscciittaa cceelllluullaarree ee iinndduurrrree uunnaa cceelllluullaa aa rreepplliiccaarrssii
rraappiiddaammeennttee ddaannddoo oorriiggiinnee aa cceelllluullee ttuummoorraallii cclloonnaattee..
QQuueessttoo sseeccoonnddoo ““hhiitt”” ssii vveerriiffiiccaa ssppoorraaddiiccaammeennttee oo ssoolloo iinn uunn’’uunniiccaa cceelllluullaa,, ccoommee
rriissuullttaattoo ddii uunn ddaannnnoo ddeell DDNNAA ddoovvuuttoo aallll’’eettàà oo aallllee iinnfflluueennzzee aammbbiieennttaallii..

37. AAlltteerraazziioonnii nneeii CCAA tteessttaa
ccoolllloo
Come in altre patologie tumorali, il HSNCC e il risultato di una somma di
cambiamenti genetici sequenziali.
Generalmente le alterazioni determinano l’inattivazione di geni soppressori del
tumore e la sovraespressione di oncogeni, con conseguente modificazione di
regolazione del ciclo cellulare.
Fondamentalmente i cambiamenti genetici nell’HSNCC comprendono:
1. inattivazione di p53, un gene soppressore del tumore molto spesso
mutato nella patologia tumorale in senso lato, che determina un arresto
al controllo del ciclo cellulare;
2. inattivazione di p16, inibitore delle chinasi ciclino-dipendente (CDK),
determinando una inattivazione di un secondo controllo sul ciclo
cellulare;
3. sovraespressione del recettore per epidermal growth factor (EGFR), che
stimola la crescita cellulare epidermica, la metastasi e l’angiogenesi.
La parziale delezione sul cromosoma del lucus 9p21 (o braccio corto del
cromosoma 9 regione 2 banda 1), rappresenta un cambiamento cruciale
per lo sviluppo delle cellule tumorali nella maggior parte dei casi di HSNCC.

38. Predisposione genetica con
marker tumorali
 Gene Allele associazione odd-ratio
 PTPRJ Gln276Pro , Arg326Gln HNSCC 10.13-55.08
 CYP1A1 CYP1A1*2A, CYP1A1*2C HNSCC 1.66-1.83
 CYP1A1, GSTM1 CYP1A1*2A/*2C, null HNSCC in smokers 6.32
 CYP1A2 CYP1A2* 1D HNSCC 16,2

39. CCoommee ddiiaaggnnoossttiiccaarree uunnaa
ppaattoollooggiiaa eerreeddiittaarriiaa??
 OOllttrree aallllaa vvaalluuttaazziioonnee cclliinniiccaa ee ssttrruummeennttaallee,,
iill mmeeddiiccoo ppuuòò uuttiilliizzzzaarree ll''aannaalliissii mmoolleeccoollaarree ccoommee
ccoonnffeerrmmaa ddiiaaggnnoossttiiccaa nneeii ccaassii iinn ccuuii iill ggeennee
rreessppoonnssaabbiillee ddeellllaa ffoorrmmaa ddii ppaattoollooggiiaa iinn qquueessttiioonnee ssiiaa nnoottoo..
 LL''aannaalliissii mmoolleeccoollaarree ssii eesseegguuee iinn ggeenneerree aa ppaarrttiirree ddaa uunn ppiiccccoolloo
ccaammppiioonnee ddii ssaanngguuee oo ddii cceelllluullee rraasscchhiiaattee ddaallll''iinntteerrnnoo ddeellllaa bbooccccaa ee
ppeerrmmeettttee ddii aannaalliizzzzaarree iill DDNNAA aallllaa rriicceerrccaa ddii mmuuttaazziioonnii nneeii ggeennii
nnoottii..
 LL''aannaalliissii mmoolleeccoollaarree ssii ppuuòò iinnoollttrree eesseegguuiirree nneeii ffaammiilliiaarrii ddeellllee
ppeerrssoonnee aaffffeettttee aall ffiinnee ddii iiddeennttiiffiiccaarree ii ppoorrttaattoorrii ssaannii ddeellllaa
mmuuttaazziioonnee..
 DDaattoo cchhee nnoonn ttuuttttii ii ggeennii rreessppoonnssaabbiillii ddeellllee nnuummeerroossee ffoorrmmee ddii
ppaattoollooggiiaa eerreeddiittaarriiaa ssoonnoo ssttaattii iiddeennttiiffiiccaattii,, nnoonn sseemmpprree ll''aannaalliissii
mmoolleeccoollaarree ppeerrmmeettttee ddii iiddeennttiiffiiccaarree ll''aalltteerraazziioonnee cchhee ccaauussaa llaa
mmaallaattttiiaa..

40. E' possibile eseguire uunnaa ddiiaaggnnoossii pprreeccooccee oo
uunnaa ddiiaaggnnoossii pprreennaattaallee??
 LLaa ddiiaaggnnoossii pprreeccooccee ee qquueellllaa pprreennaattaallee ppoossssoonnoo
eesssseerree eesseegguuiittee ssoolloo ssee llaa mmuuttaazziioonnee
rreessppoonnssaabbiillee ddeellllaa ppaattoollooggiiaa èè ggiiàà ssttaattaa
iiddeennttiiffiiccaattaa nneellllee ppeerrssoonnee aaffffeettttee pprreesseennttii iinn
ffaammiigglliiaa..
IInn ooggnnii ccaassoo llaa ddiiaaggnnoossii vvaa ffaattttaa iinn aammbbiittoo ddii
uunn’’eeqquuiippee pplluurriiddiisscciipplliinnaarree,, ccoonn ppiiùù ffiigguurree,, nnoonn
ssoolloo mmeeddiicchhee,, iinn ggrraaddoo ddii vvaalluuttaarree iill ppaazziieennttee ee
iill ggeennttiilliizziioo..

41. TTEERRAAPPIIAA ??
 LLaa ffaarrmmaaccooggeenneettiiccaa
 la variabilità genetica della risposta individuale o di popolazione ai farmaci
 la modulazione dell'espressione genica indotta dai farmaci
 l'identificazione di nuovi target farmacologici sulla base della conoscenza
dell'informazione genetica.
 LLaa tteerraappiiaa ggeenniiccaa
La capacita di sostituire i geni mutati con i normali (versione wild) .
Esistono molteplici metodi per trasferire i geni all’interno delle cellule, e
questo e l’aspetto piu stimolante del trattamento: rimettere i geni sicuri
e mantenerli nei tessuti.
I vettori virali rappresentano degli strumenti di trasporto naturale per i geni.

42. 

43.  La neurofibromatosi di tipo 2 è una sindrome ((oo mmaallaattttiiaa nneeuurrooccuuttaanneeaa cchhee
 aafffflliiggggee iill ssiisstteemmaa nneerrvvoossoo cceennttrraallee,, llaa rreettiinnaa ee llaa ccuuttee)) ccaarraatttteerriizzzzaattaa ddaa
sscchhwwaannnnoommii
 ddeell nneerrvvoo aaccuussttiiccoo--vveessttiibboollaarree bbiillaatteerraallee ccoonn ssiinnttoommii ccoommee ll’’aaccuuffeennee,,
ll’’iippooaaccuussiiaa,,
 ddiissffuunnzziioonnii vveessttiibboollaarrii,, aassssoocciiaattii aa ttuummoorrii ddeellllaa ppeellllee ((ppllaacccchhee iinnttrraaccuuttaanneeee
 oo nnoodduullii ssoottttooccuuttaanneeii)) cchhee llaa ddiissttiinngguuoonnoo ddaallllaa nneeuurrooffiibbrroommaattoossii ddii ttiippoo 11..
 LL’’eettàà mmeeddiiaa ddii iinnssoorrggeennzzaa èè ccoommpprreessaa ttrraa ii 1188 eedd ii 2244 aannnnii ee cciirrccaa ttuuttttii ii
ppaazziieennttii
 aaffffeettttii ssvviilluuppppaannoo sscchhwwaannnnoommii bbiillaatteerraallii ddeell nneerrvvoo vveessttiibboollaarree eennttrroo ii 3300 aannnnii
ddii
 eettàà.. LLaa pprreevvaalleennzzaa èè ssttiimmaattaa aallll’’iinncciirrccaa ddii uunnaa ccaassoo ssuu 6600..000000 aabbiittaannttii ee llaa
mmaallaattttiiaa
 èè eerreeddiittaarriiaa ddii ttiippoo aauuttoossoommiiccoo ddoommiinnaannttee ((iill ggeennee èè ssiittuuaattoo ssuu uunn
ccrroommoossoommaa
 aauuttoossoommiiccoo 11--2222,, nnoonn uunn ccrroommoossoommaa sseessssuuaallee XX oo YY,, ee llaa mmuuttaazziioonnee iinn uunn
ssoolloo
 aalllleellee NNFF22 èè ssuuffffiicciieennttee aa pprroovvooccaarree mmaallaattttiiaa,, aall ccoonnttrraarriioo ddeell mmooddeelllloo
rreecceessssiivvoo
 iinn ccuuii ssoonnoo nneecceessssaarriiee mmuuttaazziioonnii iinn eennttrraammbbii ggllii aalllleellii))..

45. GGEENNEETTIICCHHEE ee//oo EERREEDDIITTAARRIIEE
 DDoommiinnaannttii :: 1144--1177%%
--sseemmpplliiccii ((aappllaassiiaa ddii MMoonnddiinnii,, aappllaassiiaa ddii MMiicchheell))
--aassssoocciiaattee (( WWaaaarrddeemmbbuurrgg-- DDee KKlleeiinn;; AAllppoorrtt))
 RReecceessssiivvee 8800%%
--sseemmpplliiccii ((aappllaassiiaa ddii SScchheeiibbee--AAlleexxaannddeerr))
--aassssoocciiaattee(( ssiinnddrroommii ddii UUsshheerr;; PPeennddeerreedd;; AAllssttrroomm))
 DDaa ccrroommoossoommaa XX 33--66%%
((SSiinnddrroommee ddii HHuurrlleerr))
MMaauurriizzii 11999977

46.  La genetica e lo studio dell’unita di base dell’ereditarieta, iill ggeennee,, cchhee èè
ccoommppoossttoo ddaallllaa sseeqquueennzzaa ddii nnuucclleeoottiiddii aaddeenniinnaa (AA)),, ttiiaammiinnaa (TT)),, gguuaanniinnaa
(GG)),, cciittoossiinnaa (CC)),, ooggnnuunnaa lleeggaattaa iinn uunnaa ddooppppiiaa eelliiccaa aallllaa ssuuaa bbaassee
ccoommpplleemmeennttaarree (AA aa TT,, CC aa GG))..
 II ggeennii ccooddiiffiiccaannoo llee pprrootteeiinnee ddeell nnoossttrroo oorrggaanniissmmoo ee llee lloorroo ffuunnzziioonnii
mmeeddiiaannttee uunnaa ttrriipplleettttaa ddii nnuucclleeoottiiddii ..
LLaa ddooppppiiaa eelliiccaa ddii DDNNAA èè aallttaammeennttee iimmppaacccchheettttaattaa aallll’’iinntteerrnnoo ddeellllee 2233
ccooppppiiee ddii ccrroommoossoommii (ddeennoommiinnaattii aauuttoossoommii ddaall 11 aall 2222 ee ii ccrroommoossoommii
sseessssuuaallii rraapppprreesseennttaattaattii ddaaii ccrroommoossoommii XX ee YY)),, iinn ccuuii ii ggeennii ssoonnoo aalllliinneeaattii
iinn ccooppppiiee ddii aalllleellii (ooppppuurree vveerrssiioonnii ddiivveerrssee ddeelllloo sstteessssoo ggeennee)) ssuu cciiaassccuunn
ccrroommoossoommaa eerreeddiittaattoo ddaa ppaarrttee mmaatteerrnnaa ee ppaatteerrnnaa..