1. ACTUALIZACIÓN Y AVANCES EN TERAPÉUTICA DE LA
ENFERMEDAD METASTÁSICA
MELANOMA
CUTÁNEO MALIGNO
Sergio Plata Paniagua
Residente 2º año
Complejo Hospitalario de
Albacete
04/04/2013

2. INCIDENCIA
 En las últimas décadas se ha visto triplicada
 España: Aumento del 11% en los últimos años
 3600 casos/año
 4% del total de las neoplasias
 70-75% de muertes por cáncer cutáneo
 1-2% muertes por cáncer de cualquier etiología
 Frecuencia aumentada en mujeres (2,7% vs 1,5%)

3. ETIOLOGÍA
 Tumor maligno de los melanocitos, células productoras
de melanina que derivan de la cresta neural.
 Aparece cuando los melanocitos sufren una
transformación maligna y se desarrolla de novo o sobre
un nevo preexistente.
 Primeras etapas: Crecimiento superficial  Importante
VIGILANCIA
 90% aparecen en piel; Otras localizaciones: Mucosas, u
otros lugares derivados de la cresta neural
(vulva, vagina, recto, retina, senos nasofaríngeos)

5. ETIOLOGÍA II
 Caracterización molecular: Ámbito activo en investigación
 Mutaciones activantes del gen BRAF: Más frecuentes
 40-60% Albergan una única transversión de nucleótido (Val
 Glu). Las menos frecuentes Val  Lys ó Arg
 Otras mutaciones activantes: NRAS, c-KIT y CDK4
 15-20% alberga mutación NRAS
 Mutaciones c-KIT se relacionan con melanomas de la mucosa
(6-7% de los melanomas)
 Mutaciones CDK4 aparecen en un 4% de los melanomas y son
también más comunes en melanomas de mucosa.
 Otros oncogenes: P13K, AKT, P53, PTEN, Mtor, Bcl-2 y MITF

6. FACTORES DE RIESGO
• Piel clara (Raza blanca, albinos)
• Individuos que se queman con
facilidad y se broncean con
dificultad
• Antecedentes familiares
• Cabello rubio o pelirrojo
• Lesiones precursoras: nevo
displásico, nevos melanocíticos
congénitos.
• Situaciones de inmunodeficiencia
Propios del
paciente
• Síndrome del nevo displásico
hereditario
• Mutaciones heredadas de los genes
CDK-N2A y CDK4
• Síndrome FAMMM (familial atypical
multiple mole melanoma)
• Xerodermia pigmentosa
Genéticos
• Exposición solar
• Latitud geográfica
Ambientales

7. CLASIFICACIÓN Y ESTADIFICACIÓN
CLARK: Nivel de invasión
•Nivel I: Afecta solo a la epidermis (melanoma in situ)
•Nivel II: Invasión de la dermis papilar sin alcanzar la interfase papilar reticular de la
dermis
•Nivel III: La lesión infiltra e invade la dermis papilar pero no penetra en la dermis
reticular
•Nivel IV: Invasión de la dermis reticular sin llegar al tejido subcutáneo
•Nivel V: Invasión del tejido subcutáneo a través de la dermis reticular
BRESLOW: Espesor del tumor
•MM <0,76 mm
•MM 0,76 mm-1,50 mm
•MM 1,55 mm-4 mm
•MM >4 mm
AJCC: TNM
•T: Tumor
•N: Ganglios
•M: Metástasis

9. TIPOS
 Melanoma de extensión superficial
 Subtipo más prevalente (70%)
 Más frecuente en raza blanca y mujeres.
 Directamente relacionado con la exposición UV
 Plano, irregular en forma y color y patrón de
crecimiento horizontal radial
 Mayor riesgo de metástasis y muerte

10. TIPOS
 Melanoma de extensión superficial
 Melanoma nodular
 Representa el 10-15% de los melanomas
 Lesión de nodular de crecimiento vertical, simétrica y
de color uniforme.
 Color: Varía desde marrón casi negro a lesiones
amelanóticas.
 Las lesiones pueden ulcerarse y sangrar de forma
espontánea.
 Poco frecuente en hombres

11. TIPOS
 Melanoma de extensión superficial
 Melanoma nodular
 Melanoma lentiginoso acral
 Incidencia 5-10% del total de los melanomas
 Aparece en palmas de las manos y plantas de
pies, mucosas y zona subungueal
 Relacionado con factores genéticos más que con UV
 Más común en raza negra

12. TIPOS
 Melanoma de extensión superficial
 Melanoma nodular
 Melanoma lentiginoso acral
 Lentigo maligno
 5% de los melanomas
 Casi exclusivo de personas con edad avanzada
expuestos al sol de forma crónica. Más frecuente en la
cara.
 Es menos agresivo y con menor incidencia de
metástasis.

13. TIPOS
 Melanoma de extensión superficial
 Melanoma nodular
 Melanoma lentiginoso acral
 Lentigo maligno
 Poco comunes:
 Lentiginoso mucoso
 Desmoplásico
 Verrugoso

14. PREVENCIÓN Y CRIBADO
Detección precoz: Clave para la supervivencia a largo plazo.
Pacientes con patología localizado <1mm  Supervivencia
a largo plazo 90%
•Evitar exposición solar
•Evitar los rayos UV artificiales
•Proteger a los niños del sol
•Usar fotoprotectores solares con
FPS>15
•Usar ropa adecuada para evitar el
sol
•Examinar la piel para detectar
posibles cambios en lunares o
aparición de nuevas lesiones
Asimetría
Bordes irregulares
Color no uniforme
Diámetro: >6 mm
A
B
C
D
E Evolución

15. PREVENCIÓN Y CRIBADO

16. FACTORES PRONÓSTICOS Y DE
RIESGO
Espesor de Breslow y presencia de
ulceración: Factores más importantes
-98% pacientes Breslow <0,76 mm
sobreviven a los 5 años
-Sólo el 40% con Breslow >4mm
Pacientes con afectación ganglionar:
-Nº Ganglios afectados (1, 2, 3 ó >4)
-Extensión extracapsular
-Espesor
-Localización (Extremidades frente a
otras)
-Edad (<50 años frente a >50)
En enfermedad metastásica:
-Nº Metástasis
-Localización
-Nivel sérico de LDH
Estado del ganglio centinela:
Uno de los factores más importantes

17. CASO CLÍNICO

18. VALORACIÓN
 Varón de 62 Años
 DM tipo II con pie diabético y amputación de segundo dedo de pie
izquierdo (2004)
 Colecistectomía (2008)
 Intervenido por adenoma de próstata (2008)
 Estudiado por Dermatología en Abril 2009
 Refiere lesión hiperpigmentada en planta de pie derecho de 5 años
de evolución, de crecimiento progresivo hasta hacerse de unos 2 cm
de diámetro y ulcerarse; junto con adenopatías inguinales derechas
de reciente aparición así como linfedema de MID.

19. ESTUDIO BASAL
 PAAF de adenopatía inguinal (24-4-09): metástasis de melanoma.
 Biopsia- exéresis de lesión hiperpigmentada y ulcerada en planta de pie
derecho (8-5-09): melanoma Clark IV y Breslow 3’5 mm.
 PET-TC (27-5-09): afectación linfática metastásica a ambos lados del
diafragma: SCI, ICI, paratraqueal izquierda, paraaórtica
izquierda, interaortocava, iliaca común derecha, iliaca externa
derecha, inguinales profundas e inguinales superficiales (éstas últimas
las más voluminosas y que forman conglomerados de hasta 4 cm. de
diámetro).

20. ESTUDIO BASAL
 TC (1-6-09): Conglomerados adenopáticos en región inguinal derecha de
más de 2 cm. de diámetro, así como adenopatías en región inguinal
izquierda, iliaca externa derecha, paraórtica izquierda, interaortocava e
hilio renal derecho; no se visualizan adenopatías por encima del
diafragma. SNC normal.
 En la exploración destaca cicatriz plantar de exéresis del primario en
buen estado, conglomerado adenopático inguino-crural derecho de
unos 6 cm, linfedema moderado de MID con posibles lesiones satélite
de melanoma en región pretibial

21. MELANOMA METASTÁSICO
 Cualquier T; Cualquier N, M1
 MM se caracteriza por su mal pronóstico  SG: 6-10
meses y Superv. A los 5 años: 4-6%
 Factores Pronóstico: LDH sérica, nº y localización de
las metástasis y localización inicial de las mismas:
 NO Viscerales: Mejor pronóstico
 Viscerales: Peor pronóstico (Pulmonares Mejor)

22. TRATAMIENTO
 Varía ligeramente si la enfermedad está limitada
o diseminada
 INDIVIDUALIZADO: En función del estado general
y del grado y características de la enfermedad.
 PALIATIVO: Salvo casos aislados
 Control de síntomas
 Aumento de supervivencia
 Maximizar la calidad de vida

23. TRATAMIENTO
• Dacarbazina (DTIC)
• Fotemustina
• Temozolomida
• Platinos+Taxoles
Quimioterapia
• Curativa/Paliativa
Cirugía
Radioterapia
• Ipilimumab
• IL-2
Inmunoterapia
• Vemurafenib
Inhibidores de la señal de transducción

24. QUIMIOTERAPIA
 DACARBAZINA (DTIC):
 Único agente antineoplásico aprobado por la FDA para
tratamiento de MMM.
 1ª LINEA
 Tasa de respuesta: 15-20% y Supervivencia mediana de 6
meses. Estas tasas se mantienen durante poco tiempo (3-6
meses):
 La RC puede lograrse en casos aislados
 Poliquimioterapia no ha demostrado mayor efectividad
que agentes solos
 Dacarbazina se mantiene como control en los EC

25. QUIMIOTERAPIA
 TEMOZOLOMIDA (TMZ):
 Metabolito activo igual que DTIC
 Ventajas frente a DTIC:
 Administración oral (BD= 100%)
 Muy Lipofila  Atraviesa BHE
 Buen perfil de toxicidad

26. QUIMIOTERAPIA
 FOTEMUSTINA:
 Elevada liposolubilidad  Paso BHE
 Ensayos iniciales demostraron mejoras en tasas de
respuesta globales frente a DTIC (ITT)
 Sin diferencias estadísticamente significativas en tiempo
hasta la progresión ni SG
 Presenta mayor toxicidad hematológica que DTIC
 OTROS: Nitrosoureas, alcaloides de la vinca, platinos y
taxanos han sido utilizados sin demostrar superioridad a
DTIC.

27. EVIDENCIA CIENTÍFICA

28. JUN 09- ABR 2010
 1ª línea DTIC. Completa 13 ciclos, durante el tratamiento reducción
20% y Neulasta por neutropenias. Enfermedad Estable tras 3º.
 RESPUESTA PARCIAL tras 6º (Oct-09): Gran reducción de
adenopatías inguinales y retroperitoneales. Desaparición de
enfermedad a otros niveles.
 Mejoría adicional tras 9º: queda como enf. medible adenopatía
interaortocava de 2 cm e iliaca derecha de 1,5 cm.
 Se suspende QT tras 13 ciclos por Hb 6.5 y neutrofilos 580, en
abril/2010.

29. SEPT 2010-OCT 2010
 Sep-10: Reaparición de adenopatía inguinal derecha, de crecimiento progresivo:
8cm.
 TC: Adenopatías generalizadas pero inespecíficas (1 cm la mayor);
conglomerado ganglionar inguinal dcho (recidiva); no mtx a otros niveles
 Inicia 2ª línea de QT con Fotemustina. Recibió únicamente 3 dosis
semanales, con mala tolerancia hematológica y progresión inguinal clínica

31. RADIOTERAPIA
 Se considera como opción terapéutica para
pacientes con MM no candidatos a cirugía.
 Situaciones que requieren habitualmente RT:
 Metástasis óseas
 Metástasis cerebrales

32. NOV-10-ENE 11
 Nov-2010 recibe RADIOTERAPIA: 30 Gy sobre zona inguinal
derecha, con RESP PARCIAL.
 TC BODY DIC-2010: adenopatia inguinal dcha de 6.5 cm sin otros ganglios
patológicos significativos.
 Dic-10/Ene-11: Recibe 30 Gy adicionales (total 60Gy).

33. CIRUGÍA
Enfermedad metastásica limitada:
• De elección cuando presente Mtx únicas y en pequeño número
• Supone tasas se supervivencia a los 5 años de un 25%
• Mtx viscerales más frecuentes: Pulmonares (15-35%)  Supervivencia a 5 años: 20%
• Mtx abdominales frecuentes en MM  Supervivencia a 5 años: 30%
• Mtx SNC (8-15%): Cirugía sólo posible en reducido nº de pacientes: Finalidad Paliativa
 Supervivencia 5 años: 7%
Enfermedad metastásica diseminada:
• Finalidad PALIATIVA
• Indicada en ptes con metástasis accesibles quirúrgicamente y sintomáticas
• Candidatos: Mtx GI con sintomatología, ptes con dolor, sangrado o ulceración de la
Mtx.

34. ENERO 2011
Valoración por C. Plástica
 Tras RT es remitido a C.Plástica por presentar necrosis de la
adenopatia, para valorar cirugía de limpieza-higiene.
 RMN: Tumoración neoplásica de 8.5 cm de tamaño pediculada en
región inguinal dcha, con infiltración del tejido celular subcutáneo
adyacente en región anterior de la raíz del muslo así como al segmento
proximal del músculo recto anterior del cuadriceps visualizándose plano
de clivaje con las estructuras del paquete vascular inguino-femoral.
 Extensión local de la enfermedad: Se desestima intervención paliativa

36. INMUNOTERAPIA
 Inmunoterapia mayor relevancia en melanoma que en
otros tipos de cánceres.
 Nuevos tratamientos  Gran avance en MM
 Mejora de supervivencia global
 Nuevas dianas terapéuticas
 Fármacos
 IL-2
 Ipilimumab/Tremelimumab
 Vemurafenib

37. INTERLEUKINA-2
 Ampliamente estudiada en MMM
 Aprobado por la FDA:
 600000 UI/Kg cada 8h día 1-5 ciclo 1 y día 15-19 del
ciclo 2 (max. 14 dosis/ciclo)
 Tasa de respuesta del 16% (Duraderas 4%)
 28% de ptes con respuesta incluyendo el 59% con
RC no progresaron tras una mediana de seguimiento
de 62 meses
 Efectos adversos  Sólo indicado en ptes con buen
estado general (Hiperpermeabilidad capilar)
 *Interferón alfa 2B No aprobado por la EMEA ni FDA
para el tto en MMM

38. IPILIMUMAB (YERVOY®)
 Anticuerpo monoclonal humano
 Actúa indirectamente como regulador inmune
 Impide la actividad del antígeno 4 de Linfocitos T
citotóxicos (CTLA-4), impidiendo su función (regulador por
disminución de activación de Cels. T)
 Dosis: 3mg/kg cada 3 semanas hasta un total de 4 dosis.
 Desaconsejado en enfermedad rápidamente progresiva o
diseminada extensa  No se obtienen grandes beneficios

39. IPILIMUMAB (YERVOY®)

40. IPILIMUMAB: REACCIONES
ADVERSAS
Reacciones adversas: AAri
• Graves: Suspensión del tratamiento + Corticoide:
• Gastrointestinales: Diarrea o colitis grado 3 ó 4
• Hepáticas: ALT o AST >8 ó Bilirrubina total >5
• Endocrinas: Inflamación de los órganos del sistema endocrino.
• Piel: Erupción de grado 4 o prurito grado 3
• Neurológicas: Neuropatía motora o sensitiva grado 3 ó 3
• Otros:
• Acontecimientos relacionados con el sistema inmunitario grado >3
• Trastornos oculares relacionados con el sistema inmune de grado 2
que NO responden al tto inmunosupresor tópico
• Moderadas-leves: Grados menores. Corticoide+ Omisión de dosis
Ipilimumab

41. IPILIMUMAB (YERVOY)
Pacientes Naïve: 502 pacientes
•Inclusión: No tratados por enf. Metastásica.
•Alatorizacón 1:1 a ipilimumab + DTIC vs. Placebo + DTIC. Estratificación según ECOG y estadío metastásico
•Variable principal: SG
•Resultados: SG 11,2 meses vs. 9,1 meses; Tasas de supervivencia:
•1 año: 47,3% vs 36,3%
•2 años: 28,5% vs 17,9%
•3 años: 20,9% vs 12,2%
•Efectos adversos más relevantes: Inmunes
Ensayos:Pacientes pretratados: 676 pacientes
•Inclusión: Ptes MM irresecable o metastásico estadío III ó IV con fracaso a líneas anteriores
•Aleatorización 3:1:1 a recibir: Ipilimumab+Vacuna peptidica gp-100; Ipilimumab solo; Vacuna peptidica
•Variable principal: SG
•Resultados: SG 10 /10,1 meses (Ipilimimab/Ipilimumab+Vacuna) vs. 6,4 meses (p<0,001)
•Análisis a 1 año: Ptes con ipilimumab 45% vivos vs. 25% vacuna sola.
•Efectos adversos:
•Diarrea *…+
•Muchos requirieron la administración de antiinflamatorios potentes como corticoides y en 4 casos infliximab.

42. VEMURAFENIB (ZELBORAF®)
 Inhibidor selectivo del oncogen BRAF
 Uso en BRAF mutado. No adecuado para BRAF
salvaje porque se ha visto que mejora la vía NO la
regula

45. VEMURAFENIB
 Inhibidor selectivo del oncogen BRAF
 Uso en BRAF mutado (BRAF V600). No adecuado para
BRAF salvaje porque se ha visto que mejora la vía NO
la regula
 Detección mutación por Cobas 4800.
 Indicado especialmente en pacientes muy
sintomáticos con gran masa tumoral ya que tiene una
rápida respuesta.
 Administración oral: 960 mg bid
 Inhibidores BRAF: Resistencias al fármaco

46. VEMURAFENIB (ZELBORAF®)
 Ensayos:Pacientes naïve: 667 pacientes
 Aleatorización: Vemurafenib 960 mg bid vs. DTIC 1000 mg/m2/3
semanas (1:1). Todos ECOG 0-1
 Variable estudio: SG y SLP
 Resultados: SG fue claramente superior en el grupo VM
 Mediana de SLP: 6,87 meses VMF vs 1,64 DTIC (2 años)
 Pacientes pretratados: 132 pacientes
 49% habían fallado a >= 2 tratamientos
 Variable principal: RC
 Mediana de seguimiento: 12,9 meses
 Resultados:
 Tasa de respuesta: 53%; 8 pacientes alcanzaron RC
 Mediana de supervicencia global: 15,9 meses
 Tasa de supervivencia a: 6 meses: 77%; 12 msese: 58%
 Mediana de duración de respuesta: 6,7 meses

48. ENERO-MARZO 2011
3ª LÍNEA: IPILIMUMAB
 INICIO TTO CON IPILIMUMAB (Programa de acceso
expandido” (USO COMPASIVO)) entre Enero y Marzo-2011 x 4
DOSIS c/3 semanas.
 Toxicidad: Diarrea G1 autolimitada.
 RESPUESTA PARCIAL tanto de la masa inguinal como de
linfedema MID. Mejoría de las molestias locales.

50. MARZO 2011
PRIMERA CIRUGÍA PALIATIVA
 MEJORIA LOCAL: Se pudo proceder a cirugía de limpieza.
Desbridamiento parcial de necrosis de lesion, manteniendo la puesta a
plano a nivel de superficie cutánea (fondo aun necrosado).
 TAC (Mayo-2011): Cambios post-cirugía en ingle con algo de captación
de contraste. Resto sin enfermedad (SE DECIDE ACTITUD EXPECTANTE).

51. OCTUBRE 2011
PROGRESIÓN INGUINAL TRAS ILP 6 MESES
 6 meses tras fin de IPL: Presenta recrecimiento desde hace 1 mes de
lesión inguinal dcha a la exploración, con mazacotes
ulcerados, necróticos y sangrantes, de 6.5 cm. Aparecen cutánides
en zona de rodilla derecha.
 C.PLASTICA: Plantean esperar a tratamiento por Oncología previo a
nueva “toilette” ganglionar.

52. OCTUBRE-11 A ENERO-12
4ª LINEA IPILIMUMAB
 Según protocolo del programa de Acceso expandido (USO
COMPASIVO), se administra RETRATAMIENTO IPILIMUMAB.
4 dosis: última el 4/01/12.
 Toxicidad: Mínima diarrea G1.
 RESPUESTA PARCIAL durante el tratamiento del mazacote (se
desprenden trozos necróticos, y también menos volumen en
espesor). Mejoría del linfedema. Mejoría clara de cutánides en
rodilla derecha.

54. JUNIO-12
SEGUNDA CIRUGÍA PALIATIVA
 MAYO-12: PROGRESION GANGLIONAR LOCAL (4 meses tras fin Rtto
Ipilimumab). TAC TAP (24/05): la lesión inguinal superficial de partes
blandas mide 9X3cm, la afectación profunda no muestra cambios
significativos; no otros hallazgos.
 Junio-12: NUEVA CIRUGÍA PALIATIVA (DESBRIDAMIENTO). Un mes
tras la intervención, la mtx vuelve a crecer, así como recrecimiento
de cutánides en zona tibial.
 Se solicita estudio BRAF

55. JULIO-OCTUBRE 2012
5ª LINEA CARBO-TAXOL
 Julio-12: Inicia QT con CARBO-TAXOL. Completa 5 ciclos, último en
octubre-12:
 Toxicidad hematológica (Anemia a pesar de EPO precisando transfusión
en 3 ocasiones)
 Trombopenia leve, reducción 25% en 5º ciclo
 Taquicardias con la anemia que cedieron con la transfusión,
 Astenia G1-2
 Artromialgias G1
 Finalmente se suspende por la toxicidad y escasa respuesta alcanzada.
 ENF ESTABLE DE ADENOPATÍA INGUINAL, MEJORÍA CLÍNICA DE
CUTÁNIDES EN RODILLA Y LINFEDEMA MID (sin cumplir criterios RP).

56. ENERO 2013
TERCERA CIRUGÍA PALIATIVA
 ENERO-13: Adenopatía inguinal 15cm, sin cambios en afectación
profunda ni cutánides. NUEVA CIRUGÍA PALIATIVA (Enero-13).
Desbridamiento y puesta a plano.
 Valorado en Consultas en febrero-13, estable, no enfermedad
sistémica en TC.

57. Gracias