Este documento discute a importância prognóstica e preditiva do tratamento da micrometástase axilar no câncer de mama. Ele apresenta evidências de que a micrometástase é um fator preditivo de metástases adicionais nos linfonodos axilares e que a doença metastática oculta tem impacto prognóstico, embora pequeno. No entanto, o documento conclui que a abordagem desses casos deve ser discutida de forma multidisciplinar considerando outros fatores e que os dados não indicam benefício clínico da

1. Importância prognóstica e
preditiva de tratamento na
micrometástase axilar
José Luiz B. Bevilacqua MD PhD
Fellow – Society of Surgical Oncology (SSO)
Membro Titular – Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO)
Pres. do Depto. Cirurgia da Mama da Sociedade Brasileira de Mastologia

2. Conflitos de Interesse
• Nenhum conflito de interesse

3. Micrometástase Linfonodal em Ca de Mama - Introdução
Definições
Metástases Ocultas:
Metástases não identificadas em estudo anátomo-patológico de rotina.
Micrometástases:
Huvos et al. (1971): ≤ 2 mm
Fisher et al (1978): ≤ 1.3 mm
Black et al. (1980): ≤ 20% da área seccionada
TNM (1997): ≤ 2 mm → pN1a
TNM (2002): > 0,2 mm e ≤ 2 mm → pN1mic
Huvos AG et al. Ann.Surg. 1971; 173: 44-6.
Fisher ER et al. Cancer 1978; 42: 2032-8.
Black RB et al. Aust.N.Z.J.Surg. 1980; 50: 574-9.
TNM Breast AJCC Staging Manual 1997: 171-80..

4. Importância preditiva da
micrometástase axilar

5. Micrometástase Linfonodal em Ca de Mama – Era LNS
Incidência de metástase em linfonodos adicionais quando em LS positivo para micrometástase
Salhab M et al. Surg Oncol. 2011 20(4)-e195-206

6. Micrometástase Linfonodal em Ca de Mama – Era LNS
Incidência de metástase em linfonodos adicionais quando em LS positivo pra micrometástase
• 39% de comprometimento de LS
• 39% dos LS tinham micrometástases
• 18% dos LS com micrometástases
tinham macrometástases em
linfonodos adicionais
Salhab M et al. Surg Oncol. 2011 20(4)-e195-206

7. Positive Sentinel Nodes: When to dissect the axilla?
www.nomograma.com
www.nomograms.org

8. Comparação de Modelos de Predição Metástase em Linfonodos Adicionais em LS+
Modelo
(N = Tamanho da amostra)
Variáveis
MSKCC Tenon Cambridge Stanford
(N=702) (N=77) (N=118) (N=362)
Tamanho da metástase + + + +
Invasão vásculo-linfatica + +
Tamanho do tumor + + +
Nº de LS Positivos + + +
Nº de LS Negativos + + +
Grau do tumor + +
Tipo histológico +
Receptor de Estrógeno +
Multifocalidade +

9. Comparação de Modelos de Predição Metástase em Linfonodos Adicionais em LS+
Coutant C et al. J Clin Oncol 2009, 27(17):2800-8

10. Importância prognóstica da
micrometástase axilar

11. Micrometástase Linfonodal em Ca de Mama – Era Pré LNS
Metástase Oculta em Axila “Negativa” após Linfadenectomia Convencional: Freqüencia e Significância
Estudo № de Meta Oculta “Follow-up” Sobrevida Livre de Sobrevida Global
Pacientes (N) (%) (anos) Doença (p) (p)
Cortes Seriados (CS)
Neville et al., 1991 921 9 6 0.0008 0.0009
Ludwig, 1990 921 9 5 0.003 0.002
Cote et al., 1999 736 7 12 0.001 0.0005
Wilkinson et al., 1982 525 17 15 NS NS
Fisher et al., 1978 78 24 5 NS NS
Pickren, 1961 51 22 5 NS NS
Sedmak et al., 1989 45 11 10 Não determinado NS
Saphir and Amromin, 1948 30 33 3 Não determinado Não determinado
Rosen et al., 1982 28 32 10 NS NS
Imunohistoquímica (IHQ)
Cote et al., 1999 736 20 12 0.09 NS
Hainsworth et al., 1993 343 12 6.5 < 0.05 NS
De Mascarel et al., 1992 129 10 10 0.01 0.07
Trojani et al., 1987 122 11 10 < 0.003 0.02
Trojani et al., 1987 91 41 10 NS NS
De Mascarel et al., 1992 89 42 10 NS NS
Chen et al., 1991 80 29 3.2 < 0.05 Não determinado
Sedmak et al., 1989 45 20 10 Não determinado < 0.02
Wells et al., 1984 45 16 0 Não determinado Não determinado
Byrne et al., 1987 40 10 5 NS NS
Berry et al., 1988 31 13 2 Não determinado Não determinado
Sloane et al., 1980 31 0 0 Não determinado Não determinado
Raymond and Leong, 1989 30 7 0 Não determinado Não determinado
IHQ + CS
McGuckin et al., 1996 208 25 5 0.007 0.02
Nasser et al., 1993 159 31 11 0.04 0.07
Galea et al., 1991 98 9 14 NS NS
Clare et al., 1997 86 13 6.7 < 0.05 NS
Bussolati et al., 1986 50 24 3.5 Não determinado Não determinado
Liberman L. Cancer 2000; 88: 971-7.

12. Micrometástase Linfonodal em Ca de Mama – Era LNS
• Micrometastases or isolated tumor cells and the outcome of breast
cancer – MIRROR Study
de Boer M et al. NEJM. 2009 361(7) 653-63
• Association of Occult Metastases in Sentinel Lymph Nodes and Bone
Marrow With Survival Among Women With Early-Stage Invasive Breast
Cancer (ACOSOG Z0010)
Giuliano AE et al. JAMA. 2011 27 306(4) 385-93
•Effect of Occult Metastases on Survival in Node-Negative Breast
Cancer (NSABP B-32)
Weaver DL et al. N Engl J Med. 2011 364(5)412-2

13. MIRROR STUDY
• Micrometastases or isolated tumor cells
and the outcome of breast cancer.
de Boer M et al. NEJM. 2009 361(7) 653-63

14. MIRROR STUDY

15. MIRROR STUDY
CONCLUSIONS: Isolated tumor cells or micrometastases
in regional lymph nodes were associated with a reduced 5-
year rate of disease-free survival among women with
favorable early-stage breast cancer who did not receive
adjuvant therapy. In patients with isolated tumor cells or
micrometastases who received adjuvant therapy, disease-free
survival was improved.

16. ACOSOG Z0010
• Association of Occult Metastases in
Sentinel Lymph Nodes and Bone Marrow
With Survival Among Women With
Early-Stage Invasive Breast Cancer
(ACOSOG Z0010)
Giuliano AE et al. JAMA. 2011 27 306(4) 385-93

17. ACOSOG Z0010

18. ACOSOG Z0010
ACOSOG Z0010

19. ACOSOG Z0010
Sentinel Lymph Node Specimen Results and Cumulative Incidence of Death

20. ACOSOG Z0010
Sentinel Lymph Node Specimen Results and Cumulative Incidence of Death

21. ACOSOG Z0010
Bone Marrow Specimen Results and Cumulative Incidence of Death

22. ACOSOG Z0010
Bone Marrow Specimen Results and Cumulative Incidence of Death

23. ACOSOG Z0010
Conclusões
A identificação de metástase oculta (“micrometástase’)
em LS não teve impacto na sobrevida global ou livre de
doença.
Metástase oculta em medula óssea, embora rara, foi
associada a uma piora de sobrevida

24. NSABP B-32
•Effect of Occult Metastases on Survival in Node-Negative
Breast Cancer (NSABP B-32)
Weaver DL et al. N Engl J Med. 2011 364(5)412-2

25. NSABP B-32

26. NSABP B-32

34. NSABP B-32
Disease Reccurence
Relative Risk = 3.4  P = 0.0364
Fisher’s Exact Test

35. NSABP B-32
Take home messages
Occult metastases were an independent prognostic
variable.
However, the magnitude of the difference in outcome at
5 years was small (1.2 percentage points).
These data do not indicate a clinical benefit of additional
evaluation, including immunohistochemical analysis, of
initially negative sentinel nodes in patients with breast
cancer.

36. Comments on Pathological Analysis
ACOSOG Z0010
NSABP B-32

37. NSABP B-32

40. Importância prognóstica e preditiva de tratamento na micrometástase axilar
Conclusões
• Micrometastase é um fator preditivo de metástase
em linfonofodos axilares adicionais (18% de
macrometástase adicional)
• Porém, frente aos resultados do Z0011, as
pacientes que preenchem os critérios daquele
estudo não necessitam de linfadenectomia axilar
complementar.

41. Importância prognóstica e preditiva de tratamento na micrometástase axilar
Conclusões
• O volume de doença metastática linfonodal é uma variável
contínua
• A doença metastática oculta em linfonodos
(“micrometastases”) tem impacto prognostico, quanto mais
doença pior prognóstico.
• Porém a magnitude deste impacto é pequena (≅1,2% em 5
anos)
• Portanto, a abordagem destes casos devem ser discutidos
multidisciplinarmente e em conjunto com outros fatores
prognósticos
• Os dados nos principais estudos não indicam benefício clínico
da IHQ em LS

42. Obrigado
José Luiz B. Bevilacqua
bevilacqua@hsl.org.br
www.mastologia.com