1. ANAL Ca VOLOS GREECE2010 VAKALIS XENOFON 401 General Military Hospital of Athens

2. Επιδημιολογία Ο καρκίνος του πρωκτού Αποτελεί το 4% των νεοπλασμάτων του κατωτέρου πεπτικού (5300 ασθενείς στις ΗΠΑ το 2009, 700 θάνατοι) Η συχνότητα έχει αυξηθεί σημαντικά μετά το 1980 Προσβάλλει συχνότερα τις γυναίκες (1.4/100.000 στους άνδρες, 1.7/100.000 στις γυναίκες) στους HIV-θετικούς ασθενείς ποσοστά ~37/100,000 Η μέση ηλικία κατά την διάγνωση είναι 60-65 έτη

3. Παράγοντες κινδύνου Δυνητικά ιάσιμο καρκίνωμα σε μεγάλο ποσοστό ( ειδικά < 2cm ) Υψηλή συσχέτιση με συγκεκριμένη σεξουαλική δραστηριότητα,(πρωκτικά, πολλοί ερωτικοί σύντροφοι ) Μόλυνση από τον ιό HPV (ανευρίσκεται σε 90% των καρκίνων του πρωκτού στις γυναίκες και στο 60% των καρκίνων στους άνδρες)(ίδιοι τύποι με του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας- Human papilloma virus (HPV-16, 18 & 31) ) Ανοσοκαταστολή (μεταμοσχευμένοι ασθενείς έχουν 10-30 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο, HIV-positive άνδρες έχουν 50 φορές υψηλότερο κίνδυνο str8 2/100.000 gay male 35/100.000 gay male HIV+ 60/100.000) Κάπνισμα Ιστορικό καρκίνου αιδοίου, καρκίνου τραχήλου και high grade VIN (vulvar intraepithelial neoplasia)στις γυναίκες

4. Συμπτωματολογία Αιμορραγία Επίμονες εκκρίσεις Πόνος Κνησμός Τεινεσμός Αλλαγή στις κενώσεις Βουβωνικοί λεμφαδένες

5. Μορφολογία καρκινώματος πρωκτού

6. Παθολογοανατομία Ιστολογικοί τύποι Ενδοεπιθηλιακή νεοπλασία πρωκτού Anal intraepithelial neoplasια (AIN) Επιδερμοειδές 74% Πλακώδες Βασαλοειδές Βλεννοεπιδερμοειδές Αδενοκαρκίνωμα 19% Μελάνωμα 4% Σάρκωμα 3% 50% των ασθενών κατά την διάγνωση έχουν νόσο εντοπισμένη στον πρωκτό, 30-40% έχουν τοπικά εκτεταμένη νόσο ή λεμφαδενοπάθεια και 10-20% απομακρυσμένες μεταστάσεις

7. Anal intraepithelial neoplasια (AIN)

8. Κλινική Διερεύνηση Δακτυλική εξέταση Ορθοσκόπηση και βιοψία Δια – ορθικό υπερηχογράφημα (συχνά αδύνατο λόγω άλγους ) Υπερηχογράφημα και βιοψία σε διογκωμένους βουβωνικούς λεμφ. CT και MRI προκειμένου να εκτιμηθεί η διασπορά της νόσου στη πύελο. PET ?

9. PET

10. TNM σταδιοποίηση T T0 Tis T1 <2 cm T2 >2 cm αλλά<5 cm T3 >5 cm T4 διηθεί γειτονικά όργανα N N0 N1 περιορθρικοί N2 ομόπλευροι έσω λαγόνιοι ή βουβωνικοί N3 ετερόπλευροι έσω λαγόνιοι ή βουβωνικοί M M0 M1 απομ. μετα (Hansen and Roach, 2007)

11. Κλινική Σταδιοποίηση AJCC Στάδιο 0 Tis, N0, M0 Στάδιο I T1, N0, M0 Στάδιο II T2, N0, M0 T3, N0, M0 Στάδιο IIIA T1, N1, M0 T2, N1, M0 T3, N1, M0 T4, N0, M0 Στάδιο IIIB T4, N1, M0 οποιοιδήποτε T, N2, M0 οποιοιδήποτε T, N3, M0 Στάδιο IV Οποιοιδήποτε T, Oποιοιδήποτε N, M1

12. Λεμφαδενική επέκταση Πάνω από την οδοντωτή γραμμή - περιορθρικοί, λαγόνιοι Κάτω από την οδοντωτή γραμμή - βουβωνικοί

13. Λεμφαδενική επέκταση - βουβωνικοί λεμφ

16. Ανατομία

17. Ένωση Ορθού - Πρωκτού Transition Zone Glandular Tissue Squamous Cells

18. Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

19. Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

20. Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

21. Όγκοι περιπρωκτικής χώρας (anal verge,anal margin)

23. 1970 ακτινοθεραπεία μόνο

24. 1990 ταυτόχρονη Χημειο-Ακτινοθεραπεία

25. 2000 εντατικοποίηση της ταυτόχρονης θερ.

27. τα ποσοστά 5-ετούς επιβίωσηςκυμαίνονταν από 30-70%

28. - η νοσηρότητα δεν ήταν αμελητέα δεν αποτελεί πλέον θεραπεία εκλογής μόνο ως θεραπεία διάσωσης Οι μικροί όγκοι του περιπρωκτικού δέρματος ή του πρωκτικού περιθωρίου που δεν περιλαμβάνουν τον σφιγκτήρα μπορούν να αντιμετωπιστούν επαρκώς με την ευρεία τοπική εξαίρεση

29. Θεραπευτική αντιμετώπιση Η ακτινοβολία επιτυγχάνει πενταετή επιβίωση > 70%, όμως υψηλές δόσεις (≥6,000 cGy) μπορούν να προκαλέσουν ακτινονεκρώσεις

30. Ακτινοθεραπεία μόνο( > 60 Gy) (1984-96) Τ.Υ 5-ετής επιβίωση ΜΕΛΕΤΗΤΕΣ * βραχυθεραπεία

32. T < 5 cm 10 Gy

33. NCCN Guidelines

34. Θεραπευτική αντιμετώπιση Χημειοθεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοβολία χαμηλής δόσης επιτυγχάνει πενταετή επιβίωση > 70% με χαμηλή νοσηρότητα, όμως μερικοί ασθενείς χρειάζονται χειρουργική επέμβαση για αποκατάσταση τοξικών βλαβών του δέρματος ή του σφιγκτήρα Η ιδανική δόση ακτινοβολίας σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία είναι ακόμα υπο αξιολόγηση. Προσδιορίζεται περίπου στα 45 Gyμε 60 Gy

35. Θεραπεία ΑδενοCa πρωκτού Θεραπεία εκλογής Κοιλιοπερινεική εκτομή Adjuvant θεραπεία ταυτόχρονη Χημειο-Ακτινοθεραπεία

36. Θεραπεία μελανώματος πρωκτού Πτωχή πρόγνωση Τοπική εκτομή με ελεύθερα όρια δεν αυξάνει τον κίνδυνο ΤΥ και η κοιλιοπερινεική εκτομή δεν αυξάνει την επιβίωση σε σύγκριση με την τοπική εκτομή

37. Μελάνωμα πρωκτού

38. Χημειοθεραπεία

39. Το αίτιο που προκάλεσε τον σχεδιασμό τυχαιοποιημένων μελετών με ταυτόχρονη Χημειο-Ακτινοθεραπεία

41. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ACT 1 585 CRT vs. RT EORTC 110 CRT vs. RT RTOG/ECOG 291 Role of MMC RTOG 98-11 644 Role of NACT/cisplat ACCORD-03 307 Role of NACTcisplat/RT dose ACT 2 940 Role of cisplat vs. MMC + maintenance cisplat EORTC 85 Role of 5FU vs. CDDP 22011-40014 not extended to phase III

42. EORTC 1987-1994 110 pts randomised RT vschemoRT 45Gy/25# mitomycin C 15 mg/m2 d 1 5FU 750 mg/m2 d 1-5 UKCCCR 1987-1991 ACT1 577 patients randomised 45Gy/20-25# gap 6/52 boost 15Gy in 6# or 25Gy in 2-3 days by implant mitomycin C 12 mg/m2 d 1 5FU 1000 mg/m2 d 1-4 and #21-25 είναι ηΧημειο-Ακτινοκαλύτερη απότην Ακτινοθεραπεία μόνο 1: Lancet 348: 1049-1054, 1996 2: Bartelink et al, JCO, 15:2040-2049, 1997

43. Χημειο-Ακτινο vsΑκτινοθεραπεία μόνο More recent data from the UKCCCR with 12 years median FU confirm that the difference is maintained Beyond 5 years only 11 patients have relapsed with locoregional disease (UKCCCR, 1996; Bartelink et al., 1997)

44. EORTC Colostomy-free Survival JCO,1997 years 32% improvement in Colostomy-free survival at 5 years

45. είναι ηΧημειο-Ακτινοκαλύτερη απότην Ακτινοθεραπεία μόνο EINAI Καλύτερος τοπικός έλεγχος Καλύτερη επιβίωση ελεύθερη κολοστομίας καμιά διαφορά στη συνολική επιβίωση καμιά διαφορά στην τοξικότητα JCO, Vol 15, No 5, 1997

47. Από αυτούς, 58% ήταν κατάλληλοι για salvage εγχείρηση

48. Οι υπόλοιποι 42% έλαβαν παρηγορική θεραπεία

49. 50% πέθαναν στα 5 χρόνιαΓι αυτό ο καρκίνος του πρωκτού δεν είναι τόσο εύκολα θεραπεύσιμος όπως πολλοί νομίζουν. Ωστόσο, υπάρχει με την συνδιασμένη θεραπεία, δυνατότητα επιβίωσης χωρίς κολοστομία, κάτι το οποίο δεν ήταν δυνατό παλιότερα με τηνκοιλιοπερινεική εκτομή

50. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ACT 1 585 CRT vs. RT EORTC 110 CRT vs. RT RTOG/ECOG 291 Role of MMC RTOG 98-11 644 Role of NACT/cisplat ACCORD-03 307 Role of NACTcisplat/RT dose ACT 2 940 Role of cisplat vs. MMC + maintenance cisplat EORTC 85 Role of 5FU vs. CDDP 22011-40014 not extended to phase III

51. Η mitomycin c είναι απαραίτητη ? Δεν είναι ακτινοευαισθητοποιός ουσία Τοξικότητα μυελού των οστών Πνευμονική τοξικότητα Ουραιμικό αιμολυτικό σύνδρομο (HUS) Δερματικές αντιδράσεις

52. ΥΓΡΗ ΑΠΟΛΕΠΙΣΗ

53. RTOG 8704 /ECOG 1289 trial(ρόλος mitomycinμεfluoruracilκαιακτινοθεραπεία) RT and 5-FURT and 5-FU and MMC Positive biopsy 14% 8% 5 year LR 36% 17% 5 year DFS 50% 67% 5 year 22% 11% colostomy rate 5 year OS 65% 67% acute gr 4 toxicity 7% 22% Flam 1996

54. Η mitomycin c είναι απαραίτητη ? Είναι απαραίτητη Αλλά επειδή είναι αρκετά τοξική θα μπορούσε ν’ αντικατασταθεί με την cisplatin?

55. Ο ρόλος της cisplatinσε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία Intergroup Anal Cancer ph III trial RTOG 98-11

56. Ο ρόλος της cisplatinσε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία RTOG 98-11: Disease-free survival

57. Ο ρόλος της cisplatinσε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία RTOG 98 11: Overall survival and treatment failure

59. Ο ρόλος της cisplatinσε συνδιασμό με την Ακτινοθεραπεία Τελικά δεν αποδείχθηκε καλύτερη της Mitomycin C Επομένως θεραπεία εκλογής αποτελεί ο συνδιασμός 5-FU / MITOMYCIN C + ΑΚΤΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑ ταυτόχρονα

60. ACT II ? Cisplatin better than MMC ? Maintenance therapy beneficial OXI

61. Cisplatinως Maintenance therapy

62. ACT II ? Cisplatin better than MMC ? Maintenance therapy beneficial OXI OXI

63. ΤΥΧΑΙΟΠΟΙΗΜΕΝΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ACT 1 585 CRT vs. RT EORTC 110 CRT vs. RT RTOG/ECOG 291 Role of MMC RTOG 98-11 644 Role of NACT/cisplat ACCORD-03 307 Role of NACTcisplat/RT dose ACT 2 940 Role of cisplat vs. MMC + maintenance cisplat EORTC 85 Role of 5FU vs. CDDP 22011-40014 not extended to phase III

64. Neoadjuvant chemotherapy RTOG 98-11{προσπάθησε να βελτιώσει το 65% DFS στα 5 χρόνια των προηγούμενων μελετών} 682 patients randomised between cycles of 5-FU (1000 mg/m2 x4 + mitomycin-C 10 mg/m2 d 1,29, 57, 85 chemoRTstarting day 57 OR cycles of 5-FU (1000 mg/m2 x4 + cisplatin 75 mg/m2 d1,29,57,85 chemoRTstarting day 57 End point of study – DFS and secondary end point OS, colostomy free survival at 2 years and local recurrence 5-year estimated DFS was 56% for Arm A and 48% for Arm B (p=0.28

65. επομένως Η NeoadjuvantΧημειοθεραπεία δεν ωφελεί

66. Πολύ εκτεταμένη νόσος(ανεγχείρητη) T4N3 νόσος

67. Neo-adjuvant* / palliative chemotherapy MMC 5FU (capecitabine) Cisplatin * And then surgery or chemoradiotherapy

68. Capecitabine (Xeloda) Replacing 5FU in the ACT-II schedule with oral capecitabine, n=31 RT 50.4 Gy/28#/ 38 days in two phases Capecitabine in RT treatment days 825 mg/m2 b.d Full compliance with chemo 68% Full compliance with RT 81% No treatment-related deaths 4 w following CRT 77% clinical CR and 16% PR 3 loco-regional relapses in first 14 m Glynne-Jones et al 2008 IJROBP; 72:119-126

69. Capecitabine (Xeloda) EXTRA Phase II trial Phase II multicentre trial Same RT dose and technique as in ACTII Mitomycin C 12mg/m2day 1, capecitabine825mg/m2 b.d on radiotherapy days (5 days per week) End points CR at 4 weeks, 6 month local control and toxicity

70. Cetuximab (Erbitux)

71. Μελέτες για ERBITUX, XELODA, ELOXATIN στον καρκίνο του πρωκτού

72. ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΣΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ endpoint : colostomy-free survival (CFS) at 3 years CFS was: A= 83%, B= 85%, C= 86%, D= 80% with no significant difference of ICT nor HDRT

73. ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ ΜΕΛΕΤΩΝ

74. Σημαντική Τοξικότητα του σχήματος RT+5Fu/Mitomycin

75. Μέθοδοι Μείωσης της Τοξικότητας

78. Multicenter experience with IMRT for anal cancer 53 patients treated at three academic medical centers with IMRT and chemotherapy for definitive treatment of anal cancer. Toxicity 58% completed treatment without interruption Improved GI toxicity rates and severity Grade 3 in 15% with no Grade 4 RTOG 98-11: 34% of patients had Grade 3 - 4 Dermatologic, Grade 3 in 38% Similar to studies with 2-wk treatment breaks Better than the 48% in RTOG 98-11 Hematologic toxicities were severe and common Grade 3 and 4 in 58% of patients as worst Similar to RTOG 98-11 rates of 60% (Salama et al., 2007)

79. Multicenter experience with IMRT for anal cancer 53 patients treated at three academic medical centers with IMRT and chemotherapy for definitive treatment of anal cancer. Response Complete response in 92% Local recurrence rate 13% @ 18 months 18-month colostomy free survival 83.7% 18-month distant recurrence free survival 92.3% (Salama et al., 2007)

80. IMRT in anal cancer New application gaining support Early studies show reduced toxicity rates with comparable local control and survival statistics. Area of active study Radiation Therapy Oncology Group is currently enrolling for a phase II trial (RTOG 0529).

81. IMRT trial – anal Ca

88. Η NeoadjuvantΧημειοθεραπεία γι αυτό το λόγο (καθυστέρηση έναρξης της συνδιασμένης θεραπείας) δεν ωφελεί στο τοπικό έλεγχο & στην επιβίωση ελεύθερη κολοστομίας;ΟΧΙ σχεδιασμένα χρονικά κενά (gaps ή split therapy) στην συνδιασμένη θεραπεία του καρκίνου του πρωκτού

89. Προφυλακτική ακτινοβόληση βουβωνικών λεμφαδένων?

90. Θεραπεία βουβωνικών λεμφαδένων ΥΨΗΛΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Margin uT3 - ΥΠΕΡΗΧΟΣ N+κλινικά - - + + + ΒΙΟΨΙΑ ΦΡΟΥΡΟΥ ΛΕΜΦΑΔΕΝΑ + FOLLOW UP - Ταυτόχρονη ΑΚΤΙΝΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΙΑ

91. 75 χρονών γυναίκα μεN3 νόσο

93. ΗΛΕΚΤΡΟΝΙΑ

95. Follow up

96. Πρόληψη Screening (HIV ασθενείς, γυναίκες με παθολογικά κυτταρολογικά ευρήματα από τον κόλπο και το αιδοίο, ασθενείς με κονδυλώματα) Αντιμετώπιση της ενδοεπιθηλιακής νεοπλασίας (ΑΙΝ) (τριχλωροξικό οξύ, καυτηρίαση, φωτοδυναμική θεραπεία, χειρουργική εξαίρεση) Εμβολιασμός κατά του HPV

97. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ CRT καλύτερη από RT (ACT I and EORTC) CRT χρειάζεται MMC (RTOG 8704) Neoadjuvantcisplatinδεν ωφελεί (ACCORD-03 and RTOG 98-11) Maintenance cisplatinδεν ωφελεί (ACTII - James 2009) Αύξηση δόσης πάνω από 59Gy δεν ωφελεί (ACCORD-03)

98. Συμπεράσματα Η θεραπεία εκλογής του καρκίνου του πρωκτού περιλαμβάνει 3D conformally planned ακτινοθεραπεία45Gy σε 25 συνεδρίες σε 5 εβδομάδες και 2 σχήματα ταυτόχρονης χημειοθεραπείας με συνεχή χορήγηση 5-FUκατά τις εβδομάδες 1 και 5 και MMC τις ημέρες 1 και 29 Για εκτεταμένους Τ3/Τ4 όγκους συνιστάται επιπρόσθετα boost 5.4-9Gy Η κοιλιοπερινεική εκτομή έχει ένδειξη σε υπολειμματική νόσο και σε υποτροπή

99. Κίνδυνος υποτροπής T1/T2 N0 (40%) Local failure <4% Pelvis failure <2% Inguinal failure <5% DFS 85%

102. Ευχαριστώ για την προσοχή σας ο πρωκτός με άλλη ματιά