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DNAは生命の設計図
- 1. ＲNtein Biotech Japan; &NEB Project TAKESHI HIROTA ＤＮＡは生命の設計図
- 3. 細胞１つひとつの核の中にあるDNAは、４６本の染色体に小分けされています。ひとつの総 延長はおよそ２ｍ。人は６０兆もの細胞でできているといわれているので、２ｍの６０兆倍 で、およそ１２００億キロもの長さです。なんと、太陽系を４～５周もしてしまう長さなので す。DNAの総延長はとてつもなく長く、それがミクロの世界に収められています。では、 DNAとはいったいなんなのでしょう？ 『遺伝子』という魅惑的な言葉、『彼は、優秀な遺伝子を受け継いだ』とか、『親から受け継 いだ音楽の才能』とか・・・・日常的にも使われている言葉です。しかし、DNAというと ちょっと難解になってしまいます。 細胞の核に含まれる酸性物質を核酸（nucleic acid)と呼びます。また、DNAとDNAによく似た 物質であるRNAが核酸に含まれていることがわかっています。 DNAの正式名称はデオキシリボ核酸（deoxyribonucleic acid)、RNAはリボ核酸（ribonucleic acid)と言います。４種類の塩基（A)アデニン（T）チミン（G)グアニン（C）シトシンとその 台座部分にあたるリン酸とデオキシリボースと呼ばれる糖の１種の３つの部分で構成されてい ます。・・・と言う具合になんだか難解になってきました。そこで・・・・たとえ話・・・ DNA 核 デオキシ リボース RNA リン酸 真核生物では、ＤＮＡ ウラシル リボース は核の中４６本に小分 一部に－ＯＨが余 計についている けされてに存在する
- 8. ＲNtein Biotech Japan; &NEB Project TAKESHI HIROTA ＤＮＡの傷とがん原遺伝 子の活性 Oncogene activation
- 9. ＤＮＡが傷つく原因（図１） 宇宙からの ＤＮＡ複製・修復 自発的な 紫外線・放射線 などの誤り 細胞機能の異常 呼吸による変異原 病原体 食品からの変異原 化学物質の取り込み 化学物質の摂取 がんは細胞におこる遺伝子の病
- 10. がん原遺伝子とは何か？ （図２） 通 通常レベル 正常に生育した細胞 常 の発現 遺 伝 子 通 通常レベル 過剰発現 常 の発現 遺 伝 子 が ん 原 遺 伝 子 がん細胞 が ん 原 遺 伝 子
- 11. ｒaｓ（ラス）と呼ばれるがん原遺伝子では わずか１カ所のアミノ酸の置換で発がん(図３） 正常細胞 ras遺伝子 GGC （６５００塩基） Rasタンパク質 グリシン（Gly) 普段は不活性 がん細胞 ras遺伝子 G TC ６５００塩基からなるRasタンパク質のわずか１カ所 無 の塩基配列がGからTに変異したため、生じるタン パク質のアミノ酸がグリシンからバリンへ置換しま バリン（Val) 限 す。その結果、立体構造が変化して、細胞外からの 『増殖せよ』との信号がきていないときでさえ、 増 誤って細胞内へ『増殖せよ』との信号を出し続けま 殖 す。これによって、がん細胞は増殖をとめられない でいるのです。
- 12. がん遺伝子（oncogene オンコジーン）とは？ 生きているとDNAには毎日大量の傷が入ってきます。（図１）その原因 には、紫外線、食物に含まれる発がん物質、空気中の有害物質、ウィルスや細菌 などの病原体など外界からくるものもありますが、ストレスによる細胞機能 の障害や、活性酸素の発生による体の自発的な原因もあります。 細胞の中にはDNAを傷つけるはたらきを本来もっている酵素もたくさんあります。 DNAに傷が入ったときにそれを修復するために周りの正常な部分まで切除して 変異部分を取り除くという本来は細胞の役に立つはたらきをしています。 しかし、なんらかの原因でそのはたらきがおかしくなると正常な遺伝子までやたら と傷つけてしまいます。がん遺伝子は、『元来は正常な細胞の機能には不可欠であるが、活 性が異常に亢進すると細胞のがん化を促進する遺伝子』として定義されます。（図２）正式 には、がん原遺伝子（proto-oncogene:プロトオンコジーン）と呼びます。 活性亢進の原因としては、発現が過剰になる場合や１個の塩基配列が置き換えされること （点変異）による機能の亢進などがあげられます。(図３） これらは正常な細胞では普段は発現されていないか、尐量は発現していてもスイッチは入っ ておらず、本来の機能を果たしていません。なんらかの信号が外界から入ってきて『働け』 という指令がでるまでは待機している状態にあり、発現を完全に停止して眠っている状態に あります。ところが、これらがん遺伝子が指令を無視して勝手に暴れだした結果、手の付け られないほど無秩序に細胞分裂をはじめるがん細胞へと変身します。 多くのがん遺伝子が次々と発見されていき、それらが、成長因子、成長因子受容体、細胞内 シグナル伝達因子、核内転写因子、細胞周期制御因子などを産生することがわかってきまし た。
- 14. ＲNtein Biotech Japan; &NEB Project TAKESHI HIROTA がん抑制遺伝子 tumor suppressor genes
- 16. ＰＲｂタンパク質が欠損すると細胞はがん化する ＤＰ－１ Ｅ２Ｆ 正常細胞 がん化に導く ＤＰ－１ Ｅ２Ｆ ＰＲｂタンパク質欠損細胞
- 17. ＰＲｂの役割は細胞増殖を促進させるタンパク質 （Ｅ２Ｆ）が働けないようにおさえこむこと Ｓ期関連 遺伝子群 ＤＰ－１ Ｅ２Ｆ Ｃ Ｇ Ｃ Ｇ Ｃ or Ｇ Ｃ Ｇ Ｃ Ｇ Ａ Ａ Ａ 細胞周期Ｇ１／Ｓ期移行の停止
- 18. Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ ＣＤＫ４ Ｓ期移行遺 伝子群の転 写誘導 ＤＰ－１ Ｅ２Ｆ ＣＤＫ４／サイクリンＤあるいは、ＣＤＫ６/サイクリンＤと呼 ばれるキナーゼによりリン酸化されるとＥ２Ｆ/DP-1から外れ Ｒｂの抑制を解かれると細胞周期のＳ期移行に関する転写因子 を誘導します。Ｅ２Ｆタンパクは癌細胞の無限増殖のアクセル となります。
- 19. Ｐ１６（ＩＮＫ４a)遺伝子の発見 （医療関係者のページ） ヒトの第９染色体長腕の９ｐ２１という場所には、多くのがん患者さんの 細胞で変異が見つかった臨床的に重要な場所の１つです。欠失変異の報告 が多いことからがん抑制遺伝子の存在が予測されていました。 ２００６年ネイチャー掲載の論文は弊社の研究にとって非常に重要な論文 です。 Nature 440, 702-706(30 March 2006) | doi:10.1038/nature04585;Received 31 October 2005; ;Accepted 18 January 2006 細胞：INK4/ARF遺伝子座の抑制を介したCdc6の発がん作用 . (Title in English; Oncogenic activity of Cdc6 through repression of the INK4/ARF locus). Susana Gonzalez1, Peter Klatt1, Sonia Delgado4, Esther Conde2, Fernando Lopez-Rios5, Montserrat Sanchez-Cespedes2, Juan Mendez3, Francisco Antequera4and M ＝＝＝＝ダウンロード＝＝＝＝ 上記のネイチャーの論文は、Ｌuo Ｆｅｎｇ博士が２００１年ボストンで開 催された世界ゲノム大会で発表した論文の５年後のことです。いみじくも この年ＲＮＡ干渉がノーベル賞受賞となっています。 ＝＝＝＝ダウンロード＝＝＝＝
- 20. Ｐ１６タンパク質の役割（Ａ） G1／Ｓ期停止 Ｃｙｃｌｉｎ ＤＰ－ Ｅ２ Ｄ １ Ｆ Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ Ｐ１６ Ｐ Ｐ Ｐ ＣＤＫ４ ＣＤＫ４ Ｓ期進行関連 ＤＰ－ Ｅ２ 遺伝子の転写 １ Ｆ Ｐ１６（ＩＮＫ４a) ＤＰ－ Ｅ２ １ Ｆ ＣＤＫ２ /CyclinA ＡＲＦ AKT
- 21. ＡＲＦ Ｐ１６（ＩＮＫ４a) Ｐ１４（ＩＮＫ４a) ＣＤＫ２ ＡＲＦ /CyclinA AKT Ｐ５３の安定化 核 ＭＤＭ２ Ｓ１８６ Ｓ２１６ pp2A Ｓ１６６ Ｐ Ｐ５３ 核小体 Ｐ 核小体 Cvclin G1 Ｐ Ｐ Ｓ20 ＭＤＭ２ ＡＲＦ Ｐ５３ 細胞質 Ｕｂ プロテアソー Ｕｂ ムによる分解 ＡＲＦタンパク質は、ｐ５３にユビ Ｐ５３ キチン化を付加して壊してしまうＭ Ｕｂ ＤＭ２をｐ５３から引きはがしｐ５ ３を安定化する働きがある。
- 22. Ｐ５３遺伝子の発見（ゲノムの管理人） 英国王立がん研究所のレーン（Ｄ．Ｐ．Ｌａｎｅ）は、ある日サルから分離 されたＤＮＡがんウィルスス（ＳＶ４０）のＴ抗原とよばれるタンパク質の 結合因子として分子量５３キロのタンパク質を見つけました。（１９７９ 年）正常なＰ５３遺伝子を導入したところ癌細胞を正常細胞様のように逆戻 りさせたのでした。その後、がん患者さんの細胞でＰ５３の発現が全く見い だされないか、あるいは、発現していても何らかの変異がみつかるようにな り、ついには、がん抑制遺伝子として認められました。（１９８９年） 酸化ストレス調 自己調節因子 転移と脈管形 節因子 成調節因子 ＭＤＭ２ ３９３アミノ酸 結合領域 ＤＮＡ結合領域 変異が頻繁にみつかる領域 細胞周期調節因 化学走性調節因子 細胞死（アポトーシス） 子 調節因子
- 23. がん細胞はテロメアを最低限の長さ以上を維持するためにテロメラーゼ酵素 が活性化する。 人の腫瘍の８５～９０パーセントはテロメラーゼ陽性 Ｇの多い鎖 ３‘ 細胞の生理的ストレス テロメラーゼ ＋ Ｐ１６ＩＮＫ４a 誘導 ＤＮＡ損傷のシグナル Ｐ５３ PRb
- 24. GATCCCC AGGCACTTGCTACCAGCAA TCCGTGAACGATGGTCGTT 遺伝子治療 Ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ
- 25. 遺伝子治療メカニズム＝がん抑制遺伝子の経路 Ｐ１６の経路による遺伝子治療 Cdc6 Telomere Oncogene Dysfuncction Activation テロメアの機能不全 がん原遺伝子の活性 ①Ｃｄｃ６ ノックダウン ? ②ｐ１６がん Rb-E2F 抑制遺伝子 Cyclin D1 DNA damage Response P16INK4a ＤＮＡ損傷の応答 Cdk4/Cdk6 ④ｐ５３機能修復 ③ＰＴＥＮタン パクによる脱リ P Rb-E2F ン酸化＝Ｒｂ・ Ｐ５３ Ｐ２１ Ｒｂ Ｐ５３機能修復 Ｐ５３の経路による遺伝子治療 P Rb E2F 細胞周期Ｇ１／Ｓ期進行を停止させる Apopotosis Senescence 細胞死（自殺） 老化 G1 S Ａapted from J.M.Sedivy,Cancer Cell,11:389-391,2007
- 26. ＧＦＬ２０１０型遺伝子 ①Ｃｄｃ６ｓｈＲＮＡ ②Ｐ１６ ③ＰＴＥＮ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ mRNAＣｄｃ６ for Cancer Treatment