Gennets-Argentina

1. REVISIONES
Apo E: lípidos plasmáticos, cardiopatía isquémica
y enfermedad de Alzheimer
Carlos Lahoz y José María Ordovás
Lipid Metabolism Laboratory. USDA Human Nutrition Research Center on Aging at Tufts University. Boston. EE.UU.
cardiopatía isquémica, lípidos, apolipoproteínas e, hipolipemiantes, enfermedad de Alzheimer
La determinación del fenotipo de la apoliproteína E (apo E) tricción y posterior separación electroforética en un gel de
ha adquirido un creciente interés clínico en los últimos poliacrilamida o agarosa (fig. 1).
años. Esto se ha debido fundamentalmente a la relación Ante la pregunta de si es mejor determinar la variabilidad
existente entre los diferentes fenotipos de la apo E y las con- genética de la apo E mediante el fenotipo o el genotipo, la
centraciones plasmáticas de lípidos, así como a su asocia- determinación del primero es más económica pero más la-
ción con el riesgo de cardiopatía isquémica (CI). Pero, ade- boriosa, mientras que la del genotipo es mucho más breve y
más, la respuesta al tratamiento dietético y farmacológico fiable (sobre todo en individuos diabéticos). Cuando se
en los pacientes con hipercolesterolémicos puede verse in- comparan los resultados de la determinación del genotipo
fluenciada por el fenotipo de la apo E. Por último, el recien- con los del fenotipo en los mismos sujetos, aparecen resul-
te descubrimiento de la relación entre el alelo ε4 y la enfer- tados discrepantes en un porcentaje variable de los casos,
medad de Alzheimer (EA) ha acrecentado en gran manera que en algún estudio llega hasta el 20% de los mismos,
el interés por dicha apolipoproteína. probablemente secundarios a una menor fiabilidad en la
determinación del fenotipo10,11.
Apolipoproteína E
Apolipoproteína E y lípidos plasmáticos
La apo E es una proteína compuesta por 299 aminoácidos
que se sintetiza fundamentalmente en el hígado1. Es un im- En múltiples estudios poblacionales se ha observado que
portante componente estructural de los quilomicrones, lipo- los individuos con el alelo ε4 tienen concentraciones de co-
proteínas de muy baja densidad (VLDL) y lipoproteínas de lesterol total y colesterol LDL más altas que los portadores
alta densidad (HDL). Su principal función en el metabolis- del alelo ε3 y éstos, a su vez, mayores que los portado-
mo lipoproteico es el aclaramiento por parte del hígado de res del alelo ε212-19.
las lipoproteínas ricas en triglicéridos (remanentes de quilo- Se ha sugerido que el genotipo de la apo E podría ser res-
micrones y VLDL) mediante su papel como ligando de los ponsable de hasta un 14% de la variación en las concentra-
receptores hepáticos de las lipoproteínas de baja densidad ciones de colesterol total y de colesterol LDL6, aunque en la
(LDL) y, sobre todo, del receptor de remanentes de lipopro- población del Framingham Offspring Study las isoformas de
teínas (LRP) o receptor de la apo E2,3. la apo E sólo fueron responsables del 1% de la variación del
El locus del gen de la apo E se encuentra en el cromosoma colesterol LDL en varones y mujeres premenopáusicas y del
19 estrechamente ligado con el gen de la apo CI y de la apo 5% en posmenopáusicas18. El efecto medio de cada alelo
CII. El gen es polimórfico con 3 alelos codominantes (ε2, ε3 sobre las concentraciones de colesterol LDL se puede ob-
y ε4) que codifican las tres principales isoformas de la apo servar en la figura 2.
E (E2, E3 y E4, respectivamente), dando lugar a 6 posibles
fenotipos plasmáticos: E2/E2, E3/E2, E3/E3, E4/E2, E4/E3 y
E4/E44. Las 3 isoformas difieren por la sustitución de uno o
2 aminoácidos en los residuos 112 y 158. La E2 tiene cisteí-
nas en ambos, la E4 argininas en ambos y la E3 cisteína en
el 112 y arginina en el 1585. La frecuencia de los alelos ε4, 91 83
ε3 y ε2 en la población blanca es 15, 77 y 8%, respectiva- E2 112 158
mente6. 91 48 35
La determinación del fenotipo de la apo E, basado en la di- E3 112 158
ferente carga eléctrica de las isoformas, se realiza mediante 19 72 48 35
isoelectroenfoque de las VLDL aisladas del plasma con pos- E4 112 158
terior tinción con azul de Coomassie7 o mediante immuno-
blotting directamente del plasma8. En los últimos años se
Perfil electroforético
han descrito técnicas para la determinación del genotipo9,
mediante la amplificación del segmento de ADN que contie- 2/2 2/3 3/3 3/4 2/4 4/4
ne ambos residuos, su corte mediante una enzima de res- bp 91
83
72
48
Correspondencia: Dr. C. Lahoz.
Unidad de Arteriosclerosis. Centro Nacional de Investigaciones Clínicas.
Sinesio Delgado, 10-12. 28029 Madrid. Fig. 1. Efecto del corte de la enzima de restricción Hha I sobre un segmento
Manuscrito aceptado el 6-3-1996
del gen de la apo E, variando el tamaño de los fragmentos según las diferen-
tes isoformas. Inferior, determinación de los diferentes genotipos mediante la
Med Clin (Barc) 1997; 109: 31-36 separación de los fragmentos por electroforesis.
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2. MEDICINA CLÍNICA. VOL. 109. NÚM. 1. 1997
Remanentes LDL
de quilomicrones Receptor E2
de las LDL
Síntesis E3
Colesterol de receptores
ADN
Receptor HMG-CoA
de la apo E reductasa
Apo ε3 E4
–15 –10 –5 0 5 10
Efectos medio (mg/dl)
Fig. 2. Diagrama de barras que muestra el efecto medio de los alelos ε2, ε3 y
ε4 sobre las concentraciones de colesterol LDL en varones (barras oscuras) y
en mujeres (barras claras). Tomada de Schaefer EJ et al18, modificada.
Colesterol
ADN
HMG-CoA
reductasa
Apo ε2 de las LDL y el aclaramiento plasmático de las mismas22
(fig. 3).
Cuando se estudia el efecto del polimorfismo de la apo E so-
bre las concentraciones de colesterol en diferentes pobla-
ciones, se observa que su relación es homogénea entre los
diferentes grupos étnicos, aunque la amplitud del efecto di-
fiere entre poblaciones19. La asociación del fenotipo de la
apo E con las concentraciones de colesterol LDL es signifi-
Colesterol cativamente mayor en mujeres posmenopáusicas que en
ADN premenopáusicas o en varones, lo que sugiere el posible
HMG-CoA
papel de las hormonas sexuales modulando dicha aso-
reductasa ciación18.
Apo ε4 En cuanto a la relación del polimorfismo de la apo E con las
concentraciones de triglicéridos (TG), en un metaanálisis de
14.799 sujetos de 45 diferentes poblaciones de 17 países
Fig. 3. Mecanismos por los que los diferentes alelos de la apo E influyen en el se encontró que las concentraciones de TG eran significati-
metabolismo lipídico. La apo E2 (en el centro) tiene escasa afinidad por el re- vamente más altas en los portadores de la isoforma E2 o E4
ceptor de la apo E, se acumula en los remanentes de quilomicrones y dismi-
nuye el colesterol intracelular. La célula responde con un aumento de la sín-
que en los sujetos con el fenotipo E3/E319. Recientes estu-
tesis de colesterol y expresa un mayor número de receptores de las LDL, con dios parecen confirmar esta asociación23,24, aunque sigue
lo que aumenta su aclaramiento del plasma. Por el contrario, la apo E4 (infe- habiendo discrepancias18. También en el metaanálisis pre-
rior) se une normalmente con los receptores, pero tiene una mayor afinidad viamente citado encontraron que los sujetos con el fenotipo
por las VLDL y los quilomicrones que la apo E3, con lo que aumenta su cap-
tación hepática. Al incrementarse el colesterol intracelular disminuye la sínte- 4/3 tenían unas concentraciones de colesterol HDL meno-
sis de colesterol y la expresión de los receptores de las LDL, disminuyendo su res que los E3/E3.
aclaramiento. Por último, los portadores de la apo E3 (superior) se comporta- No está claro si las concentraciones de lipoproteína (a) (Lp
rían de una forma intermedia.
[a]) están influenciadas por el fenotipo de la apo E. Aunque
inicialmente De Knijff et al25 encontraron que el fenotipo de
apo E influía en las concentraciones de Lp (a) de igual ma-
nera que en las de colesterol LDL, posteriormente no se
confirmó dicha relación en los 2.258 sujetos del Framing-
La disminución de las concentraciones de colesterol en los ham Offspring Study18. Recientemente se ha observado en
portadores de la apo E2 se debe a su escasa afinidad por el el estudio EARS que los sujetos portadores del alelo ε2 tie-
receptor de la apo E y de la LDL, disminuyendo el colesterol nen concentraciones inferiores de Lp (a)23.
intracelular. Esto hace que se expresen un mayor número Por último, destacar que la inmensa mayoría de pacientes
de receptores de las LDL, aumentando su aclaramiento del con disbetalipoproteinemia o hiperlipoproteinemia tipo III,
plasma. Así mismo, también parece que la apo E2 disminu- caracterizada por la acumulación de remanentes de lipopro-
ye la conversión de VLDL en LDL20,21. Por el contrario, la apo teínas ricas en TG, xantomas palmares y aterosclerosis pre-
E4 se une normalmente con los receptores, pero tiene una matura, son portadores del genotipo ε2/ε2. Pero sólo menos
mayor afinidad por las VLDL y los quilomicrones que la apo del 5% de los sujetos con el genotipo ε2/ε2 desarrolla la en-
E3 dando lugar a una mayor captación hepática de estas li- fermedad, por lo que se necesitan otros factores genéticos o
poproteínas. Como resultado de ello, aumenta el colesterol ambientales secundarios para la total expresión del fenotipo
intracelular, disminuyendo la expresión de los receptores en dichos sujetos9.
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3. C. LAHOZ Y J.M. ORDOVÁS.– APO E: LÍPIDOS PLASMÁTICOS, CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Apolipoproteína E y cardiopatía isquémica los sujetos portadores del alelo ε420,43-50, en otros no se ha
hallado51-57. Esta disparidad de resultados se debe funda-
Dado el impacto de la variación alélica del locus de la apo E
mentalmente a que las poblaciones de los estudios difieren
sobre las concentraciones lipídicas, se ha hipotetizado que
en edad (se observa mayor respuesta en personas mayo-
el polimorfismo de la apo E pudiera desempeñar un impor-
res), en el sexo (los varones responden más que las muje-
tante papel determinando la susceptibilidad a la aterosclero-
res), en las concentraciones basales de lípidos y en el tipo
sis en humanos6. Existen datos epidemiológicos que apoyan
de intervención (según se modifique la grasa total de la die-
esta afirmación. Así, la frecuencia del alelo ε4 es alta en los
ta, la grasa saturada, el colesterol o varios de estos factores
países del norte de Europa y baja en el sur de Europa y en
a la vez).
el Japón, siguiendo el mismo patrón que la prevalencia de
En un metaanálisis de 9 estudios con 612 sujetos se encon-
cardiopatía isquémica (CI)26. En nuestro país la prevalencia
tró que la presencia del alelo ε4 se asociaba con una signifi-
del alelo ε4 es del 7,6%27.
cativa mayor respuesta del colesterol LDL a los cambios de
En segundo lugar, existen numerosos estudios, la mayoría
la dieta cuando se comparaba con los sujetos sin dicho
de casos y controles, en pacientes con CI28-35, y algunos en
alelo48.
pacientes con accidentes cerebrovasculares de origen is-
En un reciente estudio en jóvenes finlandeses en el que 486
quémico36, en los que se observa de forma mayoritaria la
sujetos fueron divididos en 3 grupos, según el consumo de
mayor frecuencia relativa del alelo ε4 en los pacientes con
grasa saturada y colesterol fuera alto, intermedio o bajo, se
CI que en los controles. El infarto agudo de miocardio (IAM)
encontró que la significación estadística de la asociación
ocurre una media de 4,6 años antes en los portadores del
entre el colesterol LDL y el colesterol total con el fenotipo de
fenotipo 4/3 que en los 3/231.
la apo E aumentaba según se incrementaba el consumo de
En tercer lugar, en estudios autópsicos en 720 varones me-
grasa saturada y colesterol en los grupos50.
nores de 34 años con muerte accidental en quienes se es-
Se han propuesto varios mecanismos para explicar las dife-
tudiaron el grado y la extensión de la arteriosclerosis en la
rentes respuestas según el fenotipo de la apo E. Algunos es-
aorta se observó que aquellos con el genotipo 4/3 tenían
tudios han mostrado que la absorción intestinal de coleste-
más avanzadas y extensas las lesiones que los 3/3 y éstos, a
rol varía según el fenotipo de apo E, absorbiendo más los
su vez, más que los 3/237. Cuando ajustaban estos resulta-
portadores del alelo ε420,58,59. Así mismo, los portadores del
dos con las concentraciones de colesterol plasmáticas no
ε4 aclaran más rápidamente del plasma las lipoproteínas ri-
había cambios apreciables. Los autores concluyeron que el
cas en TG, ya que la apo E4 tiene una mayor preferencia a
efecto del genotipo de la apo E sobre la pared arterial no es-
asociarse con dichas partículas y tiene mayor afinidad por el
taba mediado enteramente por los cambios en las concen-
receptor, mientras que la apo E2 tiene mayor afinidad por
traciones de colesterol.
las HDL y menor por el receptor60.
Por último, existen varios estudios prospectivos que han
evaluado el papel del polimorfismo de la apo E y el riesgo
de CI38-40. En el primero38, en pacientes procedentes del Apolipoproteína E y la respuesta
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT), se observó al tratamiento hipolipemiante
que la presencia de E4 estaba asociada con un incremento
Existe una gran variabilidad individual en la respuesta al tra-
del riesgo de CI, incluso después de ajustar con otros fac-
tamiento hipolipemiante, que puede ser explicada por la in-
tores de riesgo, incluido el colesterol LDL. De la misma ma-
teracción entre factores ambientales y genéticos. Entre es-
nera, en los sujetos del Framingham Offspring Study40 se
tos últimos, se ha estudiado la posible interacción entre el
encontró que la prevalencia de CI se asociaba con la pre-
polimorfismo de la apo E y la respuesta a algunos fármacos
sencia del alelo ε4 y dicha relación persistía después de
hipolipemiantes.
ajustar con otros factores de riesgo, incluyendo colesterol
Se ha descrito que los sujetos con el alelo ε4 responden sig-
HDL y LDL. Aproximadamente un 15% de la prevalencia
nificativamente mejor al probucol61,62. Con el genfibrozilo no
de CI es atribuible al alelo ε440. Además, existe una rela-
parece que el fenotipo de la apo E module la respuesta al
ción entre la presencia del alelo ε4 y la mortalidad total,
tratamiento46. Respecto a los inhibidores de la HMG-CoA re-
siendo dicho alelo más frecuente en jóvenes que en an-
ductasa, Carmena et al63 describieron una menor respuesta
cianos41.
al tratamiento con lovastatina en los varones portadores del
Por lo tanto, parece claro que existe una relación entre los
alelo ε4, que no ha sido confirmada por otros autores64,65.
genotipos de la apo E y el riesgo de padecer CI y que dicho
Con la sinvastatina tampoco se han descrito diferencias en
efecto no sólo está mediado por las variaciones producidas
la respuesta al tratamiento en pacientes con hipercolestere-
en el perfil lipídico por los diferentes alelos. Debe haber
mia familiar heterozigota66. Recientemente, Ordovás et al67
otros efectos sobre el metabolismo lipoproteico, sobre facto-
han encontrado una significativa mejor respuesta en los
res hemostáticos o sobre otros factores de riesgo (obesidad,
portadores del alelo ε2 (un 36% de descenso del colesterol
hiperglucemia, etc.) que medien dicho efecto.
LDL), respecto a los ε3 (27%) y ε4 (26%). En un metaanáli-
sis realizado por los mismos autores67, incluyendo 5 estu-
dios con inhibidores de la HMG-CoA reductasa63-67, los por-
Efecto del fenotipo de la apo E sobre la respuesta
tadores del alelo ε2 respondían significativamente mejor
a la grasa de la dieta
que los sujetos E3/E3 y éstos, a su vez, mejor que los porta-
Utermann fue el primero en sugerir que el diferente efecto dores del E4, aunque las diferencias eran clínicamente
del alelo ε4 sobre el colesterol sérico fuera debido a los di- poco valorables.
ferentes hábitos dietéticos de las distintas poblaciones42. La mejor respuesta de los sujetos con el alelo ε2 se cree
A pesar de que se han realizado múltiples estudios de inter- que se debe a que dichos sujetos tienen un peor aclara-
vención20,43-57 existe todavía controversia sobre si la asocia- miento de las partículas remanentes que estimulan la activi-
ción de los fenotipos de la apo E con los lípidos séricos de- dad de la HMG-CoA reductasa hepática y la actividad del
pende del consumo de grasa de la dieta. Mientras en receptor LDL6. Por lo tanto, los portadores del ε2 al tener
algunos estudios se ha encontrado mayor respuesta de los una mayor actividad de la enzima serían más susceptibles a
lípidos plasmáticos a los cambios en la grasa de la dieta en los fármacos inhibidores de la misma.
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4. MEDICINA CLÍNICA. VOL. 109. NÚM. 1. 1997
Apolipoproteína E y enfermedad de Alzheimer concentraciones de colesterol plasmático, sino que otros
factores, por ahora sólo intuidos pero relacionados con los
La apo E está implicada en el crecimiento y reparación del diferentes fenotipos, parecen desempeñar un papel impor-
sistema nervioso durante las etapas de desarrollo y después tante. Por último, debe destacarse que la apo ε4 es un im-
de cualquier proceso lesional. La apo E es sintetizada y se- portante factor de riesgo para la EA, mediante un mecanis-
cretada por los astrocitos, y el cerebro es el segundo órga- mo todavía no conocido.
no, después del hígado, con mayor contenido de ARNm de
apo E68.
En los últimos años se habían encontrado una serie de he- Agradecimiento
chos que relacionaban el fenotipo de la apo E con la EA. Se
Este trabajo se ha realizado con ayuda de una Beca de Ampliación
sabía que los pacientes con EA tenían apo E unida a las pla- de Estudios del Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS, 94/5629).
cas seniles, a los ovillos neurofibrilares y en los depósitos
amiloides vasculares69. Además, se conocía que la síntesis
de ARNm de la apo E está aumentada varias veces en el
cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer
(EA). Algunos estudios habían expuesto la posible asocia-
ción de la EA con un locus del brazo largo del cromosoma REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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de 0,42, en las formas esporádicas de la EA es de 0,36, en 4. Zannis VI, Breslow JL, Utermann G, Mahley RW, Weisgraber KH, Havel
las autopsias de sujetos con EA es de 0,40, mientras que RJ et al. Proposed nomenclature of apo E isoprotein, apo E genotypes
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en la población general está alrededor de 0,14. Además, la 5. Rall SC, Weisgraber KH, Mahley RW. Human apolipoprotein E: the com-
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alelos ε4 que se portan. En nuestro país, el 28,9% de los Chim Acta 1985; 149: 21-28.
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en controles de la misma edad75. 9. Walden CC, Hegele RA. Apolipoprotein E in hyperlipidemia. Ann Intern
No parece haber diferencias entre la EA y el alelo ε4 por se- Med 1994; 120: 1.026-1.036.
xos72, pero puede que sí la haya según la raza, siendo más 10. Mailly F, Moll P, Kottke BA, Kamboh MI, Humphries SE, Ferrell RE. Esti-
mation of the frequency of isoform-genotype discrepancies at the apoli-
débil la asociación en los sujetos de raza negra76. Tampoco poprotein locus in heterozygotes for the isoforms. Gen Epidemiol 1992;
se ha encontrado relación del alelo ε4 con otras enfermeda- 9: 239-248.
des del sistema nervioso con depósitos amiloides como el 11. Hansen PS, Gerdes LU, Klausen IC, Gregersen N, Faergeman O. Ge-
notyping compared with protein phenotyping of the common apolipopro-
Creutzfeldt-Jakob, síndrome de Down, la polineuropatía tein E polymorphism. Clin Chim Acta 1994; 224: 131-137.
amiloidótica familiar77, o la demencia asociada a la enferme- 12. Sing CF, Davignon J. Role of the apolipoprotein E polymorphism in de-
dad de Parkinson78. terming normal plasma lipid and lipoprotein variation. Am J Genet 1985;
En el Framinghan Dementia Study se encontró en los análi- 37: 268-285.
13. Ehnhoml C, Lukka M, Kuusi Y, Nikkila E, Utermann G. Apolipoprotein E
sis de supervivencia que a los 80 años el 50% de los homo- polymorphism in the Finnish population: gene frequencies and relation
zigotos para el ε4 había desarrollado la EA, que a los 87 to lipoprotein concentrations. J Lipid Res 1986; 27: 227-235.
años el 25% de los heterozigotos la había desarrollado, 14. Boerwinkle E, Sing CF. The use of measured genotype information in the
analisis of quantitative phenothypes in man. Ann Hum Genet 1987; 51:
mientras que sólo el 5% de los que no portaban el alelo ε4 211-226.
padecían la enfermedad a los 87 años78. También encontra- 15. Ordovás JM, Litwack-Klein L, Wilson PWF, Schaefer M, Schaefer EJ.
ron que el alelo ε2 tenía un carácter protector. Es de desta- Apolipoprotein E isoform phenotyping methodology and population fre-
car la asociación que encontraron entre el alelo ε4 y la pre- quency with identification of apoE1 and apoE5 isoforms. J Lipid Res
1987; 28: 371-380.
sencia de ictus y de demencia multiinfarto, hallazgo que ya 16. Xhignesse M, Lussier-Cacan S, Sing CF, Kessling AM, Davignon J. In-
había sido descrito por otros autores, y no es de extrañar fluences of common variants of apolipoprotein E on measures of lipid
dada la mayor tendencia a desarrollar arteriosclerosis en di- metabolismin a sample selected for health. Arterioscler Thromb 1991;
11: 1.100-1.110.
chos sujetos80,81. 17. Kamboth MI, Aston CE, Ferrell RE, Hamman RF. Impact of apolipopro-
Se desconoce el mecanismo exacto por el que los indivi- tein E polymorphism in determining interindividual variation in total cho-
duos portadores del alelo ε4 tienen un mayor riesgo de pa- lesterol and low density lipoprotein cholesterol in Hispanics and non-His-
panics whites. Atherosclerosis 1993; 98: 201-211.
decer EA. Se sabe que fragmentos de la apo E aislados de 18. Schaefer EJ, Lamon-Fava S, Johnson S, Ordovás JM, Schaefer MM, Cas-
las placas seniles son capaces de formar in vitro fibrillas si- telli WP et al. Effects of gender and menopausal status on the associa-
milares a las beta-amiloide y que se tiñen con el rojo Con- tion of apoliprotein E phenotype with plasma lipoprotein levels. Results of
the Framingham Offspring Study. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1.105-
go82. Se ha sugerido que la apo E podría modular la forma- 1.113.
ción de fibrillas amiloides y que la apo ε4 en particular, 19. Dallongeville J, Lussier-Cacan S, Davignon J. Modulation of plasma
podría promover la formación de estas fibrillas82. triglyceride levels by apoE phenotype: a meta-analysis. J Lipid Res 1992;
Como conclusión, debemos resaltar que la variabilidad ge- 33: 447-454.
20. Miettinen TA, Gylling H, Vanhanen H, Ollus A. Cholesterol absortion, eli-
nética de la apo E interviene modulando las concentracio- mination and synthesis related to LDL kinetics during varying fat intake
nes del colesterol plasmático, así como la respuesta del in men with different apoprotein E phenotypes. Arterioscler Thromb
mismo a la grasa de la dieta y a los fármacos hipolipemian- 1992; 12: 1.044-1.052.
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do el riesgo de padecer CI, no sólo debido a sus mayores pemic subjects. J Clin Invest 1991; 88: 1.490-1.501.
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5. C. LAHOZ Y J.M. ORDOVÁS.– APO E: LÍPIDOS PLASMÁTICOS, CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
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