patologia generale, fisopatologia, medicina, corso c, uniroma1

1. Fisiopatologia generale
dell’asse ipotalamo-ipofisi
Prof. Elisa Petrangeli

2. PATOLOGIA IPOFISARIA
Malattie non neoplastiche
Malattie neoplastiche
Gruppo di malattie endocrine causate da
iperfunzione o ipofunzione:
iperpituitarismi o
ipopituitarismi della ghiandola
con o senza un effetto locale espansivo

3. IPERPITUITARISMI
1 - Disordini ipotalamici primari (rari)
2 - Iperplasia ipofisaria primaria
3 - Carcinomi funzionanti (estremamente rari)
4 - Adenomi funzionanti
1. Prolattinomi (Prl)
2. Adenomi GH secernenti
3 Adenomi ACTH secernenti
4. Adenomi TSH secernenti
5. Adenomi FSH/LH secernenti
6. Adenomi pluriormonali (GH+Prl). Monoclonali ma
poliormonali o a cellule miste

4. Modello a più stadi della patogenesi
degli adenomi ipofisari (I)
Schema 1: una iniziale mutazione (iniziazione) è destinata a rimanere silente se non
intervengono fattori di stimolo (promozione), rappresentati da disordini ipotalamici.
Cellula
progenitrice
TumoreCellula
trasformata
Espansione
clonale
Cellula
differenziata
Iniziazione
Mutazioni
spontanee o
acquisite
Promozione
Mutazioni oncogeniche (gsp)
Eccesso di releasing hormones
Difetto di inhibiting hormones
Fattori di crescita
Ormoni

5. Modello a più stadi della patogenesi
degli adenomi ipofisari (II)
Schema 2: il maggior ritmo di replicazione cellulare indotto da stimoli iperplasizzanti
potrebbe facilitare il verificarsi di mutazioni spontanee.
Cellula
progenitrice
TumoreCellula
trasformata
Cellula
differenziata
Iniziazione
Mutazioni
spontanee
o acquisite
Iperstimolazione
eccesso di releasing hormones
Difetto di inhibiting hormones
Fattori di crescita
Ormoni
Mutazioni
oncogeniche
(gsp)
Espansione
clonale

6. Patogenesi dei tumori ipofisari

10. Types of pituitary adenomas
Prolactinomas
50-55%
Somatotroph
20-23%
Gonadotroph
< 5%
Non-functional
20-25%
Corticotroph
5-8%
Thyrotroph
< 1%

11. Adenomi ipofisari non secernenti
La maggior parte degli adenomi non funzionanti (circa il 25%),
soprattutto se di piccole dimensioni, rimane silente; il progressivo
aumento volumetrico determina problemi ormonali e neurologici.
I problemi ormonali sono generalmente rappresentati da difetti
secretivi, che possono essere limitati ad una o più tropine ipofisarie,
fino al deficit totale, definito "panipopituitarismo".
I pazienti con deficit completo presentano quadri complessi,
caratterizzati da lieve sovrappeso, cute pallida e sottile con fini
rughe, capelli sottili e fragili, caduta dei peli pubici ed ascellari,
ridotta forza muscolare, tendenza all'ipoglicemia a digiuno e disturbi
del comportamento (depressione, irritabilità);
nella donna si manifestano alterazioni del ciclo mestruale (riduzione
o assenza del ciclo); nell'uomo, calo della libido e deficit erettile.
Le lesioni espansive dell'asse ipotalamo-ipofisario (tra queste gli
adenomi ipofisari) possono determinare un difetto di secrezione di
ADH (adiuretina o vasopressina) con conseguente Diabete Insipido,
caratterizzato da poliuria e polidipsia.

20. Ipogonadismo da
iperprolattinemia
Inibizione esercitata dalla PRL sulle
cellule gonadotrope;
Ridotta risposta delle gonadi alle
gonadotropine (ridotte);
Ridotta secrezione di GnRH
ipotalamico.

21. ADENOMI GH SECERNENTI

22. Acromegalia
Il 40% degli adenomi GH-secernenti presentano una
mutazione della proteina Gs.
Sono state descritte mutazioni puntiformi a carico
della subuntà alfa che rendono costitutivamente
attivo l'adenilato ciclasi ad attività stimolatoria.
Eccessiva produzione di AMPc
Le mutazioni a carico della proteina GS delle cellule
somatotrope rendono queste ultime indipendenti
dal GHRH per la stimolazione della secrezione di
GH.
Sono stati descritti anche alcuni casi di tumori
secernenti GHRH ectopico, particolarmente del
pancreas e del polmone (1%)

24. Acromegalia
Caratteristiche Cliniche:
* Accrescimento delle ossa piatte e del
tessuto connettivo
* Difetti del metabolismo.
* Organomegalia

25. Acromegalia: segni clinici .1
L'eccessivo accrescimento dell'osso mandibolare porta alla
protrusione della mandibola (prognatismo) e a malocclusione dentaria.
La proliferazione delle cartilagini laringee determina una voce
profonda e rauca; la lingua è frequentemente ingrossata e solcata.
L'accrescimento costale causa torace a botte.
Proliferazione delle cartilagini articolari, che possono andare incontro
a necrosi ed erosione: artrite degenerativa deformante.
Le neuropatie periferiche sono frequenti a causa della compressione
dei nervi da parte del tessuto fibroso circostante e della proliferazione
fibrosa endoneurale.
Cefalea, dovuta alla presenza del tumore ipofisario.
Emianopsia bitemporale.

26. Acromegalia: segni clinici.2
Cuore, fegato, reni, milza, tiroide, paratiroidi e pancreas sono
anch'essi di dimensioni superiori alla norma.
L'interessamento cardiaco si riscontra forse in 1/3 dei pazienti e
provoca un raddoppiamento del rischio di morte per cardiopatia.
Fino a 1/3 dei pazienti sviluppa ipertensione.
Il rischio di tumori maligni, particolarmente del tratto GI, è aumentato
da due a tre volte.
Diminuita tolleranza al glucosio, ma un diabete mellito clinicamente
significativo si sviluppa soltanto in circa il 20% dei pazienti.
Aumentano i peli corporei e la cute si ispessisce e frequentemente
diviene più scura. Aumentano le ghiandole sebacee e sudoripare:
eccessiva traspirazione e odore corporeo sgradevole.

31. Gigantismo
Identical twins, 22 years old, excess GH secretion

36. Morbo di Cushing:
Iperproduzione di glucocorticoidi dovuta ad
adenoma ipofisaio ACTH-secernente.
(v. surrene)

37. Adenomi ipofisari rari:
Adenoma TSH secernente: ipertiroidismo;
Gonadotropinoma: generalmente insorge nel
sesso maschile in soggetti già ipogonadici o
nelle donne in menopausa: alterazione
aggravata dal mancato feedback negativo;
Adenomi secernenti solo subunità alfe o
subunità beta di ormoni glicopoteici;
Adenomi misti: bisecernenti: GH-PRL; ACTH-
PRL; TSH-PRL; LH-PRL; polisecernenti: ACTH-
PRL-GH.

38. IPOPITUITARISMO:
Diminuita secrezione di ormoni ipofisari in seguito a
malattie dell’ipofisi o dell’ipotalamo.
Si verifica dopo perdita o assenza del 75% circa del
Parenchima
* CONGENITO
* ACQUISITO
* Deficit Isolato: interessamento di un solo ormone
deficit di GH: nel bambino, alterazioni
dell’accrescimento
* Deficit totale: interessamento di tutta la ghiandola:
PANIPOPITUITARISMO

39. IPOPITUITARISMO
Congenito
Mutazioni del gene per il fattore di trascrizione Pit-1 che
regola l’espressione del GH, PRL e TSH.
•Sindrome di Kallmann: cromosoma X
difetto isolato della secrezione di GnRH
anomalia dello sviluppo dei centri olfattivi con iposmia o
anosmia. Mutazione della proteina KAL-1
* Mutazioni del gene per il fattore trascrizionale PROP-1,
coinvolto nella differenziazione delle cellule che
producono GH, TSH, PRL e LH/FSH

40. IPOPITUITARISMO
ACQUISITO
Invasivo: Tumori come il
CRANIOFARINGIOMA ed ADENOMI
NON SECERNENTI
Danno ischemico: infarto
Traumi
Cause immunologiche: IPOFISITE
AUTOIMMUNE
Iatrogeno: terapia chirurgica o
radioterapia dell’ipofisi

41. Ipopituitarismi acquisiti:
eziopatogenesi
Iatrogeno (post chirurgico:
interruzione peduncolo;
farmacologico: CCS)
Traumi cranici
Malattie infiammatorie
Malattie infiltrative (emocromatosi,
istiocitosi, ecc.)
Malattie vascolari (aneurismi
carotide int., trombosi del seno
cavernoso)
Tumori soprasellari senza
invasione sellare (craniofaringiomi)
Anoressia nervosa
Iatrogeno (post chirurgico)
Traumi cranici
Malattie infiammatorie
Ipofisite autoimmune
Malattie infiltrative (emocromatosi,
istiocitosi, ecc.)
Tumori
- sellari (adenomi, metastasi)
- soprasellari con invasione sellare
(craniofaringiomi)
Sindrome sella vuota. l'ipofisi viene
dislocata in basso e posteriormente
dallo spazio subaracnoideo (e dal
liquor in esso contenuto),
Necrosi ischemica (da shock post-
partum, da occlusione vasi ipofisari)
SecondariPrimitivi

42. Sindrome di Sheehan
Nella sindrome di Sheehan, che
colpisce le donne, la lattazione può non
avvenire dopo il parto in conseguenza
della necrosi ipofisaria dovuta
all'ipovolemia e allo shock verificatisi
nell'immediato periodo peripartum.
La paziente può accusare astenia e
perdere i peli pubici e ascellari

44. Panipo
pituitarismo:
quadro
clinico

45. Panipopituitarismo:segni clinici
La carenza di LH e di FSH nella donna provoca amenorrea,
regressione dei caratteri sessuali secondari e infertilità.
La sintomatologia nelle donne sterilizzate o in post-
menopausa è quella tipica della condizione di agonadismo.
Nell'uomo porta a impotenza, atrofia testicolare, regressione
dei caratteri sessuali secondari e riduzione della
spermatogenesi con conseguente infertilità.
Il deficit di GH in genere non è ben identificabile negli adulti.
Quando accentuato, può dare deficit muscolare e cardiopatia.
Il deficit di TSH porta a ipotiroidismo;
il deficit di ACTH provoca ipocorticosurrenalismo (astenia,
ipotensione e ridotta resistenza a stress ed infezioni).
Le persone affette da deficit di ACTH non hanno
l'iperpigmentazione caratteristica dell'insufficienza
corticosurrenalica primitiva.

46. Deficit selettivi (isolati) degli
ormoni ipofisari
Vengono generalmente identificati nei
bambini o negli adolescenti con
accrescimento insufficiente o pubertà
ritardata

47. Deficit isolato di
gonadotropine
Colpisce sia gli uomini sia le donne e deve essere
distinto dall'ipogonadismo primitivo.
È generalmente presente un habitus eunucoide.
I pazienti con ipogonadismo primitivo hanno livelli
elevati di LH e di FSH, mentre quelli con deficit di
gonadotropine hanno livelli bassi o indosabili.
Sebbene nella maggior parte dei casi di
ipogonadismo ipogonadotropo sia coinvolto un deficit
sia di LH sia di FSH, in rari casi è compromessa la
secrezione di una sola gonadotropina

48. Sindrome di Kallmann
Carenza specifica di GnRH è spesso associata a difetti
della linea mediana del volto, che comprendono anosmia,
cecità per i colori, labioschisi o palatoschisi.
L'eziologia della sindrome di Kallmann è stata ormai
stabilita.
Studi embriologici hanno mostrato che i neuroni
producenti GnRH si sviluppano in origine a livello
dell'epitelio olfattorio e migrano precocemente durante lo
sviluppo nella regione settale-preottica dell'ipotalamo.
Almeno in alcuni casi, a carico delle proteine di adesione
che facilitano questa migrazione neuronale sono stati
identificati difetti genici localizzati a livello del
cromosoma X nelle forme legate al sesso della malattia e
denominati geni KALIG-1 (Kallmann's syndrome Interval
Gene 1).

49. Deficit isolato di ACTH
E’ una condizione clinica rara.
La diagnosi viene suggerita da sintomi quali
astenia, ipoglicemia, perdita di peso e
riduzione dei peli ascellari e pubici.
I livelli plasmatici e urinari degli steroidi sono
bassi e ritornano ai valori normali dopo il
trattamento con ACTH.
Manca l'evidenza clinica e di laboratorio di
altri deficit ormonali.

50. Deficit isolato di TSH
E’ un'evenienza rara in cui coesistono segni
clinici di ipotiroidismo, con livelli di TSH non
elevati e mancano altri deficit ormonali
ipofisari.
I livelli plasmatici dell'ormone, misurati con
metodi radioimmunologici, non sono sempre
inferiori alla norma, suggerendo che il TSH
secreto è biologicamente inattivo.
La somministrazione di TSH esogeno
aumenta i livelli degli ormoni tiroidei .

51. Deficit isolato di prolattina
E’ stato notato raramente in donne nelle
quali dopo il parto non avviene la
lattazione.
I livelli basali di prolattina sono bassi e
non aumentano in risposta agli stimoli
provocativi come il TRH.

52. Deficit isolato di GH
Responsabile di molti casi di nanismo
ipofisario.
Sebbene una forma autosomica dominante di
deficit completo di GH sia associata a una
delezione a carico del gene strutturale per il
GH, questo tipo di difetti genici sembra
essere responsabile di una minoranza dei
casi.
Il normale declino del GH legato
all'invecchiamento ha un ruolo nella
sarcopenia.

54. Deficit di GH nel bambino isolato o
associato con altri deficit ipofisari
L'ipopituitarismo nei bambini è in genere dovuto a
una neoplasia ipofisaria (spesso un craniofaringioma)
o è idiopatico. L'associazione di lesioni litiche
dell'osso o del cranio a diabete insipido è suggestiva
di istiocitosi a cellule di Langerhans.
Il deficit ormonale ipotalamico o ipofisario, così come
il deficit isolato di GH, può presentarsi insieme a
difetti della linea mediana, come la palatoschisi o la
displasia setto-ottica, che si associa all'assenza del
setto pellucido, all'atrofia del nervo ottico e a
ipopituitarismo.
Il deficit di GH, sia da solo che in associazione ad
altre anomalie, è raramente ereditario.

55. Deficit di GH nel bambino: nanismo
ipofisario
Bambini normali alla nascita;
Il ritardo dell’accrescimento si manifesta già
nel primo anno di vita;
Marcata riduzione dell’accrescimento
staturale (1-1.40m);
Ridotto, ma armonico sviluppo di tutti gli
organi;
Ritardo dell’età ossea per ritardo di
maturazione del tessuto osseo.

56. Alterazioni della statura
associati a deficit del signaling
del GH
􀀹 Deficit di GH
􀀹Mutazioni a carico del recettore del
GH
􀀹 Alterazioni dell’IGF I e IGF I R

57. Mutazioni del recettore del
GH e patologia umana
Sono associate ad insensibilità parziale o
completa al GH ed alterazioni della crescita
(sindrome di Laron).
* Concentrazioni di GH normali o aumentate
* Basse concentrazioni di IGF-I
* Circa 30 mutazioni differenti descritte.
Prevalentemente localizzate a livello del
dominio extracellulare di legame dell’ormone.

65. Growth Diseases
GH
GRFSomatostatin
Hypothalamus
Somatotrope
Brain
Liver
IGFs
Target organs
Pit TF defects (e.g. PIT1,
PROP1, LHX3) - GH loss &
pituitary dwarfism
Defect in GRFR - GH loss
and dwarfism
GH deficiency - dwarfism
IGF deficiency - pygmies?
Defect in GHR - Laron dwarfism
Defect in GHR - Laron dwarfism
GH excess -
giantism/acromegaly
McCune-Albright syndrome - G
protein mutation

66. Ipotalamo e
ipofisi
posteriore

67. ADH ed ossitocina
Sintetizzati come
preormoni e
processati in
nonapeptidi

69. Diabetes Insipidus
Etiology:
- diencephalopituitary tumors
- hypophysectomy
- severe head trauma
- stroke (CVA)
- intracranial surgery
- Hodgkin’s disease
- Tuberculosis
- sarcoidosis
- basilar meningitis
- histiocytic disorders

70. Diabete
insipido

71. Poliuria (5-10 l/die urina molto diluita a basso peso specifico):
deficit di riassorbimento di adeguate quantità di acqua dal
filtrato glomerulare
Iperosmolarità del sangue
Polidipsia
Sindromi psicotiche (casi più gravi)

72. Cause
Tumori ectopici ADH-secernenti (extra CNS)
Disordini del CNS. Interruzione dei pathways inibitori provenienti
dagli osmocettori ipotalamici o dal tronco cerbrale (molte sinapsi)
Farmaci Stimolazione diretta della neuroipofisi
Attivazione dei recettori renali per l’ADH
Amplificazione dell’effetto di una normale concentrazione di ADH sul
rene
Disordini non neoplastici del polmone.
Syndrome of Inappropriate
Antidiuretic Hormone (SIADH)

73. SIADH
SIADH is characterized by
- fluid retention
- serum hypoosmolality
- dilutional hyponatremia
- hypochloremia
- concentrated urine in the presence of
normal or increased intravascular volume
- normal renal function

74. *
*

78. S. Prader-Willi
Rara sindrome genetica, caratterizata da obesità, ipogenitalismo
Caratterizzata da alterazione del cromosoma 15 (microdelezione
cromosomica, con deficit dei geni SNRPN , MKRN3 e NDN )
responsabile di alterazioni neurologiche.
I nati con questa sindrome presentano una ipotonia marcata che va
scomparendo con l'età adolescenziale.
Dai due ai sei anni, questi bambini possono sviluppare un appetito
insaziabile dovuto ad una disfunzione ipotalamica che li
accompagnerà per tutta la loro vita.
Alcuni di loro presentano un ritardo mentale che può essere lieve o
grave a seconda dell'individuo,
Ipogonadismo
strabismo, mani e piedi piccoli.
L'iperfagia però è il problema più grave; infatti, se non controllata con
un regime di dieta ferrea, può portare ad un'obesità eccessiva con
tutti i problemi che da essa ne derivano (vascolari, diabete ecc.

79. S. Laurence-Moon-Bardet-Biedl
Rara sindrome genetica, caratterizata da
bassa statura, ritardo mentale, ipogenitalismo
e retinite pigmentosa, accompagnata a
possibili altri sintomi, come obesità, ritardo
mentale, polidattilia, malformazioni renali, etc
Trasmissione autosomica recessiva.
Anomalia del gene BBS, causa di ciliopatia

80. Sindrome di McCune-Albright
Patologia complessa
caratterizzata dalla
contemporanea presenza
di pseudopubertà
precoce, displasia
scheletrica e chiazze
cutanee caffelatte.
Può essere associata ad
anomalie cardiovascolari,
epatobiliari, gigantismo,
ipertiroidismo, sindrome
di Cushing, osteomalcia o
rachitismo.

81. Sindrome di McCune-Albright
La patologia è secondaria alla presenza di una
mutazione che attiva il gene GNSA1, dovuta a
mutazione somatica, più spesso, post-zigotica, con
distribuzione a mosaico.
Tale mutazione riguarda il codone 201 nell‘esone 8,
che codifica per la subunità alfa della proteina Gs,
proteina che agisce come mediatore di molti ormoni
(LH, FSH, GHRH, ACTH,CRF,TSH, vasopressina,
PTH, calcitonina, glucagone).
La varietà e la complessità della sindrome varia a
seconda della precocità dell'insorgenza della
mutazione durante l‘embriogenesi