Resistencia a la Eritropoyetina en Enfermedad renal crònica.

1. Dr Igor Romaniouk Jakovler
Nefrologia

2.  La anemia es una complicación frecuente en la enfermedad renal
crónica (ERC), que aumenta conforme disminuye el filtrado glomerular,
y precisa tratamiento en muchos casos desde los estadios 3 y 4.
 La causa principal de la anemia asociada a la ERC es la producción
inadecuada de eritropoyetina (EPO) por el riñón.

4.  Se han aprobado ya en Europa algunos biosimilares de la
epoetina (en España están ya comercializadas la epoetina-
zeta, Retacrit®, una epoetina- α, Binocrit®, Aranesp®)

5.  Retacrit: 50 UI/kg 3 veces por semana. Cuando se necesite un ajuste
de la dosis, debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas, en
cada uno de los cuales, el aumento o la reducción de la dosis debería
ser de 25 UI/kg 3 veces por semana.
 Mantenimiento:75 a 300 UI/Kg.

6.  La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula, como factor
estimulante de la mitosis y hormona diferenciadora, la formación de
eritrocitos a partir de precursores del reservorio de células madre. El
peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32 000-40 000
Dalton.

7.  La parte proteínica de la molécula contribuye aproximadamente el 58 % del peso
molecular total y se compone de 165 aminoácidos.
 Las cuatro cadenas de carbohidratos se unen a la proteína mediante tres uniones N-
glucosídicas y una unión O-glucosídica. La epoetina zeta es idéntica en su secuencia
de aminoácidos y similar en su composición de carbohidratos a la eritropoyetina
humana endógena que se ha aislado de la orina de algunos pacientes anémicos.

8.  La eficacia biológica de la eritropoyetina se ha demostrado en varios
modelos animales in vivo (ratas normales y anémicas, ratones
policitémicos). Después de la administración de eritropoyetina se
produce un aumento del número de eritrocitos, los valores de Hb y la
cantidad de reticulocitos, además de la tasa de incorporación de Fe.

9.  Se ha hallado in vitro un aumento de la incorporación de la H-timidina
en las células nucleadas eritroideas del bazo (cultivo de células de
bazo de ratón) después de su incubación con eritropoyetina.
 Puede mostrarse con ayuda de cultivos celulares de células de la
médula ósea humana que la eritropoyetina estimula específicamente la
eritropoyesis y que no afecta a la leucopoyesis.

10.  No se ha detectado que la eritropoyetina tenga acción citotóxica sobre
las células de la médula ósea.
 Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyéticos, la
eritropoyetina ha mostrado in vitro propiedades estimulantes sobre las
células endoteliales humanas.

11.  El principal factor causante de la anemia asociada a la enfermedad
renal crónica (ERC) es la disminución (absoluta y relativa) de la
síntesis de eritropoyetina (EPO). En un 10% de los pacientes con ERC
se describe que existe una respuesta inadecuada al tratamiento con
EPO exógena

12.  La anemia también es frecuente en los pacientes con enfermedades
cardiológicas en general y con insuficiencia cardíaca (IC) en particular,
siendo la forma más frecuente la anemia asociada a trastornos
crónicos, donde se comprueba un déficit relativo de EPO —resistencia
a la EPO endógena— junto con un bloqueo de la utilización de Fe
provocados, en gran parte, por un aumento de citocinas

13.  En los procesos inflamatorios suele producirse un incremento de
hepcidina que impide la liberación de Fe por parte de las células
intestinales y las del sistema reticuloendotelial. La inflamación es un
factor importante en la IC y en la ERC. En esta última, el aumento de
hepcidina está favorecido por la disminución de su excreción renal.
 En ambas situaciones, ERC e IC, la disminución de la disponibilidad de
Fe es un factor que actúa potenciando la anemia.

14.  Algunos pacientes necesitan altas dosis de eritropoyetina, este hecho
puede estar relacionado con un aumento de mortalidad.
 La hiporespuesta a la EPO se define como dosis altas al inicio del
tratamiento, o el hecho de no conseguir la hemoglobina objetivo en
pacientes completamente complementados con hierro.

15.  400 UI/ kg IV de EPO o 300 UI/ SC de EPO SC. KDOQI 2014.
 300 UI/ kg de EPO por semana ( aprox 20.000 UI). Aprox 100 mg/semana de
darpoetin alfa.
 KDIGO: define como la hiporespuesta a la EPO como la falta de incremento de la HB
luego de un mes de tratamiento, en pacientes complmentados con hierro, además,
siendo redoblada la dosis inicial de epo .
Literature review current through: Jun 2016. | This topic last updated: Jan
15, 2016.
Erythropoietin for treatment of the anemia of chronic
kidney disease in hemodialysis patients

16.  A falta de consenso y, con el fin de establecer un criterio objetivo de dosis/respuesta,
se ha venido empleando el cociente entre la dosis de epoetina en UI/Kg/semana (o el
equivalente para otros AEE) y la concentración de Hb en g/dl, conocido como índice
de resistencia eritropoyético.
 Esta relación permite identificar aquellos pacientes con pobre respuesta cuando, de
forma orientativa, el índice es superior a 20-25 UI semanales de epoetina/Kg de
peso/g/dl o dosis equivalentes de otros AEE.

17.  La hiporrespuesta a los AEE se asocia a mayor mortalidad y tasa de eventos
cardiovasculares, probablemente como consecuencia de la comorbilidad subyacente.
 En ocasiones, la causa de la hiporrespuesta puede ser totalmente asintomática y es
preciso investigar posibles factores de comorbilidad asociada que la puedan estar
condicionando.
Nefrologia 2012;32:343-52 | doi: 10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.
Resistencia a eritropoyetina y supervivencia en pacientes con enfermedad renal crónica
4-5 no-D y enfermedad cardíaca

18.  Deficiencia de hierro.
 Deficiencia de B12 /Ac folico.
 Hiperparatiridismo 2 ario.
 Intoxicación por aluminio.
 Fibrosis Medular/ Aplacía de células rojas.
 Desnutrición
 Enfermedades autoinmunes.
 Mielofibrosis
 Hemaglobonopatias.
 Anticuerpos anti EPO.

19.  Enfermedad renal crónica.
 En los trasplantados renales ( injerto disfuncionante).
 Administración concomitante de IECA/ARA II.
 VIH
 En los pacientes en HD, la adecuación de la dosis de diálisis no tiene influencia sobre
la resistencia de la EPO.

20. Absolute or functional iron deficiency
Gastrointestinal blood loss
Hemolysis
Inflammation
Infection
Neoplastic diseases
Malnutrition
Folic acid and vitamin B12 deficiencies
Inadequate dialysis
Hyperparathyroidism
ACE inhibitors and ARBs
Anti-erythropoietin antibodies
Genetic polymorphisms
Rev Bras Hematol Hemoter. 2015 May-Jun; 37(3): 190–197.
Published online 2015 Feb 17. doi: 10.1016/j.bjhh.2015.02.001
PMCID: PMC4459468
Resistance of dialyzed patients to erythropoietin
Michelle Teodoro Alves,a Sandra Simone Vilaça,b Maria das Graças
Carvalho,a Ana Paula Fernandes,a Luci Maria Sant’Ana Dusse,a and Karina
Braga Gomesa,⁎

21.  La principal causa de hiporespuesta de EPO es el deficit de hierro.
 Otros factores hay que tomar en cuenta.
 Los pacientes con ERC e ICC tienen mayores requirimientos de EPO.
 IECA /ARA II, influyen o no influyen….he ahy el dilema.
 Vigilar la APCR.

22.  Muchos estudios definen las causas, diagnostico, profundizan la
fisiopatología….. Pero ninguno establece que hacer ante la resistencia
de la EPO.

23.  TO GIVE OR NOT TO GIVE…..