Este documento resume las características de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. La diabetes tipo 1 es una enfermedad autoinmune que resulta en la destrucción de las células beta pancreáticas que producen insulina. La diabetes tipo 2 es más común y resulta de la resistencia a la insulina y una producción inadecuada de insulina. Ambos tipos de diabetes se diagnostican mediante niveles elevados de glucosa en sangre.
1. Clase de Postgrado de DIABETES - Julio 2012
Dra. Natalia Morales
Dra. Rossina Bergalli
Dra. Lidia Torosian
2. Enfermedad crónica formada por un
conjunto de alteraciones que cursan:
Hiperglucemia
Alteración en metabolismo de:
• Proteínas
• Carbohidratos Resultado de un defecto
• Lípidos absoluto (DM1) o relativo
(DM2) y de la secreción y/o
acción de la insulina a nivel
periférico
3. Hemoglobina glucosilada mayor o igual a 6,5% (por método
certificado y estandarizado por CDT: HPLC) *
o
Síntomas clásicos de hiperglucemia o síndrome diabético precoz
(poliuria, polidipsia, polifagia, visión borrosa o adelgazamiento)
+ el hallazgo de glicemia al azar mayor o igual a 200 mg/dl
o
Glicemia en ayunas mayor o igual a 126 mg/dl (con por lo menos
8 horas de ayuno) *
o
Glicemia a las 2 horas de la prueba de tolerancia oral a la glucosa
mayor o igual a 200 mg/dl (utilizando 75 mg de glucosa anhidra
disuelta en agua) *
*En ausencia de hiperglicemia inequívoca, dichos resultados deben ser confirmados
por pruebas repetidas. Por lo menos en dos oportunidades
4. Glicemia alterada de ayuno (GAA) 100-125
mg/dl
Intolerancia a glucosa (ITG) glicemia a las 2
horas de PTOG entre 140-199 mg/dl
HbA1c 5,7-6,4 %
5. IMC ≥ 25 kg/m2 y ≥ 1 FR:
• Sedentarismo
• AF de 1er grado de DM
• Etnia de riesgo (Africanos, Latinos, Americanos, etc)
• Hijo macrosómico (>4kg) o DMG
• HTA
• HDL < 35mg/dl o TG > 250 mg/dl
• SOP
• HbA1c ≥ 5,7%, ITG o GAA
• Otras situaciones de resistencia a insulina (acantosis nigricans)
• AP de Enfermedad Cardiovascular
En ausencia de los criterios anteriores > 45
años
6. Se realiza con:
• Glicemia de ayuno
• HbA1c
• PTOG
Si los resultados son normales repetir a los 3
años
7. Sobrepeso:
• IMC ≥ p 85 para edad y sexo
• Peso/talla > p 85
• Peso > 120% del peso ideal
Sumado a 2 de los siguientes:
• AF de 1er o 2do grado de DM2
• Etnia de riesgo
• Signos de insulinoresistencia o condiciones asociadas a
insulinoresistencia:
Acantosis nigricans
HTA
Dislipemias
SOP
PEG
• Historia de DM materna o DMG durante su gestación
Edad de inicio >10 años o inicio de pubertad
Frecuencia cada 3 años
8. Diabetes mellitus tipo 1:
• 1A o Autoinmune:
Genéticamente susceptibles
Desencadenado por factor medioambiental
• 1B o Idiopática
Diabetes mellitus tipo 2
Diabetes mellitus gestacional
Otros tipos específicos de diabetes
mellitus
9.
10.
11. Representa 10-15% de diabetes
Prevalencia 0,5-1%
Destrucción autoinmune de las cél β
pancreáticas déficit absoluto de insulina
Síntomas clásicos pérdida de 80% de cél β
del páncreas
Edad de presentación más frecuente entre
los 5 y 14 años
12. Cetoacidosis diabética (15-67%) más frec en <6 años
Con síntoma y signos de descompensación metabólica que
incluyen deshidratación y compromiso del estado general
Con síntomas y signos de hiperglicemia leves o moderados pero
clínicamente estable
• Síntomas de insulinopenia
↓peso, astenia, ↓ masa muscular y ↑ apetito
• Síntomas por diuresis osmótica
poliuria, nicturia, enuresis, polidipsia, visión borrosa y
somnolencia
LADA (Latent Autoinmune Diabetes of the Adult)
• Progresión lenta que al inicio puede no requerir insulina
(aprox 3 años)
• Se presenta a edades tempranas de la vida adulta 35-40
años
• Marcadores autoinmunes presentes
13. Tipo 1A o Autoinmune:
• Más frecuente 5-10% de DM
• Pacientes genéticamente susceptibles ligado a grupos HLA
• Desencadenada por agentes medioambientales
• 80-90% presentan marcadores de destrucción de las cél β
Tipo 1B o idiopática:
• Baja prevalencia
• Preferencia por grupos étnicos asiáticos y afroamericanos
• Sin mecanismo autoinmune asociado ni HLA patogenia desconocido
• Carácter fuertemente hereditario
• Clínica: insulinopenia inicial, tendencia a la cetosis o cetoacidosis, puede
remitir completamente
TIPO DE DM AUTOANTICUERPOS GENETICA
DM TIPO 1A POSTIVOS > 90% 90% DR 3 o DR 4
30-50% DR 3 y DR 4
<3% DQB1
DM TIPO 1B NEGATIVOS DESCONOCIDO
15. Genes asociados a predisposición para
desarrollo de DM1
• CMH clase II en cromosoma 6
HLA-DR 90-95% tienen DR3 o DR4
HLA-DQ
Riesgo de desarrollo de DM en flia 50%
en gemelos monocigotos
Tipos:
• Monogénica gen AIRE SPA tipo 1
• Oligogenética
• Poligénica
16. Virus :rubéola, coxsakie, parotiditis,
Epstein Barr, citomegalovirus
Alimentos: nitrosaminas, leche de vaca,
cereales
Situación vital estresante
Asociación más fuerte entre
DM e infección viral
Rubéola congénita
Citomegalovirus congénito
17. Predomina Inmunidad celular
CD4 Th1 (Th2) Insulitis y
destrucción cél β
Mimetismo molecular
Proliferación no antígeno específica
de cél T
Proliferación de cél T mediada por
superAg
Unión de Ag a CMH permite
que éstos sean presentados a
los Ag de receptores de cél T
responsables de la
destrucción autoinmune
18. Insulitis:
Es un infiltrado inflamatorio crónico CD8-CD4-
linfocitos B y MO
Perdida progresiva de masa cél β
Autoanticuerpos:
Ac antislotes pancreáticos (ICA)
• Presentes 60-90% DM-1 reciente diagnostico
Ac antidecarboxilasa del ácido glutámico (antiGAD)
• Presentes 75-80% DM-1 reciente diagnostico
• Fliar de 1º grado marcador de desarrollo de DM Screening Pre-
DM1
Ac antitirosina fosfatasa like: (IA-2)
• Presentes 45-75% DM-1 reciente
Ac antinsulina (IA)
19. ENFERMEDAD AUTOANTICUERPOS PREVALENCIA
DE
ENFERMEDAD
(%)
TH o EGB 25% anti TPO o Tg 4
Enf celíaca 12% anti TG 6
Enf de Addison 1,5% anti 21OH 0,5
Anemia 21% anti cél parietal 2,6
perniciosa
Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de Endocrinología. Decima
Edición. 2004;2(30):1599-1620
20. Fases de Desarrollo de DM1
Desencadenante ambiental
Genética de riesgo
Múltiples Anticuerpos
positivos
Masa de cél β
Pérdida 1º fase de respuesta insulina
Predisposición Insulitis
genética
Pérdida de péptido C
PreDM
DM
Tiempo (años) Nuevos diagnósticos
21. FASES PRE-DM COMIENZO REMISION DM
CLINICO O LUNA DE ESTABLECIDA
MIEL
AutoAc 85-100% 85-100% 40-60% 20-40%
↓ secreción + ++ + ++ o +++
de Insulina
↑ glicemia N o ITG o ↑ No↑ ↑ o ↑↑↑
GAA
Clínica Ausente Síntomas Ausente o Complicaciones
agudas y/o
agudos escasos crónicas
TTO con NO SI ↓ parcial o SI
insulina total de dosis
22.
23. 90% de los DM
Más frec en ♀
Prevalencia aumenta con la edad
Al diagnóstico pérdida de > 50% cél β
Epidemia de DM (WHO)
24. Asintomática:
• Más frecuente
• Diagnóstico se realiza por estudios de laboratorio
Síntomas metabólicos clásicos:
• Poco frecuente (más frec en DM1)
Síntomas no metabólicos:
• Infecciones a repetición IU, respiratorias, periodontales,
micosis o dermopatía diabética
• Complicaciones micro o macrovasculares
Complicaciones Agudas:
• CAD
• CHHNC más frecuente en DM2
• Acidosis láctica
25. Multifactorial interviniendo factores genéticos y
ambientales
Poligénica múltiples genes implicados
Fuerte predisposición genética ↑ riesgo 2-4 veces en
fliar de 1º grado
Se presentan 3 alteraciones de forma constante:
• Resistencia a la insulina a nivel periférico
• Secreción alterada de insulina en respuesta al estimulo de la glucosa
• Producción aumentada de glucosa endógena por el hígado
Mecanismos fisiopatológicos:
• Resistencia a la Insulina
• Insulinopenia
• Inadecuada regulación de síntesis de glucagón
• Déficit de producción y/o acción de incretinas
26. Factores genéticos
Factores ambientales
RESITENCIA A INSULINA
27. 2 tipos:
• Monogénicas:
La presencia solo del gen
produce la enfermedad
Edad de presentación 30-40
años
2 mecanismos:
Resistencia a la insulina
Defecto en la secreción de
insulina MODY
• Poligénicas: DM2
Tanto los genes como el
ambiente participan en la
patogenia de enfermedad
28. MODY (diabetes juvenil de comienzo en la madurez)
• Proteínas asociadas a MODY son factores de
transcripción ( salvo MODY2 ligado a gen
glucoquinasa)
• 6 tipos MODY 1, 2, 3, 4 ,5 y 6
• Prevalencia 1-3% de DM
• Herencia autosómica dominante
AF de DM en > 3 generaciones
• Edad de presentación ~ 25 años
• Ausencia de obesidad
• No causa cetosis
• Causada defecto primario de la función de cél
β
29. Involucran genes como:
• Glucoquinasa
• GLUT-1
• GLUT-4
• Hexoquinasa II
• Fosfofrutoquinasa
• Glucogeno-sintetasa
• Calpaina 10 del receptor de insulina
Estos genes codifican proteínas implicadas
en las señales posreceptor y para enzimas
claves del metabolismo intermediario
30. Edad:
• 10-15% en los mayores de 65 años
• 20% en los mayores de 80 años
• En relación con la ↓ progresiva de la sensibilidad a
la insulina
Obesidad s/t de tipo central
• Patogenia intervienen:
AGL
Leptina que regula la ingesta alimentaria y la RI a
nivel muscular
Adiponectina reduce la RI a través de la oxidación
de los AGL
Resistina que se opone a la acción de la insulina
31. Dieta:
• Rica en colesterol y grasas saturadas
• Alto índice glucémico
• Alto valor calórico
Actividad física:
• Puede mejorar la RI a través de la regulación del
transporte de la glucosa en el musculo por ↑ de
GLUT 4
• ↓ el riesgo de desarrollar DM2 mejora el
metabolismo lipídico y ayuda a perder y mantener
el peso
32. ↓ de la capacidad de la insulina
endógena y exógena para ejercer sus
acciones biológicas en los tejidos diana
Alteración situada a nivel del receptor
de insulina más frecuente a nivel
posreceptor
Existe varios años antes del inicio de DM
33. Puede producir alteraciones en distintos niveles de la
cascada de fosforilización:
• Defecto en la señalización de la cinasa de PI-3-K ↓
transposición de GLUT 4 a la membrana plasmática
• Antagonismo a la acción de la insulina por
adipocitocinas derivadas del tejido adiposo como
leptina, adiponectina, resistina y TNF-α
• Antagonismo por sustratos circulantes: AGL o de
ácidos grasos no esterificados
• ↑ del estrés oxidativo asociado a la disfunción
endotelial
• Alteraciones del metabolismo de la glucosa
(glucolísis)
34. Condicionantes Resistencia a Insulina Factores Ambientales
genéticos
Páncreas Adipocito Músculo Hígado
Mecanismo
compensador
↓ captación ↑ producción
↑ secreción de ↑ AGL de glucosa
de glucosa
insulina por cél (neoglucogé
β nesis y gluco
LIPOTOXICIDAD genolísis)
Agotamiento
funcional de cél β GLUCOTOXICIDAD Hiperglicemia
Alteración de secreción
de insulina
35. GLUCOTOXICIDAD LIPOTOXICIDAD
↑ Lipólisis
Toxicidad Toxicidad
de la cél β de tej ↑ AGL
periféricos
↓ actividad GLUT4 ↓ secreción ↑ RI en ↑ neo
< utilización de glucosa insulina por músculo glucogéne
páncreas sis
hepática
HIPERGLICEMIA
↓ secreción ↑ RI
de Insulina
36. La función de la cél β se deteriora
progresivamente por el depósito de amiloide
secretado por la propia cél, los AGL y las
alteraciones metabólicas
La sensibilidad a la insulina permanece estable
aparece ≠ grados de hiperglicemia a pesar de
la hiperinsulinemia compensadora
Las causas ↓ masa de cél β se desconoce
desequilibrio entre apoptosis y regeneración
mecanismos genéticos y ambientales
37. GAA, ITG
Dislipemia: ↑ TGL Y LDL , ↓ HDL
Disfunción Endotelial : ↓de la vasodilatación dependiente del
endotelio, ↑ de la adhesión de células mononucleares
Factores Procoagulantes: ↑fibrinógeno y PAI -1
Cambios Hemodinámicos: ↑actividad SRA y retención renal
de sodio.
Marcadores de Inflamación: ↑PCR
Alteración del metabolismo del ácido úrico hiperuricemia
Trastornos del sueño
38. Normalmente la sobrecarga de glucosa por v/o
produce una secreción de insulina mayor a la
producida por i/v la insulina es liberada por
factores GI independientes de glucosa:
• GLP-1 (peptido-1 similar a glucagón)
• GIP (polipéptido inhibidor gástrico)
EFECTO INCRETINA ↓ en DM
50% del total de la insulina segregada por glucosa v/o
39. Sintetizado y secretado por cél L en íleon
y colon en respuesta a ingesta de
nutrientes
Se inactivan mediante la enzima DDP4
(dipeptidil peptidasa 4) y su eliminación
es renal
Se unen a receptores en cél α, β del
páncreas, SNC, corazón, riñón, TGI y
pulmón
40. Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV- 1er parte.
Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51
41. Secretado por las cél K del intestino
proximal en respuesta a estímulos neurales,
hormonales y nutricionales (CHO y grasas)
Se inactiva por acción enzimática de DPP4
Los receptores se expresan principalmente
en las cél α y β del páncreas
Acción sobre cél β:
• ↑ secreción de insulina cuando los niveles de
glucosa son > 8mmol/lt
• ↑ masa de las cél β estimula proliferación y
previene la apoptosis
42.
43. Esta ↓ por ≠ causas:
• ↓ secreción de GLP-1
• ↓ sensibilidad a GLP-1se normaliza con
cantidades suprafisiológicas de GLP-1
• ↓ severa de la secreción de GIP
• ↑ de la actividad de DPP4
< 20% de secreción de insulina por glucosa v/o
44. Edad
Efecto incretina Genética
Depósito de amiloide Resistencia a Insulina
Lipotoxicidad
Glucotoxicidad AGL
45. ↓ secreción insulina
↓ del efecto incretina
↑ reabsorción de glucosa
HIPERGLICEMIA
Disfunción de neurotransmisores Resistencia Insulina
↑ secreción hepática de glucosa ↑ lipólisis
↑ secreción glucagón
47. 1-González E., Hinojosa M.C., Inglada L. Diabetes mellitus tipo 1 y 2: etiopatogenia,
formas de comienzo, manifestaciones clínicas, historia natural. Medicine.
2008;10(17):1091-101
2-Standards of Medical Care in Diabetes 2012. Diabetes Care, January 2012; 35 (1):
S11-S63
3- Elisenbarth G., Polonsky K., Buse J. Diabetes mellitus tipo 1. William Tratado de
Endocrinología. Decima Edición. 2004;2(30):1599-1620
4- Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV-
1er parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51
5-Bayón C., Barriga M., Litwak L. Incretinas, Incretinomiméticos, Inhibidores de DPPIV-
2da parte.Revista Argentina de Endocrinología y Metabolismo 2010;2(1)36-51