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  1. 1. ASOCIACION ARGENTINA PARA EL ESTUDIO DEL CLIMATERIO(AAPEC) MONOGRAFIA FALLO OVARICO PRECOZY SU NEXO CON EL SISTEMA AUTOINMUNE Dra. Alejandra Dobilavichus Dra. Susana Scarone [octubre2011]
  2. 2. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES INTRODUCCCIÓN Los síndromes poliglandulares autoinmunes (SPA) fueron descriptos a principio de este siglo como enfermedades inmunológicas de origen endocrino que se asocian con otros desordenes de igual etiología no endocrinos, siendo los cutáneos los más frecuentes. Las disfunciones glandulares son de diagnóstico frecuente en atención primaria, siendo necesaria la búsqueda activa de posibles agrupaciones para llegar a diagnósticos más precisos en el caso de sospechar su existencia. Un correcto diagnóstico del paciente nos aporta información valiosa, tanto para su tratamiento, seguimiento familiar, y prevención adecuada de patologías que presentan herencia demostrada. La consecuencia de los (SPA) es la disfunción. Generalmente se trata de hipofunciones glandulares, excepto en el caso de la función tiroidea, en que pueden presentarse tanto como hipo e hiperfunción de la misma. En la base de esta alteración inmunológica existe, un defecto en los linfocitos T supresores, lo cual establece la activación de la actividad celular y humoral, como analizaremos a continuación. -1-
  3. 3. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESIMPORTANCIA DEL TEMAEl desarrollo de una enfermedad órgano específico, adquiere importancia porsus implicancias en el paciente y en los familiares, una familia en la cual se haregistrado el síndrome debe ser informada de los principales síntomas y signos,para detección precoz de la patología y de esta forma lograr un mejorseguimiento, evolución y prevención. Es difícil encontrar referencias sobre la prevalencia de estos síndromespoliglandulares, debido a que muchas veces no se logra realizar un diagnósticopreciso ya sea porque no se hace desde el punto de vista clínico uninterrogatorio y examen físico adecuado sino también por los costos en labúsqueda de anticuerpos dirigidos a órganos endocrinos y no endocrinos. Es dedestacar que los mismos son enfermedades muy prevalentes en la consultamédica, por lo cual la aparición simultánea de varias de ellas en un mismopaciente no suele ser infrecuente.Cuando se diagnostican precozmente estas patologías es más factible evitarposibles complicaciones y de esta forma disminuir la morbi-mortalidad. Eladecuado conocimiento de las mismas provee al paciente información y deesta manera conoce en forma más precisa la evolución de la enfermedad.Es importante reconocer estos síndromes en la práctica clínica y estar alertaante la posibilidad de una disfunción endocrina secundaria posterior. El largointervalo que sucede entre la aparición de las diferentes enfermedades de tipoendocrino justifica la monitorización regular de los pacientes con enfermedadesendocrinas de tipo autoinmune. 1 No obstante, se desconoce si existe beneficioen realizar búsquedas para establecer diagnósticos de enfermedadesautoinmunes no endocrinas.El objetivo de esta monografía es realizar una revisión bibliográficadeterminando el mecanismo inmunológico y su relación con los SPA. Si biendescribiremos las patologías asociadas nos detendremos en la Falla OváricaPrematura (FOP). -2-
  4. 4. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESCONCEPTOS BÁSICOS DE INMUNOPATOLOGÍALas enfermedades autoinmunes, son una condición en la que existe una injuriade órganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos y/o linfocitos T (LT)sensibilizados contra diferentes células del organismo. Si bien, la respuestainmune a antígenos propios se puede observar en individuos normales esto esdebido a la existencia de mecanismos de tolerancia a lo propio lo cual loprotegen de estas células potencialmente autorreactivas. Son consideradas unsíndrome clínico.Figura 1- Cuadro extraído de Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ª edición -De ninguna enfermedad autoinmunitaria se conocen los factoresetiopatogénicos precisos que causan la rotura de los mecanismos deautotolerancia. Sin embargo, puede afirmarse que son enfermedadespoligénicas y multifactoriales. En todos los individuos se hallan presenteslinfocitos capaces de reconocer autoantígenos, si bien los clonespotencialmente más peligrosos se encuentran bajo un estricto control. Elmismo entra de lleno en el tema de la tolerancia a lo propio, tanto central yperiférica.La tolerancia puede ser definida como un estado de falta de respuestainmunológica inducida por un antígeno.2 Al alterarse cualquiera de estos -3-
  5. 5. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESmecanismos puede dar origen a un estado de autoinmunidad y a la generaciónde enfermedad.3 Por lo cual la autoinmunidad puede ser considerada unareacción inmunológica frente a antígenos propios o autólogos por fracaso de latolerancia inmune.La función mas relevante del sistema inmune es la capacidad para reaccionarfrente a sustancias extrañas, ya sea microorganismos o macromoléculas conindependencia de la consecuencia fisiológica o patológica de dicha reacción(figura 1). El resultado de este proceso es eliminar sustancias nocivas para elorganismo, reconocer lo propio de lo no propio. Los inmunógenos sonmoléculas que estimulan la respuesta inmunológica.Se realizarán algunas consideraciones para esclarecer conceptos deinmunología y de esta manera comprender mejor dicho fenómeno.Figura 2- Cuadro extraído de Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ª edición -Los anticuerpos, son producidos por los Linfocitos B (LB), los que producen laenfermedad ya sea por su función de lisis celular, por daño a estructurasextracelulares o por alteraciones de las funciones celulares, en este último caso -4-
  6. 6. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESpor su unión a receptores de membrana. Ellos tienen la función de activaciónde mecanismos efectores que permiten eliminar el antígeno del organismo(figura2).Para ello:  Impiden la unión de los gérmenes a sus receptores  Neutralizan toxinas y micro-organismos  Activan el sistema de complemento  Favorecen la fagocitosis de micro-organismo(opsonización), a través de la unión de los receptores FC de los monocitos, macrófagos y PolimorfonuclearesPara que los anticuerpos produzcan lisis celular se necesita que exista:  activación del sistema completo  citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos  opsonización celular que permite la fagocitosis por las células que cuentan con receptores FC (leucocitos) o C3b.El complemento, es un complejo formado por moléculas implicadas en ladefensa frente a micro-organismos y células tumorales. Por lo cual la funcióndel mismo es potenciar la inflamación y la fagocitosis a través de lisis celular,de virus y bacterias. En cuanto a los componentes del mismo, podemos decirque son proteínas plasmáticas y en menor proporción proteínas de membrana.Los mismos son nombrados como C2, C3, C4, C6, C7, C8, Factor B y Factor I. El polimorfismo del sistema de complemento, es debido a la existencia dediferentes formas alélicas que tienen una expresión según las diferentespoblaciones o razas.4,5,6Un antígeno es aquella sustancia con la capacidad de unirse específicamente auna molécula de anticuerpo o a un receptor ubicado en el Linfocito T.El determinante antigénico o epíteto, es definido como la porción de unamacromolécula antigénica que se fija a un anticuerpo. La unión a este, dependede la configuración espacial de los diferentes epítetos en una macromoléculacomo así también de la naturaleza de la misma.Para que este rompecabezas se forme se necesita de cierta afinidad, es decir dela fuerza de unión global entre todos los puntos de fijación de un anticuerpo ylos epítopos de los antigénicos polivalentes.A través del proceso de Opsonización se recubren las partículas para permitirsu fagocitosis; siendo las sustancias que realizan esta función los anticuerpos ylas proteínas del complemento. Este tipo de opsonización es denominadaespecífica. Los receptores FC de los leucocitos estimulan la fagocitosis de laspartículas opsonizadas y liberan señales que estimulan la fagocitosis de losmicroorganismos opsonizados y como consecuencia su destrucción. -5-
  7. 7. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESEl Antígeno Leucocitario Humano (HLA) 7 se encuentra en el brazo corto delcromosoma 6 y actualmente se conoce que la función fisiológica de lasmoléculas del HLA es la presentación de los péptidos a los linfocitos T. Existen 2tipos de genes HLA polimorfos, denominados genes HLA clase I y clase II, quecodifican 2 grupos de proteínas estructuralmente distintas pero homólogas. Lasmoléculas clase I presentan péptidos y son reconocidas por los linfocitos TCD8,mientras que las moléculas clase II presentan péptidos a los linfocitos TCD4. Losgenes HLA son los más polimorfos del genoma, se expresan en forma co-dominante en cada individuo, por lo tanto cada persona expresa todos losalelos del HLA heredados de ambos padres. Para el sujeto esto eleva al máximoel número de moléculas del HLA disponibles para unirse a péptidos para supresentación a los linfocitos T. Los descubrimiento de los fenómenos de larespuesta inmunológica ligada al HLA y la restricción del HLA, llevaron a laconclusión de que los genes del HLA controlan no solo el rechazo de injertossino también las respuestas inmunológicas a todos los antígenos proteicos.8Sin embargo, hay que destacar el carácter incompleto de estas asociaciones y elhecho de que sólo una pequeña fracción de los individuos que presentan undeterminado alelo HLA desarrollará la enfermedad, debido a que para eldesarrollo de la misma se necesita un factor desencadenante. Estos datosindican que en el proceso de las afecciones autoinmunitarias desempeñan unpapel esencial los factores genéticos, y que éstos dependen no sólo del sistemaHLA, sino también de otros sistemas genéticos mal conocidos, algunos de loscuales se van definiendo merced al estudio de microsatélites y polimorfismosde nucleótido único (SNP). Por otro lado, el hecho de que el grado deconcordancia entre gemelos monocigotos nunca sea superior al 70% indica laintervención de factores no genéticos o ambientales. Un polimorfismo es una variación en la secuencia de DNA de un locus, entre losindividuos de una población. Puede tratarse de la sustitución de una simplebase nitrogenada por otra, polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Tambiénpuede ser más complicado, como por ejemplo la repetición de una secuenciadeterminada de ADN, donde un porcentaje de individuos tenga undeterminado número de copias de una establecida secuencia. Actualmente seconsidera que la predisposición genética a la Diabetes Mellitus 1 (DM1) puedeasociarse con la región del genoma 11p15 donde se ha identificado una regiónpolimórfica (región Ins-VNTR es decir variable number tandem repeat, en elextremo 5`del gen de la insulina). -6-
  8. 8. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESFigura 3- Cuadro extraído de Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ª edición -La Especificidad del sistema inmunológico, se expresa, cuando existe unarespuesta inmune específica por cualquier antígeno. El sistema inmune, tiene lacapacidad de discriminar y de no responder frente a un autoantígenos, lamisma es entre 107 y 10 9 determinantes antigénicos diferentes.El sistema inmune, responde frente a un número muy amplio de antígenosdebido a la variabilidad en la estructura de los receptores linfocitarios, esto sedenomina diversidad.La memoria, presente en el incrementa su capacidad de respuesta a medidaque se contacta con un mismo antígeno. Esta memoria es generada a partir dela expansión clonal linfocitaria y de la producción de las células con capacidadde la misma.Dado la respuesta especial y distinta a los diferentes microrganismos delsistema inmune, la eficacia de su respuesta es máxima, esto es denominadoespecialización.El sistema inmune recupera su estado de homeostasis, luego de la estimulaciónantigénica. De esta forma, las respuestas normales disminuyen con el tiempo.Para entender la autoinmunidad, se debe comprender el concepto detolerancia o autotolerancia. La misma es definida como un estado, en el cualexiste un déficit de la respuesta inmunológica inducida por un antígeno debidoa la inactivación o muerte de los linfocitos específicos para ese Antígeno. (9)Se reconocen 2 tipos de tolerancia:  Central, que se encuentra en el timo  Periférica, en los ganglios periféricosLa ruptura de la tolerancia a un autoantígeno genera una respuestaautoimmune. -7-
  9. 9. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESNos referimos a la Tolerancia inmunológica, cuando un antígeno se exponepreviamente y el sistema inmune no es capaz de responder al mismo. Existen Antígenos tolerógenos, los cuales tienen la facultad de inducirtolerancia, en contraposición al antígeno inmunógeno.Para lograr el objetivo de la tolerancia o autotolerancia a lo propio o a la injuriaexterna, existen mecanismos de regulación de la respuesta inmune, en la cualpor diferentes mecanismos de autolimitación, impide normalmente que sevean alteradas estructuras propias del individuo ellas son:  Eliminación del antígeno durante la fase efectiva  Tolerancia inmunológica  Regulación de idiotipos y anti idiotipos  Autoinhibición de la activación de los linfocitos. -8-
  10. 10. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESTabla 1- Cuadro extraído de Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ª edición -Un prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad autoinmune es lasusceptibilidad del órgano blanco, pero pese a ello existen factores queinteractúan entre sí para el desarrollo de la misma:  Predisposición genética  Factores ambientalesFactores genéticos -9-
  11. 11. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESLa participación de factores genéticos viene indicada por los siguientes datos:1) Mayor incidencia de ciertas enfermedades autoinmunitarias en algunasetnias, como lo demuestra un estudio realizado en mestizos adultos mexicanosdonde se constato un alto predominio de la enfermedad celíaca en pacientescon DM1 10 así como entre familiares de pacientes con dicha enfermedad.A manera de ejemplo diremos que en estudios se ha demostrado que laEnfermedad Celíaca afecta el 0.5% a el 3% de la población general incluyendolos mestizos mexicanos, que representa una mezcla compleja desde el punto devista genético y constituye la base del mexicano y poblaciones latinoamericana.Antiguamente se consideraba a la EC como una enfermedad de etniaseuropeas, hoy se sabe que es frecuente en otras.Por lo cual los clínicos deben estar atentos para pesquisar esta asociación encualquier grupo étnico. 2) Diferencias sustanciales en la concordancia para padecer una determinadaenfermedad autoinmunitaria entre gemelos monocigotos y dicigotos. Así, laconcordancia que se observa para la Diabetes Mellitus 1(DM) entre gemelosmonocigotos es del 50% frente a 10% entre dicigotos. 11Factores ambientalesLos agentes infecciosos destacan entre los factores ambientales.Son varios los mecanismos por los que podrían actuar como iniciadores de unaenfermedad autoinmunitaria.Pueden funcionar como superantígenos y producir la activación policlonal delinfocitos T y B, con la consiguiente liberación de citocinas que rescatan adeterminados clones autorreactivos de su estado de anergia funcional.Pueden crear neoantígenos por la modificación de autoantígenos ydesencadenar una respuesta.Es posible que una célula infectada por un virus exprese proteínas víricas quedesencadenen una respuesta convencional; dicha respuesta, al destruir lascélulas infectadas, puede determinar liberación de autoantígenos que en unindividuo genéticamente predispuesto sean capaces de inducir una respuestacontra ellos.Los virus linfotrópicos podrían destruir o alterar la función de determinadassubpoblaciones de linfocitos con función reguladora. - 10 -
  12. 12. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESLos anticuerpos y los linfocitos T generados en una respuesta inmunitariacontra componentes de un agente infeccioso (virus, bacterias, protozoos,hongos) pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes delpropio huésped, al presentar estos últimos ciertos epítopos compartidos con elcomponente microbiano, esto es lo que se designa como mimetismo molecular,es decir es un fenómeno de reactividad cruzada entre componentes del propiohuésped y componentes de un agente infeccioso. Actualmente se conocen másde 20 proteínas distintas de agentes infecciosos que comparten epítopos conautoantígenos. El paradigma del mimetismo molecular se da en moléculas conun amplio grado de similitud, situación que se cumple con las moléculasfilogenéticamente muy conservadas, como los antígenos nucleares y lasdenominadas proteínas del estrés o del choque térmico (Heat Schok proteinsHSP). Dichas proteínas son producidas por todas las células, procariotas yeucariotas (desde las bacterias hasta las células de mamíferos) en respuestas asituaciones de estrés por estímulos adversos por ejemplo el calor y actúanconcediendo protección a la célula que sufre tal estrés. El grado de similitudentre HSP homólogas de distintas especies es muy alto; basta señalar que entrela HSP 70 de E. Coli y la humana existe una identidad del 50%. Las HSP se unentemporalmente a muy diversas proteínas, formando complejosmacromoleculares con componentes propios muy diversos. Esto, unido a sucapacidad de translocarse a distintos compartimentos celulares durante losmomentos del estrés, las convierte en buenas candidatas como diana derespuestas autoinmunitarias. Se han descrito respuestas contra diversas HSP endistintas enfermedades autoinmunitarias tanto en modelos experimentales porejemplo diabetes en ratones NOD como en enfermedades humanas.11Se pueden distinguir en el desarrollo de la enfermedad autoinmune 3 etapas:1. Fase inicial: acumulación de células presentadoras de antígeno y célulasaccesorias en el tejido involucrado, tanto endocrino como no endocrino.2. Fase intermedia: se presenta con una descontrolada producción de células TCD8+ y CD4+ (expansión clonal) y de autoanticuerpos de clase IgG(inmunoglobulina G) en el drenaje del nódulo linfático.3. Fase final: en la cual existe destrucción del tejido glandular, es en estemomento en el cual el tejido blanco comienza a ser susceptible a la agresiónpor las células T autorreactivas.Los mecanismos efectores de las lesiones tisulares y como consecuencia laenfermedad de origen inmunológico, son los mismos que los de la inmunidadhumoral y celular frente a los antígenos microbianos entre otros. Estodesencadena una cascada que en general es irreversible. - 11 -
  13. 13. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESSINDROME GLANDULARES AUTOINMUNE (SPA)GeneralidadesLa clasificación fue descrita por Neufeld12, pero desde entonces ha habido avancesimportantes en el conocimiento de estos síndromes. Existe una gran heterogeneidadde factores causales en la iniciación de la enfermedad endocrina autoinmune. Eltratamiento del Síndrome Poliglandular Autoinmune consiste en administraciónsustitutiva de la hormona en déficit y el control periódico que permita diagnosticarposibles nuevas asociaciones.Se clasifican en 4 categorías El SPA tipo 1, afecta exclusivamente a chicos y adultos jóvenes, es por ello quese la conoce como forma juvenil de SPA. Parece ser secundario a unadisfunción tímica. Es un trastorno infrecuente de herencia autosómicarecesiva, vinculado a un defecto en el gen regulador autoinmunitariodenominado AIRE, ubicado en el cromosoma 21. Se han descripto ademásvinculado a otros anticuerpos: anti-interferón, anti 21 hidroxilasa y antígenosanti-paratiroideos asociados. No se encontró asociaciones con el sistema HLAen cuanto a herencia. Es característica una alta variabilidad en el número ypresentación de los componentes del síndrome, lo que sugiere factoresambientales que modulan la aparición de las enfermedades.Si bien su forma es juvenil, es necesario el seguimiento a largo plazo ya queciertos componentes endocrinos pueden no aparecer hasta la cuarta década dela vida. Está caracterizado por la asociación de dos de las siguientes tres condiciones:candidiasis mucocutánea, hipoparatiroidismo y enfermedad de Addison ymenos frecuentemente diabetes mellitus insulino dependiente. Puedenasociarse a otros defectos endocrinos como hipogonadismo o hipotiroidismo.Puede ser parte del síndrome, vitíligo, distrofia ungueal, queratopatía, anemiaperniciosa o hipoplasia del esmalte dental. Las primeras manifestaciones de - 12 -
  14. 14. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESeste síndrome se desarrollan antes de los quince años. La edad promedio deaparición de la candidiasis y/o el hipoparatiroidismo son los cinco años yprecede típicamente a la aparición de insuficiencia adrenal, la cualgeneralmente ocurre a un promedio de edad de 13 años. La falla ovárica esusualmente parte del síndrome (aproximadamente entre el 45- 60% de loscasos)13 Se manifiesta generalmente como amenorrea primaria. La amenorreasecundaria ocurre antes del diagnóstico de enfermedad de Addison y luego delcomienzo del hipoparatiroidismo. La prevalencia incrementada, cosanguineidady el análisis frecuente en miembros de una familia afectada sugiere un modoautosómico recesivo de herencia.El SPA tipo 2 , el síndrome poliglandular más frecuente, con una prevalenciaestimada de 1.4 a 4.5 /100.000 habitantes14-15, puede ocurrir a cualquier edad peropredomina en la cuarta década. Afecta a ambos sexos, aunque la relación mujer/ 16-17hombre es: 3 a 1Esta asociado al HLA DR3. La herencia es autosómica dominante con altapenetrancia. Desde el punto de vista clínico presenta: DM1, insuficienciasuprarrenal y tiroiditis autoinmune. Su diagnóstico se realiza cuando existecoexistencia de disfunción corticoadrenal con diabetes o con hipertiroidismo.Cuando coexiste insuficiencia cortico-suprarrenal y enfermedad tiroideaautoinmune, es denominado síndrome de Schmidt18 En 1926, Schmidtdescribió la presencia de infiltración linfocítica en la glándula tiroides comoen la adrenal, en autopsias de dos pacientes que padecían crisisaddisoniana, por ello esta asociaciónse denomino síndrome de Schmidt 19De inicio en la edad adulta, con marcada tendencia a la agrupación familiar.Predomina en el sexo femenino, en la edad media de la vida, es rara supresentación en la infancia. La presencia de anticuerpos positivosantimicrosomales o antitiroglobulina no predicen la futura aparición deenfermedad tiroidea, que suele presentarse en forma de tiroiditis deHashimoto.Los anticuerpos órganos específicos circulantes habitualmente están presentesincluso en ausencia de la enfermedad clínica.Las patologías dermatológicas como vitíligo o alopecia, son menos frecuenteque en el SPA 1.La Miastenia Gravis, se puede presentar como SPA 2, incrementándose supresencia si esta se asocia a timoma. Algunos pacientes presentan tambiénhipoparatiroidismo, habitualmente transitorio.Es la forma más frecuente de estos tres síndromes20.Por las connotaciones pronosticas y terapéuticas, es relevante luego deldiagnóstico de enfermedad de Addison, realizar intervenciones posterioresbuscando la asociación con otras patologías coexistentes. Se ha postulado queel defecto genético en este síndrome este relacionado a una disminuidaregulación de las células T supresoras.21 - 13 -
  15. 15. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESEl SPA tipo 3, es un grupo heterogéneo. Su herencia es de tipo autosómicadominante, con alta penetrancia, similar al de tipo 2. También ha sido asociadaa HLA DR3. Se presenta en la edad adulta. Su más frecuente asociación es adisfunción de los islotes pancreáticos, con la aparición de DM 1. Se puedeasociar a cualquier afección autoinmune exceptuando la insuficiencia corticoadrenal.22Su morbi-mortalidad depende de los componentes del síndrome, sonmás frecuentes en el sexo femenino y en la edad media de la vida, aunque sepueden presentar a cualquier edad. 23La prevalencia exacta de los SPA tipo 3 en el mundo, se desconoce debido a lafalta de investigaciones inmunológicas relacionadas con su diagnóstico, nodisponibles habitualmente en nuestros laboratorios, debido a su alto costo . El mismo esta integrado por: Autoinmunidad tiroidea  enfermedades reumatológicas de tipo autoinmune  alopecia o el vitíligo  anemia perniciosa  otra enfermedad autoinmune diferente de Addison 24o DM 1  enfermedad celíaca o sarcoidosisEl SPA tipo 4, es la asociación entre insuficiencia suprarrenal y 2 o másenfermedades autoinmunes órgano-específicas y en las que se excluyen loscomponentes mayores de los SPA tipo 1 y 2. - 14 -
  16. 16. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESTabla 2- Síndrome pluriglandular autoinmune. Revisión M. J. MOLINA GARRIDO, C. GUILLÉN PONCE, M.GUIRADO RISUEÑO,A. MORA1, A. CARRATO Servicios de Oncología Médica y 1Medicina Interna. Hospital GeneralUniversitario. Elche. Alicante ANALES DEMEDICINA INTERNA (Madrid) Vol. 24, Nº9, pp. 445-452, 2007Es común en las cuatro formas de este síndrome la herencia autosómica, congran influencia ambiental con mucha variabilidad en su expresividad comodemuestran los estudios de gemelos. Se ha visto que la aparición de lasdiferentes enfermedades de tipo endocrino amerita el control frecuente de lospacientes con enfermedades endocrinas de tipo autoinmune25 No siendo tanevidente, realizar búsquedas adicionales ante diagnósticos de enfermedadesautoinmunes no endocrinas. - 15 -
  17. 17. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESFALLA OVÁRICA PRECOZDEFINICIÓNLa falla ovárica prematura (FOP) es un desorden heterogéneo con unapatogénesis multicausal26.en cuya base se encuentra la desaparición o ladisfunción de folículos en el ovario en mujeres menores de 40 años 27-33 Comoconsecuencia de ello se presenta una amenorrea primaria o secundariahipergonadotrofica, antes de los 40 años en un porcentaje de 1% de lasmujeres en edad genital activa. 35El diagnóstico de menopausia es retrospectivo ya que es un evento en el cualluego del cese de la menstruación debe haber transcurrido un año. Se produceuna depleción folicular en forma fisiológica, cuando la edad promedio de lapaciente es a los 50 años26, siendo una situación irreversible. La elección de los 40 años de edad para separar menopausia prematura demenopausia fisiológica es arbitraria. Si se definiera como anormal aquellosvalores por encima o por debajo de dos desvíos estándares de la edad media dela menopausia, la edad de 43 años sería la más apropiada como límite inferiorpara el cese natural de la menstruación.26 En contraposición, la FOP estácaracterizada por una función ovárica intermitente.La misma no siempre es permanente, pueden existir formas subclínicas olatentes de este desorden. 35INCIDENCIAEs un desorden común teniendo en cuenta la incidencia y el número demujeres que no perciben la falta del sangrado menstrual como un problemamédico. 28Se presenta entre el 1% al 3 % de la población femenina cuya franca etaria esen menores de 40 años y de 0.1% en mujeres por debajo de los 30 años. 36 Porlo que tanto ginecólogo como endocrinólogo, deben tener presentes estosdatos para pesquisar el diagnóstico y establecer un tratamiento precoz el cualredundará en un beneficio para la paciente.En mujeres con amenorrea primaria la prevalencia de FOP es de 10-28 %; enaquellas con amenorrea secundaria entre un 4-18 %.36Es importante enfatizar que el término “falla ovárica prematuro” se prefiere alde “menopausia precoz” por: o las connotaciones psicológicas de este último; o no siempre se trata de un definitivo cese de la función ovárica, en pacientes con cariotipo normal. - 16 -
  18. 18. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESEl ovario durante el desarrollo fetal contiene el máximo de folículos, almomento del nacimiento el número de ellos es menor y continuadisminuyendo en forma continua hasta la menopausia. Esa pérdida es poratresia más que por ovulación ya que solo ovulan alrededor de 300 a 480folículos. El número de folículos primordiales disminuye con la edad y el últimoen desaparecer en el ovario es el responsable del cese de la función ovárica enla menopausia.37-38Sin embargo han sido encontrados, por microscopía electrónica, oocitosnormales en ovarios de mujeres postmenopáusicas, indicando que ladesaparición de los mismos puede no ser el único factor que juegue un rol en eldesarrollo de este estado. Algunos autores postulan que estos folículosremanentes en mujeres post menopausias son menos sensibles a los altosniveles de gonadotropinas 39 Evolución del número de folículos con la edad Cuadro tomado de artículo de Revista argentina de endocrinología y metabolismo. volúmen44 número4 .CiudadAutónoma de Buenos Aires oct./dic. 2007, Falla ovárica prematura. Dr. Scaglia, J. Bioquímico, Magister en IngenieríaGenética y Biología Molecular. Director del Laboratorio GeneLab de La Plata.Para analizar y comprender las causas de la FOP, conviene distinguir doscategorías:  reducción folicular  disfunción folicular - 17 -
  19. 19. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESEn la reducción folicular, se desconoce el mecanismo que regula la migraciónde células germinales, proliferación de la ovogonia e iniciación de la meiosispara formar folículos primordiales.Cualquier alteración en algunos de estos procesos puede dar como resultadouna FOP por reducción inicial de folículos. (Deficiencia inicial del número defolículos o acelerada atresia o apoptosis.)Como consecuencia de ambos mecanismos, existe disminución folicularprematura.Disfunción folicularDado el interés de esta monografía nos avocaremos a las causas de disfunciónfolicular de etiología inmunológica.Existe evidencia, en los cuales pacientes con FOP, presentan falta dereconocimiento del ovario, por el sistema inmune, lo que explica el mecanismode autoinmunidad como hemos expuesto anteriormente. Algunos autoresestiman que a lo sumo el 15-30% de los casos de FOP son debido a enfermedadautoinmune 40El camino de la autoinmunidad ovárica es más complejo que para otros órganosendocrinos dado que podría estar relacionada con “la brecha inmunológicamensual” que se genera en el momento en que el folículo ovárico avascular sepone en contacto con la corriente sanguínea y determina que algunas mujeresdesarrollen FOP y otras no41.Los ovarios constituyen una fuente antigénica, lo cual se demuestra por lapresencia de anticuerpos circulantes, evidenciado por:  Asociación con otras enfermedades autoinmunes  Presencia de anticuerpos circulantes  Anticuerpos antiovario  Antireceptor de FSH  Anticuerpo anti célula esteroideas  Anticuerpo anti-citoplasma adrenal  Anticuerpos contra la zona pelúcida  Otros anticuerpos órgano específicos  Histología de ooforitis - 18 -
  20. 20. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES  · Recuperación de la función ovárica luego de terapia inmunosupresiva  Falla ovárica inducida por timectomía en modelos neonatales murinos.CLÍNICA DE LA FOPEl síntoma principal es la amenorrea tanto primaria como secundaria. La formade instalación puede ser de manera aguda, luego de ciclos regulares deingesta de anticonceptivos orales o de un embarazo.No hay una historia menstrual característica que preceda a la falla ováricaprematura. Aproximadamente el 50% de las pacientes tienen oligomenorrea oun sangrado uterino disfuncional el cual es un pródromo de FOP, el 25% tieneamenorrea aguda, como nos referimos anteriormente. 28,30La esterilidad puede ser una forma de presentación de la FOP, donde esfrecuente evidenciar un fallo ovulatorio, con folículos persistentes, olatinización folicular sin ruptura.Se pueden encontrar signos y síntomas de hipoestrogenismo como sequedadvaginal, dispareunia, disuria, piel seca, muchas veces pigmentada, síntomasvasomotores entre otros.Se ha visto que la mineralización del hueso se produce a edades tempranas,siendo tan importantes a los años siguientes a la menarca, como en laadolescencia tardía, donde se realiza toda la ganancia ósea en la cadera ycuerpos vertebrales; estos cambios en la densidad ósea dependen de que losniveles de estrógenos sean normales. Se comprende que quienes presentanuna FOP en la adolescencia, en ausencia de tratamiento, no lograr alcanzar unpico de masa ósea adecuada como consecuencia del hipoestrogenismo. Eldéficit en la densidad ósea no se verá totalmente restituido luego de untratamiento hormonal sustitutivo tardío, o una posterior recuperación de lafalla ovárica La pérdida ósea es más rápida en los primeros años de laamenorrea y el sector más afectado es la columna debido a que el huesotrabecular es más sensible al déficit de estrógenos. Por lo tanto la terapiahormonal sustitutiva es más efectiva si se realiza en forma precoz y prolongada.Al tratarse de mujeres jóvenes, donde el hipoestrogenismo puede determinarun daño óseo irreversible.Para comprender los efectos deletéreos del hipoestrogenismo sobre lamineralización ósea, es necesario conocer como es la ganancia ósea en la mujernormal y en que etapas de la vida se produce.Otros signos y síntomas que se deben buscar son los correspondientes a lasenfermedades autoinmune concomitantes. - 19 -
  21. 21. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESLa enfermedad puede tener un curso fluctuante con niveles de gonadotrofinaselevados que luego retornan a la normalidad, con recuperación de la funciónovárica, ovulación y aún en algunos casos concepción.42EXÁMENES DE LABORATORIOCorroborar el diagnósticoA toda paciente con amenorrea en edad genital activa se debe solicitar βHCG paradescartar embarazo. Una vez descartado el embarazo, se debe buscar otras causas deamenorrea.Es sumamente importante descartar problemas endocrinos que puedan estarprovocando la amenorrea como hiperprolactinemias, hipotiroidismo, mediante ladosificación de prolactina y TSH, respectivamente.En el laboratorio se esperan dos determinaciones de FSH mayores a 40 mUI/ml y deEstradiol menores de 20 ng/ml con una diferencia de entre 30 y 45 días.No está del todo clara la utilidad de distintos tests como el de Clomifeno y el de LHRHpara medir reserva folicular En mujeres con FOP antes de los 35 años se sugiere un estudio cromosómico(cariotipo) para descartar deleciones o trisomías fundamentalmente del cromosoma X.Exámenes de valoración general y específicos para detectar otrasenfermedades autoinmunes  anticuerpos antifosfolipidicos  antinucleares y antimicrosomales  antitiroglubulina  anticorteza-adrenal, antiovaricos  anticuerpos anti-receptor de gonadotrofinas  anti-células productoras de esteroides y  anti zona pelúcida La ecografía pélvica se debe pedir de preferencia transvaginal para valoración del útero y anexos. Si la paciente no ha mantenido relaciones sexuales, se solicita una ecografía ginecológica abdominal. Se debe tener presente que la presencia o ausencia de folículos, no cambia el pronóstico ni el manejo clínico. Para determinar la repercusión del hipoestrogenismo - 20 -
  22. 22. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES  densidad mineral ósea mediante una densitometría, dado que aproximadamente los 2/3 de las pacientes que consultan por FOP presentan baja masa ósea en a la primera consulta y luego en forma anual.  Metabolismo fosfo-cálcio  Dosificación 25 OH, vitamina DLas pacientes que reciben terapia hormonal sustitutiva deben tener unmonitoreo anual para valorar la aparición de enfermedades asociadas comoHipotiroidismo y Diabetes Mellitus así como determinar el posible retorno dela función ovárica.El médico, debe tener presente las implicancias psicológicas y físicas queconlleva establecer el diagnostico de FOP en una mujer joven y generalmentesana.TRATAMIENTOEl mismo es higiénico dietético y medicamentoso.Se debe aconsejar una dieta balanceada, un adecuado aporte de calcio yvitamina D así como la realización de actividad física.Cobra relevancia la relación médico paciente ya que se debe explicar que esuna patología de etiología muy heterogénea, en la que es difícil establecer laexistencia de folículos remanentes en los ovarios, así como el estado de losmismos.El tratamiento está destinado a valorar los aspectos: psicológico, corrección del hipoestrogenismo y deseo reproductivo de la pacienteCabe enfatizar que la afectación psicológica es mayor cuanto más precoz seestablece el diagnostico de FOP, siendo la esterilidad uno de los factores quemás inciden en el estado de ánimo. Por lo cual, de debe explicar a la pacienteque el fallo ovárico puede no ser definitivo.Cuando nos enfrentamos al tratamiento del hipogonadismo la primerapreocupación es establecer una terapia hormonal sustitutiva con estrógenos adosis altas y progesterona. Esta terapéutica tiene la función de disminuir: 1. los síntomas neurovegetativos, 2. los efectos del hipoestrogenismo sobre el aparato genito- urinario - 21 -
  23. 23. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES 3. las consecuencias del déficit de estrógenos a nivel óseo y 4. a nivel cardiovascularEn cuanto a la terapia hormonal existen diferentes esquemas terapéuticos, esconveniente seleccionar el más adecuado para cada pacienteLos estrógenos pueden ser administrados por vía transdérmica para evitar el 1ºpaso hepático o vía oral.La progesterona y los progestágenos se administran por vía oral, transdérmica,o vaginal.Los regímenes de administración puede ser combinado cíclico o combinadocontinuo.La ventaja del régimen combinado cíclico es que el 75% de las pacientestendrán un sangrado cíclico, que es muy beneficioso desde el punto de vistapsicológico y es el de mejor aceptación en mujeres jóvenes con menor tasa deabandono.La terapia estándar con estrógenos es con 17B estradiol 1 mg por día en formacontinua. Es necesario tener en cuenta que algunas mujeres jóvenes puedenrequerir por cierto tiempo dosis mayores de estrógenos para controlar lossíntomas vasomotores, mantener un trofismo vaginal adecuado y conseguir unsangrado endometrial por deprivaciónOtro estrógeno utilizado es el estrógeno conjugado de equino en dosis de 0,625mg /díaLa vía transdérmica resulta útil en pacientes que no quieren tomarcomprimidos sobre todo por el olvido a ingerirlos o por intolerancia digestiva.Se pueden administrar en parches de reservorio, parches de matriz o en gel.Los parches presentan una concentración de estradiol de 25mcg, 50mcg y100mcgLos geles presentes una concentración de 1,5 mg de 17 B estradiol con 2,5g degel lo que equivale a la colocación de un parche de 50mcg.A los estrógenos se le debe asociar progestágenos para prevenir la hiperplasiaendometrial durante 2 semanas.Dentro de los progestágenos contamos con la progesterona micronizada a dosisde 200mg/día que puede administrarse vía oral o vaginal esta última más usadaen el embarazo que en terapia de remplazo.Existen parches combinados que asocian 17 β estradiol con acetato denoretisterona con una liberación de 0,25mg/día por 2 semanas al mes. - 22 -
  24. 24. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESTambién hay en el mercado preparado cíclico que combinan en un solocomprimido estrógenos con gestagenos lo que facilita la administración y lacompliance por parte de la paciente.El régimen de administración combinado continuo, se administra el estrógeno yel gestageno en forma continua sin descanso por lo tanto la paciente nosangra.Debe considerarse un reemplazo androgénico en mujeres que presentandisminución del bienestar general con disminución de la libido, fatigapersistente, cambios en la concentración y en la memoria, lo que se mejora conel agregado de andrógenos. Este tratamiento no debe provocar virilizacion oefectos no deseados por lo que es necesario utilizarlo con cautela.En pacientes que no desean embarazo la utilización de anticonceptivos oraleses otra opción, los que se aconsejan son los de última generación con 17 βestradiol o dosis altas de etnilestradiolEl tratamiento para lograr embarazo en las pacientes que así lo desean escomplejo, debido a que en el 50% de los casos de FOP no se logra identificar laetiología de la misma, siendo catalogados como idiopático, siendo ademásdificultosa la posibilidad de calcular folículos con potencial para serestimulados.De tratarse de una FOP, de etiología autoinmune, se da la probabilidad deretorno de la función ovárica luego de altas dosis de terapia inmunosupresoracon corticoides.La existencia de un FOP, con cariotipo normal, desorden autoinmune y ovarioscon folículos en la ecografía, podría ser tratada con glucocorticoides pararetomar la función menstrual y estimular la ovulación. El uso empírico de laterapia inmunosupresora no se aconseja por la mayoría de los autores.También se ha postulado a la terapia de reemplazo como posible tratamientodesde el punto de vista reproductivo, dado que un alto porcentaje deembarazos han ocurrido en pacientes que estaban recibiendo la misma.Se han postulado varias teorías ya que los estrógenos: - disminuirían el nivel de linfocitos T activados - promoverían la formación de receptores de FSH; dado que al disminuir los niveles de FSH séricos, disminuiría el efecto feed-back de estos altos niveles de FSH tónico. - Incrementan la sensibilidad del receptor de FSHTambién se ha intentado inductores de la ovulación con diferentes esquemas yresultados muy diferentes. - 23 -
  25. 25. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESLa única terapéutica probada para lograr embarazo en las pacientes con FOP, laofrece la reproducción asistida, la fertilización in vitro con ovo-donación que esactualmente la mejor opción. - 24 -
  26. 26. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESCONCLUSIONESLa falla ovárica prematura es una patología que puede ser causada por muchosfactores, entre los mas destacados se encuentran los inmunológicos, genéticosy iatrogénicos.La autoinmunidad fundamentalmente expresada como auto anticuerpos contrael ovario, explican casi el 30 % de las fallas ováricas prematuras, sin embargo esdifícil detectar estos anticuerpos porque aparecen en la etapa temprana de ladestrucción del ovario.La importancia de FOP de causa autoinmune es su asociación con otraspatologías autoinmune y su detección oportunaLos factores de riesgo de estas pacientes son: cardiovasculares, óseos,urogenitales y reproductivos, por lo que deben ser evaluados periódicamente.Resulta imprescindible el adecuado soporte médico para aclarar dudas acercade esta patología y sus repercusiones, así como un correcto apoyo psicológico. - 25 -
  27. 27. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNESBIBLIOGRAFÍA1 -Obermayer-Straub P, Strasburg CP, Manns MP. Autoimmune hepatitis. JHepatol 2000; 32 (1suppl): 181-972-Kutteh W.H. Immunology of multiple endocrinopathies associated withpremature ovarian failure. The Endocrinologist3-Glastras SJ, Craig ME, Verge ChF, Chan AK, Cusumano JM,Donaghue KC.Therole of autoimmunity at diagnosis of type 1 diabetes in the development tothyroid and celiac disease and microvascular complications. Diabetes Care.2005; 28:2170-5.4-Epstein, J., Eichbaum, Q., Sheriff, S., and Ezekowitz, R.A.B.:The collectins ininnate immunity. Current Opinion in Immunology, 1997. 8:29-35.5-Carroll MC. The complement system in regulation of adaptive immunity. NatImmunol. 2004, 5: 981-6.6-Carroll MC. The complement system in B cell regulation. Mol Immunol. 2004,41:141-6.7 - Abbas Abul. K., Andrew H. Lichtman. Inmunología celular y molecular -5ªedición - Capitulo 4: Complejo principal de histocompatibilidad páginas 65 a 80.8-Ventura A, Neri E, Ughi C, Leopaldi A, Citta A, Not T. Gluten- dependentdiabetes related and thyroid-related autoantibodies in patients with celiacdisease. J Pediatr. 2000;137: 263-58.9- Kutteh W.H. Immunology of multiple endocrinopathies associated withpremature ovarian failure. The Endocrinologist10-Ventura A,Magazzu G, Greco L. Duration of exposure to gluten and risk forautoimmune disorders in patients with celiac disease. Gastroenterology. 1999;117:297-303.11-Glastras SJ, Craig ME, Verge ChF, Chan AK, Cusumano JM,Donaghue KC. Therole of autoimmunity at diagnosis of type 1 diabetes in the development tothyroid and celiac disease and microvascular complications. Diabetes Care.2005; 28:2170-5.12- Neufeld M, Maclaren NK, Blizzard RM. Two types of autoimmune Addison´sdisease associated with different polyglandular autoimmune (PGA) syndromes.Medicine (Baltimore) 1981 Sep; 60(5): 355-62. - 26 -
  28. 28. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES13-Hoek A. Schoemaker J and Drexhage A.: Premature ovarian failure andovarian autoimmunity Endocrine Reviews 1997; 18: 107-134. 14. Kahaly G.Poligladular Autoimmune syndromes. Europ J Endocrinol 161:11-20, 2009.15-isenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune PolyendocrineSyndromes. N Engl J Med 350:2068-79, 2004.16 -Betterle C, Lazzarotto E, Presotto F. Autoimmune polyglandularsyndrome type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 137: 225-233, 2004.17-aureti S, Vecchi L, Santeusanio F, Falorni A. Is the prevalence ofAddison disease underestimated? J Clin Endocrinol Metab 84(5):1762, 1999.18- etterle C, Volpato M, Greggio AN, Presotto I. Type 2 polyglandularautoimmune disease (Schmidt´s syndrome).J Pediatr Endocrinol Metab 1996Mar; 9 suppl 1: 113-23.19-Schmidt MB. Eine biglandulare Erkrankung (Nebennieren und Schilddrusse)bei Morbus Addisonii. Verh Dtsch Ges Pathol Ges 1926;21:212–21.20-Takedo R, Takayama Y, Tagawa S, Kornel L. Schmidt‘s syndrome:autoimmune polyglandular disease of adrenal and thyroid glands. Isr MedAssoc J 1999 Dec; 1(4): 285-6.21-De Luis DA, Varela C, Lahera M, Sancho Rof J. Prevalencia del SíndromePoliglandular Autoinmune tipo II en la enfermedad de Addison de origenidiopático. Med Clin (Bar) 1999 May 8; 112(16): 63822- Patakfalin A. Cyclosporin A therapy in autoimmune diseases. Orv Hetil 1996Sep 1; 137(35): 1921-7.23-Koko A, Magdi S. Polyglandular Autoinmune Syndrome, Type III [Citado 2007Octubre].24-Rodriguez- Quiroz F, Renato Berrón PR, Ortega-Martell JA, Onuma-Takane E.Síndrome Poliglandular Autoinmune tipo III. Informe de un caso. Alergia eInmunol Pediatr 1995; 4(2): 65-7.25-Obermayer-Straub P, Strasburg CP, Manns MP. Autoimmune hepatitis. JHepatol 2000; 32 (1suppl): 181-9726- Hoek A.,Schoemaker J and Drexhage A.: Premature ovarian failure andovarian autoimmunity. Endocrine Reviews 1997; 18: 107-134 - 27 -
  29. 29. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES27-Anasti, Jamees N. Premature ovarian failure: an update. Fertil Steril Jul 1998:70(1): 1-15,28-Falsetti L, Scalchi S, VillaniMT; Bugari G.Premature ovarian failure. GynecolEndocrinol 1999; 13:189-195.29- Van Kasteren YM, Schoemaker J. Premature ovarian failure: a systematicreview on therapeutic interventions to restore ovarian function and achievepregnancy. Hum Reprod Update 1999 Sep-Oct; 5(5): 483-92.30- LaBarbera A., Miller M.M., Ober C, and Rebar R.W.: Autoimmune etiology inpremature ovarian failure. Am. J.Repod. Immun. 1988; 16:115-122.31-Kutteh W.H. Immunology of multiple endocrinopathies associated withpremature ovarian failure. The Endocrinologist32- Coulam CB. Premature gonadal failure. Fertil. Steril. 1982;38:645-65533-de Moraes-Ruehsen M, Jones G.S. Premature ovarian failure. Fertil Steril1967;18:440-46134-Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarianfailure. Obstet Gynecol 1986 ;67: 604-6,.35- Nelson L., Anasti J. and Kimzey L., Defensor R.,Lipetz K., White B., ShawkerT. and Merino M. Development of luteinized graafian follicles in patients withkariotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J. Clin.Endocrinol. Metab.1994; 79:1470-1475.-36- Starup J and Sele V. Premature ovarian failure. Acta Obstet. Gynec. Scand.1973;52:259-268.37- Aiman James, and Sementek Craig. Premature ovarian failure. Obstet.Gynecol. 1985; 66:9-14.38-Richardson J.S., Senukas V., Nelson J.F. Follicular depletion during themenopausal transition: Evidence for accelerated loss and ultimate exhaustion.J.Clin.Endocrinol.Metab 1987; 65:1231-1237.39-Cameron IT., O’Shea F.C., Rolland J.M., Hughes E.G., de Kretser D.M. andHealy D.L. Occult ovarian failure: a syndrome of infertility, regular menses, andelevated follicle-stimulating hormone concentrations. Journal Clin.Endocrinol.Metab.40- Kutteh W.H. Immunology of multiple endocrinopathies associated withpremature ovarian failure. The Endocrinologist. - 28 -
  30. 30. FALLA OVARICA PRECOZ Y SU NEXO CON LOS SINDROME GLANDULARES AUTOIMNUNES41- Climaterio, Asociacion Argentina para el estudio del Climaterio, Falla ováricaprecoz Unidad VI, Capitulo 1, Norma Beatriz Márquez.42-Escobar M.E., Cigorraga S., Chiauzzi V., Charreau E. and Rivarola M. Development ofthe gonadotrophic resistant ovary syndrome in myasthenia gravis: - 29 -

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  • jorgedvaldez7

    Jul. 11, 2013
  • Alien_42

    Jun. 20, 2015

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