El documento describe los oncogenes y su papel en el cáncer. Los oncogenes son genes que contribuyen a convertir células normales en células cancerosas al causar un crecimiento celular descontrolado. Los oncogenes pueden activarse por mutaciones, translocaciones cromosómicas, amplificaciones genéticas u otros mecanismos.
4. Un oncogen es un gene que
contribuye a convertir células
normales en células
cancerosas. Las células
cancerosas son células que
están en mitosis
descontrolada.
Cualquier gen que produce un
fenotipo maligno cuando se
introduce en una célula
normal.
5. El primer oncogén fue descubierto en 1970 y
fue llamado src (Los oncogenes se designan
con tres letras, por ejemplo src por el virus del
sarcoma de Rous)En 1976, los Dres. J. Michael
Bishop y Harold E. Varmus, de la Universidad
de California demostraron que los oncogenes
eran defectuosos proto-oncogenes, que se
encuentran en muchos organismos incluyendo
a los humanos.
6. Factores de transcripción:
Son a menudo miembros de familias multigen que comparte
dominios de estructuras comunes.
Para actuar muchos factores de transcripción requieren
interactuar con otras proteínas. En algunos tumores por ejemplo
la proteína de transcripción Fos dimeriza con la transcripción
Junta la forma del factor de transcripción AP1 y este complejo
incrementa la expresión de algunos genes que controlan la
división celular.
7. Las translocaciones cromosómicas a menudo activan genes de factores de transcripción en canceres
linfáticos y a veces lo hacen en tumores sólidos como el cáncer de próstata.
En algunos sarcomas, las translocaciones cromosomales que resultan en fusión de proteínas ocurren
consistentemente en el Sarcoma de Ewing, en el cual, se produce una fusión con un numero de genes
acompañantes, resultando en una actividad transcripcional aberrante de proteínas fusionadas.
8. Remodeladores de Cromatina
La modificación en el grado de compactación de cromatina juega un rol en
el control de la expresión de los genes, replicación, reparación y
segregación de cromosomas. Dos clases de enzimas remodeladoras de
cromatina , la ATP dependiente que mueve posiciones de nucleásemos que
reparan subunidades de histonas en la cromatina y enzimas que modifican
la N-terminal de las histonas.
El patrón de modificación de histonas constituye un código epigenético
que determina la interacción entre nucleosomas y proteínas asociadas a la
cromatina. Estas interacciones determinan la estructura de la cromatina y su
capacidad transcripcional.
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10. Factores de crecimiento
La activacion constitutiva de genes de factores de crecimiento puede contribuir
a transformacion maligna.
El PDGF o factor de crecimiento derivado de las plaquetas, consiste en cadenas
beta y es segregado desde plaquetas durante la coagulación. Esto puede
inducir proliferacion de varios tipos celulares y estimular a los fibroblastos a
participar en la cura de las heridas. El oncogen sis del virus del sarcoma de
simios es estructuralmente simnilar al gen para la cadena beta del PDGF.
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12. Receptores de factores de crecimiento
Estos receptores están alterados en muchos canceres. En muchos
tumores una delecion del dominio de ligandinas de receptores de factor
epidérmico de crecimiento (EGFR), un proteína transmembrana con
actividad tirosinquinasa, causa activación constitutiva del receptor en
ausencia de la ligandina.
El receptor activado fosforila la tirosina en el dominio intracelular del
receptor, proveyendo sitio de interacción para las proteínas
citoplasmáticas contenidas en el dominio homologo SRC y otros
dominios de ligadura.
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14. Transductores de señales
La union de los receptores tirosinquinasa a ligandinas apropiadas causa la reorganizacion de los receptores
la autofosforilacion de tirosinas en la porcion intracelular de la molecula.
En humanos hay aproximadamente 120 SRC homologos en 100 profeinas diferentes que median la
a señales iniciadas por fosforilacion de tirosina. Algunas de estas proteínas comparten dominios con
enzimática que son activadas por otros receptores.
Muchos oncogenes codifican miembros de vías de señales de transducción. Ellos caen dentro de dos
principales grupos:
a) receptores no proteinquinasas, que son de dos tipos:
- ABL, LCK y SRC, y
- serina y treonina quinasas como AKT, RAF1, MOS y PIM1
b) proteínas guanosin-trifosfato
Las proteínas involucradas en la transducción de la señal se vuelven oncogénicas si ellas sostienen mutaciones
activantes. Un importante ejemplo es PI3K y algunas como AKT y SGK que son criticas para el señalamiento
tirosinquinasa y pueden ser mutadas en células cancerígenas.
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16. Reguladores de la Apoptosis
El gen BCL2 el cual se involucra en la iniciacion de casi todos los linformas
foliculares y algunos linfomas a celulas B difusas, codifican una proteina
citoplastmatica que se localiza en mitocondrias e incrmeenta la sobrevida
celular por inhibicion de la apoptosis. Es tambien importante en la leucemia
linfocitica cronica y en el cancer de pulmon. La familia de miembros BCL2,
BCL-XL y BCL2 inhibien la apoptosis y regulan muchos tumores.
17. Hay dos caminos principales que conducen a la apoptosis:
1- la vía del stress
2- la vía de la muerte de los receptores
El stress es disparado por proteínas que contienen BCL2 homologa, este dominio inactiva la
BCL2 y BCL-XL la cual normalmente inhibe la apoptosis y de este modo activa la caspasa que
induce apoptosis.
Este abordaje a atraído considerable atención a causa que muchos tumores sobre expresan las
proteínas BCL2. La vía de la muerte de los receptores es activada por la unión de ligandinas FAS,
TRAIL y factor de necrosis tumoral o sus correspondientes receptores en la superficie celular. La
activación o muerte de receptores activa la aspasa que causa muerte celular.
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20. Las inversiones y translocaciones
cromosomales son anomalías
citogenéticas comunes en células
cancerígenas. En cánceres
hematopoyéticos y tumores
solidos, las translocaciones
incrementan las inversiones o
transcripciones desreguladas del
oncogén
Translocación
21. Mutaciones puntuales:
convierten a proto-oncogenes en oncogenes. Las
mutaciones provienen de un error no reparado en
el ADN. Probablemente cualquier gene, afectado
por una reparación de ADN, puede actuar como
oncogen cuando tiene la mutación.
Alrededor del 15 % de todos los tumores
humanos tienen oncogenes H-ras o K-ras. Un
posible mecanismo para explicar estas mutaciones
es la exposición a sustancias químicas que
producen cáncer.
22. Cuando un oncogen es activado por mutacion, la
estructura de la proteina codificada es cambiada en
una via que aumenta su actividad transformadora.
Muchos tipos de mutacion ocurren en oncogenes.
Ejemplos son el oncogen RAS (KRAS, HRAS
yNRAS), los cuales codifican proteinas con actividad
union guanosin nucleotido.
Cuando hay una mutacion en un codon 12, 13, o 61,
el gen RAS codifica una proteina que permanece
activa y continuamente transduce señales por union
tirosinaquinasa a serina y treonina quinasa.
La señales incesantes inducen a continuo crecimiento
celular
23. Amplificación
La reduplicación de los protooncogenes
puede inducir un aumento de su expresión o
de su actividad
El segmento de DNA amplificado usualmente
involucra algunas cientos de kilobases y
puede contener genes. Miembros de
diferentes familias de oncogenes son a
menudo amplificados
Este proceso es común en células cancerosas,
si un oncogén está incluido en la región
amplificada, la sobreexpresión que resulta de
ese gen puede provocar un crecimiento
descontrolado, además de que puede
contribuir a la resistencia de fármacos en el
tratamiento del cáncer.
24. Mutagénesis
Es aquella modificación del material genético que
resulta estable y transmisible a las células hijas que
surgen de la mitosis. Las lesiones generadas por
estos agentes mutagénicos pueden resultar en
modificaciones de las características hereditarias o
la inactivación del ADN. Cuando el ADN afectado
corresponde a células de la línea germinal se
relacionan con la aparición de enfermedades
hereditarias, mientras que las mutaciones que se
dan en las células somáticas están relacionadas
con enfermedades degenerativas y procesos
carcinogénicos.
25. La mutagénesis tiene como objetivo analizar las
mutaciones inducidas por agentes físicos,
químicos y biológicos, analizar sus
interacciones y mecanismos de acción. La razón
para aislar y caracterizar una mutación es poder
saber sus consecuencias, es decir su fenotipo.
En otras palabras las propiedades de una
función normal puede ser aprendida por medio
de las consecuencias de la perturbación o la
eliminación de un solo gen o un elemento
genético
Los mutágenos según lo establecido en 1983
por la comisión internación para la protección
contra mutágenos y carcinógenos, son aquellos
agentes que tienen afinidad para interactuar
con el ADN, es decir agentes que ocasionan
daño al material genético y componentes
asociados en dosis subtóxicas
26. Genes supresores
Su función es regular directamente el
crecimiento celular. Bloquean el
desarrollo de tumores al regular la
transición de las células a través de
los puntos de control existentes en el
ciclo celular o mediante la
estimulación de la muerte celular
programada, con control de la
división y la supervivencia celulares.
Las mutaciones con pérdida de
función en los genes guardianes dan
lugar a una mutación celular
incontrolada.
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30. Unidad funcional y física de la herencia que pasa de padres a hijos. Los
genes son segmentos de ADN; la mayoría de los genes contienen
información para elaborar una proteína específica.
El gen es la unidad física básica de la herencia. Los genes se transmiten de
los padres a la descendencia y contienen la información necesaria para
precisar sus rasgos. Los genes están dispuestos, uno tras otro, en
estructuras llamadas cromosomas. Un cromosoma contiene una única
molécula larga de ADN, sólo una parte de la cual corresponde a un gen
individual. Los seres humanos tienen aproximadamente 20.000 genes
organizados en sus cromosomas
31.
32. Thomas Hunt Morgan comenzó a trabajar en el desarrollo
embrionario de Drosophila melanogaster (la mosca de la
fruta) en la Universidad de Columbia, donde se interesó por
el problema de la herencia. Las teorías de Gregor Mendel
acababan de ser redescubiertas en 1900 y Morgan estaba
interesado en estudiar su aplicación a los animales.
En 1910, descubrió un mutante de ojos blancos entre
individuos silvestres de ojos rojos. La progenie del
cruzamiento de un macho de ojos blancos con una hembra
de ojos rojos presentó ojos rojos, lo que indicaba que el
carácter "ojos blancos" era recesivo. Morgan denominó
white al gen correspondiente, iniciando así la tradición de
nombrar a los genes según el fenotipo causado por sus
alelos mutantes. Al cruzar estas moscas entre sí, Morgan se
percató de que sólo los machos mostraban el carácter "ojos
blancos".
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34. Mecanismo de transmisión
de la información genética
entre padres e hijos. Este
mismo mecanismo también
es el responsable de que
ciertas enfermedades
constitucionales debidas a
anomalías genéticas se
transfieran de padres a
hijos; o sea se adquieran de
forma congénita
35.
36. Los cromosomas son estructuras
en el interior de la célula que
contienen la información genética.
Cada cromosoma de nuestras
células está formado por una
molécula de ADN, asociada a ARN
y proteínas
La forma en X que solemos asociar
a los cromosomas se manifiesta
únicamente durante un corto
periodo de la división celular. La
mayor parte del tiempo los
cromosomas están desplegados.
37. Los genes se organizan en hebras de
ADN y las mismas representan los
diversos cromosomas. Podría
establecerse una analogía entre la
forma en la que se localiza el ADN y
las cuentas de un collar. En lo que
respecta a los cromosomas, se
encuentran divididos de a pares
donde cada uno es una copia de un
gen determinado que se encuentra
en la misma posición en los distintos
cromosomas.
38. Con la ayuda de las sondas
genéticas, los médicos ya
pueden rastrear el ADN en
busca de genes
defectuosos, responsables
de una infinidad de males.
Parte de estos genes han
sido desenmascarados,
aislados y clonados.
He aquí algunos junto a las
enfermedades que
desencadenan.
39. Las enfermedades
cromosómicas están provocadas por
anomalías cromosómicas, de las
cuales la más común es la alteración
en el número de cromosomas
sexuales.
Son muy frecuentes y provocan un
gran número de abortos,
malformaciones congénitas y retrasos
mentales
40. Deficiencia del proceso normal de
coagulación sanguínea.
Esta causada por la ausencia de una
proteína coagulante.
El gen fue aislado y clonado en 1984.
Hemofilia:
41. Anemia Falciforme:
Mal causado por la
fabricación de hemoglobina
defectuosa, incapaz de
transportar el oxigeno en la
sangre.
El gen mutante fue aislado
en 1980.
43. Retraso Mental del X - Frágil :
Se trata de la causa hereditaria
m s frecuente de retraso
mental.
Se caracteriza por una especie
de ruptura de uno de los brazos
del cromosoma X.
Se esta buscando el gen
correspondiente.
45. Síndrome de donw :
La manifestación clínica del síndrome de
Down es bien conocida, las personas que
la sufren tienen una dismorfia
característica con cráneo pequeño y
redondo, nuca corta, plana y grande con
exceso de piel, nariz aplanada y corta,
boca pequeña y lengua ancha
Además de tener estas características
físicas, las personas con este síndrome
también sufren malformaciones viscerales
y retraso mental .
46. Maníaco - Depresión :
También llamada
enfermedad bipolar,
afecta a un 2 por ciento
de la población.
El gen responsable fue
localizado en 1987, en el
cromosoma 11.
47. Cáncer :
Las alteraciones genéticas que provocan el cáncer consisten en
mutaciones que inactivan genes cuya función es limitar
la división celular y eliminar células muertas o defectuosas. En
otras ocasiones, las mutaciones potencian la acción de genes
que favorecen el movimiento y la multiplicación de las células
afectadas.
Una única mutación en el material genético celular no es capaz
de transformar una célula sana en cancerosa; por el contrario, se
requieren múltiples mutaciones, las cuales pueden producirse
por la acción de agentes cancerígenos externos como
la radiactividad , o ser debidas a errores internos en la
replicación y corrección del ADN
48. Estas mutaciones deben provocar alguna
alteración en la secuencia de
propotooncegenes y genes supresores de
tumores , los cuales son los encargados de
regular el ciclo celular y la muerte celular
programada Una pequeña subpoblación de las
células que componen el tumor está formada por
las célula madre del cáncer , las cuales juegan un
papel crucial en la iniciación, persistencia y
diseminación de la enfermedad, así como en la
resistencia a la acción de los fármacos que se
emplean como tratamiento. Las células madres
del cáncer son clave para entender la génesis de
un tumor maligno.
