1) El documento describe nuevas terapias para la enfermedad de Alzheimer, incluyendo estrategias anti-amiloide y anti-tau. 2) Explica que la carga patológica se deposita tempranamente, mucho antes de que aparezcan los síntomas. 3) Discuten los tratamientos sintomáticos actuales como los inhibidores de colinesterasa y la memantina, que retrasan modestamente la progresión de los síntomas pero no modifican la evolución subyacente de la enfermedad.

1. NUEVAS TERAPIAS EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
XXXVI CURSO DE TERAPÉUTICA Y
PREVENCIÓN EN MEDICINA
28 Marzo 2014, Lima-Perú
Nilton Custodio
Instituto Peruano de Neurociencias
ncustodio@ipn.pe

2. • Expositor contratado:
– Laboratorio Novartis-Perú.
– Janssen-Cilag-Región Sudamérica.
– Laboratorio Farmindustria-Perú.
– Boehringer-Ingelheim-Región Sudamérica.
– Laboratorio Lilly-Perú.
– Laboratorios Tecnofarma-Perú.
• Investigador contratado:
– Laboratorio Novartis-Suiza
– Laboratorio Pfizer-USA
– Merck-Sharp-Dohme-USA
– Medivation-USA
• Investigador independiente:
– Unidad de Investigación – Clínica Internacional.
– Unidad de diagnostico de deterioro cognitivo y prevención de demencia – IPN
Declaración de conflictos de intereses

3. Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.

4. Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.

5. “marcas patológicas” en enfermedad de Alzheimer

6. Los cambios se inician muchos años antes
Normal DCL EA
Blennow K, et al. Lancet 2006;368:387-403

7. Placa Difusa
PN , ONF
Compromiso Cognitivo
Compromiso Funcional
FASE PRE-CLÍNICA FASE CLÍNICA
Inicio de síntomas
Diagnóstico Muerte
El diagnóstico se realiza en estadios avanzados

8. Demencia es la fase final de cambios patológicos,
iniciados muchos años antes
Funcionalidad
Tiempo
“Envejecimiento
ideal”
DCL
“Envejecimiento
esperado”
Demencia
Estados pre-
clínicos

9. La carga patológica es inversamente proporcional
a la cognición y a la “funcionalidad”
EDAD
DCL EA L-M EA-S
Pre-clínica Clínica
“Funcionalidad”
Función cognitiva
Carga
patológica

10. Acúmulo y oligomerización βA 42 en CL y CA
Activación microglial y astrocítica: Respuesta inflamatoria
Depósito gradual de oligomeros βA 42 como placa difusa
Alteración en actividad cinasas y fosfatasas : Tangles
Homeostasis ionica neuronal alterada: Injuria oxidativa
Disfunción neuronal y sináptica diseminada
DEMENCIA
Selkoe D. Arch Neurol 2005;62:192-196
Hipotesis de la “Cascada del Amiloide”

11. Formación de “placas de Amiloide”
Lichtenthaler SF, Haas C. J Clin Invest 2004;113:1384-1387

12. Proceso de formación de “fibrillas de Amiloide”
PLACA
FIBRILLA
INSOLUBLE
PROTOFIBRILLA
(Agregados solubles)
(Oligómeros)
Monómero
β-amiloide
DEPÓSITO
+
ACUMULACIÓNELONGACION
+
ASOCIACIÓN
NUCLEACIÓN
Golde TE. J Neurochemistry2006;99:689-707

13. Proceso de formación de “placa de Amiloide”
Gen
PPA
PPA
Monómero
β-A
Oligómero
β-A
Fibrillas
β-A
Placas
Difusas
Placas
Maduras
Producción
Agregación
Depósito

15. La proteína Tau interviene en múltiples procesos
fisiológicos cerebrales normales
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729
Dynein
Kinesin
Dynein
Kinesin

16. La hiperfosforilación de la proteína Tau genera
disfunción de microtúbulos y filamentos helicoidales
Ptases
Ptases
N
C
NN
N
C
C
C
Johnson G. et al. J Cel Sc 2004;117:5721-5729

17. Iqbal K. et al. Biochem Byoph Acta 2005;1739:198-210
Tau Normal + Tubulina Microtúbulos
Tau Hiperfosforilada anormal
KinasaFosfatasa
Secuestro de Tau normal, MAP1 y MAP2 por Tau Hiperfosforilada
Polimerización Tau hiperfosforilada por
asociación a Tau normal
Ubiquitinización
Desensamblado de Microtúbulos
Compromiso flujo axoplásmico
Degeneración retrógrada (pérdida
de sinapsis)
Muerte Neuronal
DEMENCIA
FHP
TNF
La agregación de filamentos helicoidales genera la
formación de tangles neurofibrilares

18. Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.

19. Detectamos casos de EA en etapas precoces
EDAD
TIEMPO
SALUDCEREBRAL
EA
DCL
PRECLINICO Tratamiento
Sintomático

20. El diagnóstico ideal debe ser en etapas pre-clínicas
EDAD
TIEMPO
SALUDCEREBRAL
EA
DCL
PRECLINICO
Tratamiento
Modificación EA

21. Estrategias terapéuticas y evolución en EA
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
PromedioenpuntajeADAScog(DS)
23 puntos: Umbral para EA “MODERADA”
45 puntos: Umbral para EA “SEVERA”
33 puntos: Umbral para EA
“MODERADAMENTE SEVERA”
60
Tratamiento
Sintomático
Tratamiento
Modificación EA
Sin
tratamiento
26 52 78 104 130 156 182 208 234 260 Semanas
Inhibidores ChE
Antagonista NMDA
Anti-amiloide
Anti-Tau

22. Objetivos clínicos en modificación de EA
• Extender el periodo de envejecimiento saludable.
• Retrasar o prevenir el desarrollo de los síntomas.
• Retrasar el uso del tratamiento sintomático.
PuntajeMMSE
Años
10
15
20
1 2 3 4 5
Cummings JL. Alzheimer’s and Dement 2006;2:263-271
Sin tratamiento
Tratamiento Sintomatico
Tratamiento Modificación EA

23. Una gran brecha entre prevención y el tratamiento
sintomático: No hay modificación en evolución de EA
diagnóstico
estándar
Criterios de Dubois
“ EA prodrómica”
Criterios modificados
de Dubois
“EA muy precoz”
Pre-sintomática
=
EA Pre-clínica
No síntomas,
Evidencia de
biomarcador
disregulación de
amiloide
Síntomas muy
leves
y cualquier
biomarcador
Alteración de
memoria
episódica
y cualquier
biomarcador
Demencia
Inicio
depósito de
“marcas”
PREVENCIÓN
SECUNDARIA
modificado de Aisen PS. Alzheimer’s Res Ther 2009; 1:2. doi:10.1186/alzrt2
PREVENCIÓN
PRIMARIA
Hipertensión
Colesterol LDL
Diabetes Mellitus
Cardiopatía
TRATAMIENTO
SINTOMÁTICO

24. Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.
• Medidas no farmacológicas ? sí, desde la juventud.

25. El tratamiento sintomático en demencia de EA
Síntomas cognitivos
Síntomas Psicológicos
y Conductuales
Síntomas relacionados
a AVD
Incremento
en calidad de
vida para
paciente y
familia
FUNCIONALIDAD

26. Indicaciones aprobadas para demencia de EA
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA

27. • Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChEs
Recientes aprobaciones en EA Severa:
• IChEs
– Monoterapia: Donepezilo y
Rivastigmina altas dosis
– Combinación con memantina
• Inhibidores de Colinesterasa (IChEs)
– Tacrine
– Donepezilo
– Galantamina
– Rivastigmina
Fallas en RCTs:
• Memantina
– Monoterapia
– Combinación con IChE
EA LEVE-MODERADA EA SEVERA
Indicaciones aprobadas para demencia de EA

28. El sistema colinérgico y las funciones cognitivas

29. IChE suprimen acción de la AChE, incrementando
los niveles de Ach en la hendidura sináptica

30. Los IChEs retrasan modestamente la evolución
de síntomas cognitivos en EA leve-moderada
Cambiospromediosen
ADAS-CogdesdeelBasal
Declinación en puntaje de ADAS-Cog
basado en la historia natural de
pacientes no tratados con EA moderada*
-6
0
6
12
18
0 6 12 14 26 38 50 62 74 85 98
Mejoría
Deterioro
n =133
Rogers SL, et al. Neurology 1998; 50 (1):136-145
* Stern RG, et al, Am J Psychiatry 1994;151:390-396

31. Monoterapia con IChEs en EA leve-moderada
Cambiospromediosdesdebasal
.2
.1
0
–.1
–.2
–.3
–.4
–.5
12 18 26
†
*
*
*
Semanas
Placebo
Rivastigmina 1- 4 mg
Rivastigmina 6-12 mg
Global: CIBIC-Plus2
Rivastigmina
Meses
–4
–2
0
–5
–3
–1
1
1 2 3 4 5
Galantamina 8 mg/d
Galantamina 16 mg/d
Galantamina 24 mg/d
Placebo
†
†
Funcionalidad: ADCS-ADL3
Galantamina
*P<.05; †P<.01; ‡P≤.001.
CIBIC-Plus = Clinician's Interview-Based Impression of Change with caregiver input; ADCS-ADL = Alzheimer's
Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living inventory.
1. Winblad B, et al. Neurology. 2001;57:489-495.
2. Corey-Bloom J, et al. Int J Geriatr Psychopharmacol. 1998;1550:55-65
3. Tariot PN, et al. Neurology. 2000;54:2269-2276
Cognición: MMSE1
Donepezilo
–2.5
–2.0
–1.5
–1.0
–0.5
0
0.5
1.0
Donepezilo
Placebo
Semanas
52362412
‡
0 LOCF
‡
*
‡

32. Memantina bloquea selectivamente la activación
patológica de los receptores NMDA
Activación patológica
Receptores de NMDA
Noise
Ca2+
Reposo
Anormal
Ca2+
Memantina bloquea activación
Glutamatérgica y
Neurodegeneración crónica
Noise
M
Memantina facilita la
actividad cognitiva
Signal Noise
M

33. Monoterapia con Memantina en EA
Moderada a Severa
Reisberg B,et al. N Engl J Med. 2003;348:1333-1341.
Diferenciaenpuntajes
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
2
4 12 28
Semanas
Memantina
Placebo
0 End
Point
(LOCF)
P=.002 P<.001*P<.001*P=.068
Cognition: SIB
4 12 28
Semanas
0 End
Point
(LOCF)
-7
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
-6
Memantina
Placebo
P=.003 P=.02*P=.106*P=.145
ADCS-ADL19
PorcentajedePacientes
Puntaje global CIBIC-Plus
Mejoría Deterioro
No Cambio
Memantina
Placebo
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
CIBIC-Plus

34. *P=.03; análisis LOCF ; n=394
Tariot P, et al. JAMA. 2004;291:317-324.
ADCS-ADL19 CIBIC-Plus
Cambiospromediosdesdeelbasal
enPuntajedelADCS-ADL19
Deterioro
n = 198 198 190 185 181 172 198
n = 197 195 182 170 163 152 197
P=.03P=.02P=.03P=.02P=.01P=.03
Mejoría
-4.0
-3.5
-3.0
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
Memantina
Placebo
PorcentajedePacientes
Mejoría Deterioro
Puntaje Global CIBIC-Plus
Placebo +
Donepezilo (n=196)
Memantina+
Donepezilo (n=198)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1 2 3 4 5 6 7
No Cambio
0 4 8 12 18 24 End Point
(LOCF)
Semanas de tratamiento
Terapia de combinación Memantina/Donepezilo
en EA Moderada-Severa:

35. Medidas de eficacia primaria en Donepezilo 23 mg
en EA Moderada-Severa
Farlow MR, et al. Clin Ther 2010;32:1234–1251
Cognición: SIB CIBIC-Plus

36. Cummings J, et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2012;33:341–353
Medidas de eficacia primaria en Rivastigmina-altas dosis:
Evaluación funcional (ADCS-IADL) y cognición (ADAScog)
OPTIMA (OPtimising Transdermal Exelon In Mild-to-moderate Alzheimer’s disease)
Menor declinación en ADCS-IADL a las semanas
16, 24, 32 y 48 en el grupo Exelon-Patch 15
Menor declinación en ADAScog, pero significativo
a la semana 24 en el grupo Exelon-Patch 15

37. Cambiosdesdeelbasal
rescate
rescate
CambiosdesdeelBasal
Bajas dosis iniciales
Altas dosis iniciales
IChE en EA: Altas dosis para después o desde el inicio?

38. Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.

39. Estrategias para reducir el amiloide cerebral
Gen
PPA
PPA
Monómero
β-A
Oligómero
β-A
Fibrillas
β-A
Placas
Difusas
Placas
Maduras
Producción
Agregación
Depósito
Inhibidores de
Secretasas
Moduladores de
Agregación
Remoción de
amiloide:
Inmunización

40. Inhibidores de
β-secretasas
Inhibidores de
δ-secretasas
LY2886721
MK-8931
Tarenflurbil
Semagacestat
Avagacestat
Estrategias para reducir formación de β-amiloide

41. Tarenflurbil no modifica la evolución de EA
Green R, et al. JAMA 2009;302:2557-64.

42. Doody RS, et al. N EngL J Med 2013;369:341–50
Comparado con placebo, Semagacestat no mejoró el estado cognitivo, y los pacientes que
recibieron dosis mayores, empeoraron significativamente sus habilidades funcionales; y
además , fue asociado con severos eventos adversos: cáncer de piel e infecciones
Semagacestat empeora la funcionalidad de EA

43. Reduciendo la agregación del amiloide
Gen
PPA
PPA
Monómero
β-A
Oligómero
β-A
Fibrillas
β-A
Placas
Difusas
Placas
Maduras
Producción
Agregación
DepósitoModuladores de
Agregación
Tramiprosate
Scyllo-inositol

44. Aisen PS, et al. Arch Med Sci 2011;7:102–11
Las medidas de eficacia primaria no demostraron efectos significativos en los grupos bajo
tratamiento; pero un análisis post-hoc demostró una significativa menor pérdida del
volumen de hipocampo en el grupo de pacientes bajo tratamiento.
Tramiprosate no modifica la evolución de EA

45. Removiendo amiloide cerebral: Inmunoterapia
Gen
PPA
PPA
Monómero
β-A
Oligómero
β-A
Fibrillas
β-A
Placas
Difusas
Placas
Maduras
Producción
Agregación
Depósito
Remoción de
amiloide:
Inmunización
AN-1792 + QS-21 (Elan/Wyeth)
CAD-106 (Novartis)
ACC-01 (Pfizer)
AD-02 (Affiris)
ACI-24 (AC Inmune)
LU AF201513 (Lundbeck)
VACUNAS
Bapineuzumab (Wyeth/Elan)
Solanezumab (Eli Llly)
Gantenerumab (Hoffman-La Roche)
INMUNIZACIÓN PASIVA

46. Citron M. Nature Review 2010;9:388–98.
Modelos de remoción de amiloide cerebral
mediado por anticuerpos

47. Schenk D, et al . Nature 1999;400:173-177
Reducción de carga de amiloide con AN-1792
(QS21) en etapas preclínicas

48. Ensayo Fase II de inmunización con anticuerpos anti
β-amiloide (AN1792) y activadores de TH1 (QS-21)
• Ensayo interrumpido, por MEC en 6% (18/300) vs placebo (0/72)1
• Seguimiento del doble ciego, continuó por 12 meses.
• 59/300 (20%) alcanzó respuesta deseada en niveles de anticuerpos1.
• No diferencias significativas en ADAScog y CDR, pero sí en el sub-score
de memoria (p=0.02) y bajos niveles de tau en LCR2.
• La reducción en la pérdida de volumenes cerebrales en los casos
tratados no tiene clara explicación3.
1. Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
2. Gilman S, et al. Neurology 2005;64:1553-1562
3. Fox NC, et al. Neurology 2005;64:1563-1572

49. IRM en post-inmunización con AN1792/QS21
Orgogozo JM, et al . Neurology 2003;61:46-54
22 días
64 días
41 días
87 días 170 días

50. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab no modifica la evolución de EA
leve-moderada en 2 ensayos de fase III

51. Salloway S, et al . N Engl J Med 2014;370:322-33
Bapineuzumab se asoció con bajas concentraciones
de marcadores de neurodegeneración

52. Doody R, et al . N Engl J Med 2014;370:311-21
Solanezumab fracasó para mejorar cognición o
funcionalidad en EA L-M en 2 ensayos de fase III

53. Agenda
• La “carga patológica” se deposita tempranamente.
• Sintomáticos y modificación de evolución de la enfermedad.
• Lo que tenemos, no cambia la evolución de la enfermedad.
• El fracaso de las “estrategias anti-amiloide”?.
• La expectativa de las “estrategias anti-tau”.

54. Giacobini E& Gold G. Nat Rev Neurol 2013;9:677–686.
Representación esquemática de procesos
relacionados a tau como “blancos terapéuticos”

55. Inhibidores de la agregación de proteínas tau
• El primero en alcanzar un ensayo clínico ha sido el “azul de metileno”
(Rember-TauRx Therapeutics).
• En el ensayo de fase II, 300 pacientes EA fueron seguidos por 50 semanas.
• Se reportó una significativa reducción en la tasa de declinación cognitiva.
• Se ha anunciado el inicio de un estudio de fase III.
Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.

56. Inhibidores de la fosforilación de proteínas tau
• La actividad de la GSK3β (Glicógeno Sintetasa Kinasa 3β) está
incrementada en EA y DFT.
• Litio y VPA han demostrado inhibir GSK3β; pero ensayos de fase II y
III han fallado para mejorar habilidades cognitivas, no obstante
marcada reducción de tau-p en LCR
• En desarrollo clínico, fase II: Tideglusib
Léger GC& Massoud F. Expert Rev Clin Pharmacol 2013;6:423–42.

57. Drogas anti-tau en desarrollo para el tratamiento
de EA y desórdenes relacionados
Medina M& Avila J. Biochem Pharmacol 2014;Jan 22.

58. Nuevas terapias en EA: Conclusiones
• Las terapias actuales (IChE y antagonista NMDA) sólo aspiran a
“enlentecer” la evolución de la enfermedad.
• Las “estrategias anti-amiloide” disminuyen la carga de amiloide;
pero no modifican la evolución de la enfermedad.
• Probablemente, las “estrategias anti-amiloide” podrían ser
aplicadas en estadios pre-clínicos.
• Las “estrategias anti-tau” podrían modificar la evolución de EA?

59. twitter.com/ipneurociencias
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