El documento resume los principales síndromes de inmunoendocrinopatías, incluyendo los síndromes poliglandulares autoinmunes tipos 1 y 2. Describe las características clínicas, genéticas y patogénicas de cada síndrome, así como las glándulas afectadas de forma típica y los mecanismos inmunológicos subyacentes. Además, explica conceptos clave como la tolerancia inmunológica y la susceptibilidad genética en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

1. SINDROMES DE
INMUNOENDOCRINOPATÍAS
Dra. Isabel Pinedo Torres
Medico Residente de Endocrinología

2. Año 1902: Paul Ehrlich describió “Horror autotoxicus”
Año 1904: Landsteiner acuñó el término enfermedades
autoinmunes.
Año 1960: Frank M. Burnet y Peter Medawar obtuvieron
el premio Nobel por el descubrimiento de la tolerancia
inmunológica adquirida.
Ferreira-HerMoSillo A, Molina-Ayala M. Enfermedades Autoinmunitarias Asociadas A Diabetes MellitusTipo 1. Rev
Med Chile 2015; 143: 1042-1049

3. La tolerancia inmunológica es la falta de respuesta a un
antígeno después de la exposición previa al mismo.
La tolerancia frente a los antígenos propios, denominada
autotolerancia o autoinmunidad, es una propiedad
fundamental del sistema inmunitario
Ferreira-HerMoSillo A, Molina-Ayala M. Enfermedades Autoinmunitarias Asociadas A Diabetes MellitusTipo 1. Rev
Med Chile 2015; 143: 1042-1049

4. SUCEPTIBILIDAD
GENETICA
DESENCADENANTES
AMBIENTALES
AUTOINMUNIDAD
ACTIVA
ENFERMEDAD
CLINICA
EVOLUCION NATURAL DE LAS ENFERMEDADES
AUTOINMUNES
María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG). Rev Médica Clínica Las
Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.

5. Reproducción de una ilustración procedente de la descripción inicial de
Addison de la insuficiencia suprarrenal primaria (Enfermedad de Adisson).
VITILIGO
De Addison T. On the constitutional and Local Effects of Disease of the Supra-renal Capsules. London, Samuel Highley, 1855.

6. FUNCION:
Presentación de antígenos a los
linfocitos T y diferenciación de
lo propio y lo ajeno en el
sistema inmunitario.
COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
La principal función de los productos génicos de la
Clase-I es la presentación de péptidos antigénicos
intracelulares a los linfocitos T citotóxicos (CD8+)
Estas moléculas se expresan sobre todo en las células presentadoras de
antígeno (dendríticas y fagocíticas, así como los linfocitos B), donde
presentan péptidos antigénicos extracelulares procesados a los
linfocitos T cooperadores (CD4+)

7. Roncarolo, M.G., & Battagliam, M. (2007). RegulatoryT-cell immunotherapy for tolerance to self antigens and alloantigens in humans. Nature Reviews,
7(8), 585-598
FACTORES
AMBIENTALES
Los componentes de la cel B
liberados son capturados por cel
dendríticas inmaduras en los islotes
pancreáticos y llevados a los nódulos
linfáticos donde los antígenos son
presentados a las cel T CD4
Las cel T efectoras CD4 tiene
una expansión clonal y
expresan moléculas de
adhesión y quimioquinas q les
permiten retornar al páncreas.
Bajo determinadas
condiciones antígenos de la
cel B son liberados y
presentados al CMH I
Una vez en el páncreas, las células T
CD4 reclutan y activan células
inflamatorias causando insulinitis
Las cel T
reguladoras
bloquean la
activación y
expresión de las cel
T efectoras

8. Los individuos con una enfermedad autoinmune son conocidos por
tener un mayor riesgo para otros procesos autoinmunes.
Eisenbarth GS, Gottlieb PA. Autoimmune Polyendocrine Syndromes. N Engl J Med. 2004;350:2068-7

9. Michels, A.W. &Gottlieb, P.A. Autoimmune polyglandular síndromes. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 270–277 (2010); published online 23 March
2010; doi:10.1038/nrendo.2010.40
La tolerancia periférica se
produce fuera del timo y actúa
en el control de las células T
autorreactivas que sobreviven a
la selección negativa en el timo
y alcanzar los tejidos
periféricos.
La tolerancia central:
• selección positiva produce células T
efectoras y células T reguladoras que
entran en la circulación
• selección negativa elimina las células T
con una alta afinidad por los antígenos
propios.

10. • Hasta un tercio de los pacientes con DM tipo 1 la alteración
autoinmune no se limita a las células ß, sino que se expande como un
síndrome poliglandular autoinmune.
• De los pacientes con DM tipo 1
• 15 a 30% tienen la enfermedad tiroidea autoinmune (enfermedad de
Hashimoto o de Graves).
• 5 al 10% se les diagnostica de gastritis autoinmune y / o anemia perniciosa.
• 4 al 9% se presentan con enfermedad celiaca.
• 0.5% cursan con enfermedad de Addison.
• 2 al 10% muestran vitíligo.
Van den DriesscheA, EenkhoornV,Van Gaal L, De Block C.Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med.
diciembre de 2009;67(11):376-87.

11. Los Síndromes Poliglandulares Autoinmunes (SPG) se definen como la falla
autoinmune de al menos dos glándulas.
Comprenden un amplio espectro de trastornos autoinmunes, pero en una asociación
que no es al azar, sino en patrones repetidos.
María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG). Rev Médica Clínica Las
Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.

12. Kattah J, KattahW. Neurologic complications of multiple endocrine síndromes. Handbook of Clinical Neurology,Vol. 120
SP tipo 4: Dos o más enfermedades autoinmunes que no clasifiquen en los otros tipos.

13. SINDROME POLIGLANDULAR TIPO 1
• El SPG 1 es la primera enfermedad autoinmune que ha demostrado ser causada
por la mutación de un sólo gen, es decir, es una enfermedad monogénica.
• En 1994 se encontró el gen responsable de este síndrome, localizado en el brazo
largo del cromosoma 21. Este gen llamado AIRE (autoinmune regulator gene),
consiste en 14 exones y codifica para una proteína de 545 aminoácidos, la cual
tiene un rol regulador de transcripción nuclear.
• Se han descrito más de 40 mutaciones en el gen AIRE y cuando estas mutaciones
están presentes se pierde la tolerancia a múltiples antígenos propios
María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG).
Rev Médica Clínica Las Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.
Sindrome de poliendocrinopatia autoinmune-candidiasis-distrofia ectodermica
(APECED, por sus siglas en ingles),

14. TIMO
TOLERANCIA
CENTRAL
T
CEL. T PRECURSORA
SELECCION
NEGATIVA
(apoptosis)
T
mTEC + AIRE
A
A APC + AIREA
ANERGIA
IGNORADO
Ri
Ri
A
A
A
A
A
A
PERIFERICA
Rn
Rn
SELECCION
POSITIVA
A
Rn
Rn
Rn
Rn
Rn
Rn
CD4
Hellper
CD4+ y CD8+
TCD4+ or CD8+
TEC

15. SINDROME POLIGLANDULAR
TIPO 1
CANDIDIASIS
MUCOCUTANEA
HIPOPARATIROIDISMO
ENF DE ADDISON
EL DIAGNOSTICO SE HACE CON
AL MENOS 2 CRITERIOS
PRINCIPALES
“La triada de Whitaker”
PUEDE ESTAR ASOCIADO CON
OTROS DESORDES
AUTOINMUNES:
• DM TIPO 1
• VITILIGO
• ALOPECIA AREATA
• HEPATITIS AUTOINMUNE
• HIPOFISITIS AUTOINMUNE
• ANEMIA PERNICIOSA
• HIPOTIROIDISMO PRIMARIO
• HIPOGONADISMO
HIPOGONADOTROFICO
Proust- lemoine E. Polyglandular autoimmune syndrome type I. Presse Med .2012 Dec;41(12 P 2):e651-62. doi: 10.1016/j.lpm.2012.10.005. Epub 2012 Nov 23
Michels, A.W. &Gottlieb, P.A. Autoimmune polyglandular síndromes. Nat. Rev. Endocrinol. 6, 270–277 (2010); published online 23 March 2010;

16. Generalmente ocurre antes de los cinco años
y es una expresión de deficiencia
inmunológica selectiva de las célula T a
Cándida Albicans, combinada con una respuesta
normal de células B frente a los antígenos de
Cándida, lo que previene el desarrollo de candidiasis
sistémica.
PRIMER SIGNO DE SPA TIPO 1 EN
EL 60% DE LOS PACIENTES

19. DOLOR RETROESTERNAL PUEDE SUGERIR CANDIADISIS EN
ESOFAGO

20. Hipoparatiroidismo Crónico:
• El hipopatiroidismo generalmente es la primera anormalidad endocrina que
aparece en el SPA tipo 1, esta reportado en aproximadamente el 79% a 100% de
los pacientes
• El hipoparatiroidismo se desarrolla generalmente después de los 10 años de
edad, apareciendo después de la candidiasis.
• Si aparece en el período neonatal se debe hacer un diagnóstico diferencial,
especialmente con el Síndrome de Di George (hipoparatiroidismo y ausencia de
timo por defecto de línea media)
• Clínica: Parestesias, hiperexcitabilidad, hipotensión, espasmo carbopedal,
convulsiones. signos de Chvostek y Trousseau presentes.
• También se puede presentar papiledema y calcificación de los glangios basales.
• Dx: Hipocalcemia, hiperfosfatemia, con baja PTH. La presencia de anticuerpos
anti paratiroideos o antimitocondriales es muy variable en la literatura
María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG). Rev Médica Clínica Las
Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.

21. Insuficiencia Suprarrenal:
• Generalmente aparece después de los 15 años de edad y en la mayoría de los
casos existen anticuerpos anticorteza suprarrenal (ACA) y anti 21 hidroxilasa (AC
21OH) desde mucho antes de que se manifieste la clínica.
• Se reconoce clínicamente hasta cumplirse destrucción glandular superior al 90% y
se manifiesta por una constelación de síntomas poco específicos.
• Diagnostico: concentraciones séricas del cortisol y hormona adrenocorticotropa
(ACHT) usualmente entre las 6:00 y 8:00 horas, una concentración de cortisol
menor de 3 μg/dL (83 nmol/L) es indicativa de esta enfermedad, mientras que
concentraciones mayores de 18 μg/dL la excluyen.
• En pacientes con sospecha de la enfermedad y prueba inicial no confirmatoria, se
realiza una serie de pruebas dinámicas de estimulación glandular.
María Carolina Letelier B. Sindromes endocrinos autoinmunes: cuándo sospechar y estudiar un sindrome poliglandular (SPG). Rev Médica Clínica Las
Condes. septiembre de 2013;24(5):784-9.

23. HIPOFISITIS LINFOCÍTICA: afectan predominantemente la hormona de
crecimiento (GH), seguida por vasopresina y deficiencia de ACTH.
GASTRITIS ATROFICA CRONICA (13% a 27%), con desarrollo ulterior de anemia
perniciosa (0% a 15%)
HEPATITIS AUTOINMUNE, el cual es descrito en un 10% a 15% de los pacientes
con SPA tipo 1, y edad de inicio de cinco a 21 años presentándose esta, con
grados variables de severidad desde hepatitis leve hasta cuadros fulminantes
El VITÍLIGO esta presente en el 8% a 25%, la alopecia en el 13% a 72%,
VASCULITIS, ASPLENIA, ATROFIA DEL NERVIO OPTICO, COLELITIASIS, ANEMIA
HEMOLITICA, COLELITIASIS, NEOPLASIAS MALIGNAS (carcinoma epidermoide
de la mucosa oral, lengua, esófago y adenocarcinoma gástrico)
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

24. ALOPECIA AREATA

25. VITILIGO

26. SINDROME POLIGLANDULAR
TIPO 2
DM TIPO 1
ENF. TIROIDEA
AUTOINMUNE
ENF DE ADDISON
EL DIAGNOSTICO SE HACE CON
AL MENOS 2 CRITERIOS
PRINCIPALES
ENFERMEDAD TIROIDEA +
ENF DE ADDISON
SD DE SCHMIDT
EN DE ADDISON + DMTIPO 1
SD CARPENTER
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152
Puede también presentarse insuficiencia gonadal,
enfermedad celiaca, miastenia gravis y otros
padecimientos autoinmunes no endocrinológicos.
INCIDENCIA DE 1.4 A 4.5 CASOS EN 100 000
HABITANTES

27. Se piensa que en el SPA tipo 2 existe una predisposición de múltiples genes
del cromosoma 6, el cual juega un rol predominante a través de su relación
con el antígeno leucocitario humano (HLA) y que en asociación con factores
ambientales desencadenaría el proceso autoinmune.
Estudios iniciales relacionaron la aparición de la enfermedad con alelos B8 y
DR3 del HLA
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

28. Enfermedad De Addison Y Dm1
• 1 de cada 50% de pacientes con DM tipo 1 tiene anticuerpos anti 21
hidroxilasa positivos y el 50% de estos pacientes progresan hacia la
enfermedad de Addison.
• La presencia de autoinmunidad adrenal se asocia con autoinmunidad
tiroidea y, aproximadamente, 70% de la población con anticuerpos
anti-21 hidroxilasa expresan enfermedad tiroidea autoinmune.
Ferreira-hermosillo A, Molina-Ayala M. Enfermedades Autoinmunitarias Asociadas A Diabetes MellitusTipo 1. Rev
Med Chile 2015; 143: 1042-1049

29. DISFUNCION
TIROIDEA
DM TIPO 1
INSUFICIENCIA
SUPRARRENAL
El lapso de presentación entre la primera y segunda endocrinopatia varia considerablemente, con un largo
intervalo entre diabetes tipo 1 y enfermedad tiroidea (13.3 +/- 11.8 anos), y corto periodo entre enfermedad de
Adisson y enfermedad tiroidea autoinmune.
Cuando la enfermedad tiroidea se presenta como primer componente del síndrome, el intervalo hasta la
presentación de la segunda inmunopatia suele ser relativamente corto.
Dittamar M, Kahaly J. PoliglandularAutoinmune Syndromes: Inmunogenetics and Long-Term Folloe-Up. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:2983- 2992.
Hugle B, Dollmann R, Seller E, et al. Addison’s crisis in adolescent patients with previously diagnosed diabetes mellitus as manifestation of polyglandular
autoimmune syndrome type II-report of two cases. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17:93-97.

30. Weetman AP. Chapter 81 -AutoimmuneThyroid Disease A2 - Jameson, J. Larry. En: Groot LJD, Kretser DM de, Giudice LC, Grossman AB, Melmed S, Potts JT,
et al., editores. Endocrinology: Adult and Pediatric (Seventh Edition) [Internet]. Philadelphia: W.B. Saunders; 2016 [citado 9 de abril de 2016]. p. 1423-36.e3.
Recuperado a partir de: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323189071000810

31. SPA TIPO 2 INCOMPLETO
• Pacientes que teniendo ISR presentaban además anticuerpos anti-tiroideos y/o
anticuerpos para diabetes autoinmunitaria positivos como ICA o anti-GAD65.
• Enfermedad tiroidea autoinmune y/o DM1 mostraban tambien anticuerpos positivos
antiadrenales (AA, 21-OH), sin evidencia de insuficiencia glandular e independiente del
antecedente familiar.
Dependiendo de la situación funcional de la glándula, el SPA tipo 2
incompleto puede dividirse a sus vez en forma potencial o subclínica
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

32. SINDROME POLIGLANDULAR
TIPO 3
ENFERMEDAD
TIROIDEA
AUTOINMUNE
DM1, HIPOFISITIS LINFOCITARIA, NEUROHIPOFISITIS O
FALLA OVARICA PREMATURA
3A
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES O HEPATICAS
COMO ANEMIA PERNICIOSA O GASTRITIS ATROFICA,
ENFERMEDAD CELIACA, ENFERMEDAD INFLAMATORIA
INTESTINAL CRONICA, HEPATITIS AUTOINMUNE, CIRROSIS
BILIAR PRIMARIA O COLANGITIS ESCLEROSA
3B
A ENFERMEDAD DE LA PIEL O NEUROMUSCULAR COMO EL
VITILIGO, ALOPECIA, MIASTENIA GRAVIS, ESCLEROSIS
MULTIPLE, TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE, ANEMIA
HEMOLITICA AUTOINMUNE Y SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO.
3C
3D
ENFERMEDADES DE LA COLAGENA Y VASCULITIS COMO
LES O DISCOIDE, AR, ARTRITIS REACTIVA,
ESCLERODERMIA, SINDROME DE SJOGREN, VASCULITIS.
+
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

33. Ulises Navarrete-Tapia. Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;
76(3):143-152

34. SINDROME POLIGLANDULAR
TIPO 4
• Este tipo mucho mas raro que los anteriores es la asociacion de dos o mas enfermedades
autoinmunes organo-especificas no incluidas dentro de la categoría de los tipos 1, 2 y 3.
• Esto puede incluir la asociación de ISR con los componentes menores de enfermedades
autoinmunitarias como hipogonadismo, vitiligo, alopecia, hepatitis inmunitaria, gastritis atrófica
y anemia perniciosa, etc
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

35. DISFUNCION ANTICUERPOS CONTRA
Suprarrenal 21-OH (21 hidroxilasa), 17α-OH (17 alfa hidroxilasa), ssc (citocromo P450 con
escision de cadena lateral); AA (anticuerpos adrenales)
Candidiasis IL 17A (interleucina 17A); IL17F (interleucina 17F); IL22 (interleucina 22)
Hipoparatiroidismo NALP 5 (NACHT proteína de repetición 5 rica en leucina); CaSR (receptor
sensible de calcio)
Hipotiroidismo TPO (tiroperoxidasa); Tg (tiroglobulina)
Enfermedad de Graves Receptor TSH, TPO
Diabetes autoinmunitaria GAD65, IA-2, AAI, ICA
Hipogonadismo SCA (anticuerpo de células esteroideas); scc, 17α-OH
Hepatitis autoimmune CYP1A12 (citocromo P450 1A12); CYP2A6 (citocromo P450 2A6); TPH
(triptofano-hidroxilasa); HDC (histidina-hidroxilasa)
Vitiligo melanocito SOX9 (factor de transcripción 9), SOX 10 (factor de transcripción 10); AADC (L-
aminoacido aromático descarboxilasa)
Alopecia TH (tirosina hidroxilasa), folículos pilosos.
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

36. Van den Driessche A, EenkhoornV,Van Gaal L, De Block C.Type 1 diabetes and autoimmune polyglandular syndrome: a clinical review. Neth J Med. diciembre de
AB = antibody
AD = Addison’s disease
AIF = antibodies to intrinsic factor;
AITD = autoimmune thyroid disease;
AIG = autoimmune gastritis;
CD = coeliac disease
ECL = endocrine cell hyperplasia;
EmA-IgA = anti-endomysium
antibodies
IAA = insulin autoantibodies
ICA = islet cell antibodies;
FT 4 = free T4
GADA = glutamic acid
decarboxylase-65 antibodies
PA = pernicious anaemia
PCA = parietal cell antibodies
PRA = plasma renin activity
PTU = propylthioluracil
TPO = thyroid peroxidase antibodies;
TSH = thyroid-stimulating hormone
tTGA = tissue transglutaminase
Antibodies
21-OHAA = 21-hydroxylase
antibodies.

37. PAUTAS EN EL MANEJO
• El tratamiento del síndrome depende de las deficiencias glandulares
encontradas, destacando que algunas de ellas SON POTENCIALMENTE
LETALES SI NO SON RECONOCIDAS Y TRATADAS OPORTUNAMENTE.
• En el seguimiento de los pacientes con DM1, el requerimiento progresivo
de dosis menores de insulina hace sospechar ISR concomitante.
• También debe tenerse en cuenta que el reemplazo de la función tiroidea en
el hipotiroidismo, debe realizarse descartando previamente ISR no tratada.
• La ISR se trata con reemplazo esteroideo, aumentándose la dosis en
periodos de estrés.
Polyglandular autoimmune síndrome. Rev Med Hosp Gen Méx 2013;76(3):143-152

38. MUCHAS GRACIAS!!!