Microbioma y enfermedades alérgicas
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Dra. Rosa Elena Huerta Hernández Clínica de Alergia Pediátrica Pachuca, Hidalgo rosaelenahuerta@prodigy.net.mx
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Microbioma y enfermedades alérgicas
- 1. Microbiota y Enfermedades Alérgicas Dra. Rosa Elena Huerta Hernández Clínica de Alergia Pediátrica Pachuca, Hidalgo rosaelenahuerta@prodigy.net.mx
- 2. Objetivos • Generalidades • Dieta • Alergia a alimentos • Leche humana • Probióticos • Epigenética
- 3. Microbiota Desarrollo del Sistema Inmunológico Tolerancia Hipersensibilidad
- 4. Microbiota
- 5. Microbiota intestinal • 4 grupos filogenéticos: • Actinobacteria • Bacteroidetes • Firmicutes • Proteobacterias
- 6. Microbiota • 2001, Lederberg: • Comunidad de m-org comensales (simbiontes o patobiontes) que comparten espacio con nosotros • Microbiota = bacterias, virus, hongos • Microbioma = DNA y RNA de m-Biota Scientist 2001;15: 8
- 7. Microbiota • Colonización: • In útero (mínima) • Nacimiento (P vs C) • Lactancia (Exclusiva) • Ablactación (Edad) • Familia (Hermanos) • Comunidad (Rural)
- 8. Microbiota • Funciones: • Digestión • Competencia • Metabolismo • Maduración del sistema inmunológico
- 9. Microbioma y efectos en la salud Cambios ½ ambiente Cambios en Microbioma Cambios en la Salud Mantener Biodiversidad Mantener buena Salud
- 10. Microbioma y efectos en la salud Disbiosis • Desequilibrio en microbioma Desregulación • Disfunción del sistema inmunológico
- 11. Inflamación y m-biota Olszak T, Blumberg R, et al. Science. 2012 Apr 27;336(6080):489-93. m-biota al nacer m-biota adulto Inflamación en mucosas (Enfermedad Inflamatoria Intestinal / Asma) No Sí No Sí Treg NKT Treg NKT
- 12. Dieta: • Fibra • Grasas Microbiota: • Metabolitos S. Inmune: • Maduración • Tolerancia Feto – Lactante: • Prenatal (placenta) • Postnatal (lactancia) Immunity 2014;40:833-42
- 13. Immunity 2014;40:833-42 Dieta: • Triptofano Lactobacilos: • Metabolitos Treg Patógenos
- 14. Ác. Grasos de cadena corta Moco SIgA Reparación Treg Epitelio NF-kB Immunity2014;40:833-42
- 15. Dieta • Fibra + microbiota • Ác. Grasos de cadena corta (SCFA): • Acetato, Butirato, Propionato • Activación receptores • C. Dendríticas (tolerancia) DC reg IL-10 • Treg Th2 Th17
- 16. Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22 Ác. Grasos poliinsaturados w-3 Inflamación Ácidos grasos cadena media Omega 6 Omega 3 Colesterol
- 17. Vitamina A • Célula dendrítica CD103+ • Vit A Ácido retinoico: • Linfocitos Tgd, ILC3 IL-22 • Th2 Th17 Th1 • Treg CCR9+ • Migración a mucosas • Tolerancia a Ag
- 18. Vitamina A • ILC3 / ILC2 • IL-5 IL-13 • Cél. Dendríticas Th2 • IL-13 TNF-a • Th2 CCR4+ / Lig E-Selectina • Migración a mucosas • Tolerancia a Ag
- 19. Vitamina D • VD3 25(OH)VD3 1,25(OH)2VD3 • Macrófagos, Cél. Dendríticas, T • Th2 Th17 Th1 • Treg • IgE • Migración a piel y mucosas • Inflamación piel y vías aéreas
- 20. Microbiota • Lactobacilos, Bifidobacterias • TLR2 permeabilidad • TLR2 Ácido retinoico • TLR9 DCreg IL-10 • Treg IL-10 • Migración a mucosas • Tolerancia a Ag
- 21. Microbioma y alergia • Alta diversidad g i riesgo de alergia • Rural vs Urbano, Niño vs Adulto • Dieta alta en fibra g i riesgo de alergia • Fibra g m-biota g Ac. grasos cadena corta • Clostridia, Lactobacillus, Bacteroides • Acetato, Propionato, Butirato g h Treg • IL-18, IL-22 g reparación del epitelio J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97
- 22. Fibra + m-biota g SCFA SCFA g GPR g IL-18 SCFA g GPR g h DCreg SCFA g GPR g h Treg m-biota g ILC3 g IL-22 IL-22 g h barrera moco IL-22 g h AMP (REG3b)
- 23. J Allergy Clin Immunol 2016;137:984-97 Sensibilización: • Antibióticos g i m-biota • Dieta g i h g m-biota • i SCFA, i IL-18, i IL- 22 • h paso de Ag • Alimentos • Bacterias • DC g h Th2 Inflamación
- 24. Microbiota y alergia a alimentos • La colonización de ratones Gnotobioticos (sin bacterias) con Bifidobacterium spp y Bacteroides spp de microbiota fecal de niños sanos fue protector para el desarrollo de APLV en estos ratones. Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 25. Microbiota y alergia a alimentos • Deficiencia de TLR4 en ratones favorece respuestas Th2 y mayor incremento de alergia a alimentos Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 26. Microbiota y alergia a alimentos •Australia: cohorte de 5,276 niños •Presencia de un perro en casa: •Inversamente asociado con el diagnóstico de alergia al huevo al año de edad con prueba de reto (p=0.72) Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 27. Microbiota y alergia a alimentos •Niños con hermanos mayores: • Menor alergia al huevo (1 año) • Menor APLV Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 28. Microbiota y alergia a alimentos •La exposición a antibióticos pre y post natal a la madre con aumento de riesgo de APLV Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 29. Microbiota y alergia a alimentos • Cultivo de bacterias en 46 pacientes con APLV • Mayor numero de bacterias anaerobias (Clostridium coccoides y Atopobium cluster) Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 30. Microbiota y alergia a alimentos •12 niños con sensibilización a alimentos con mayor número de Enterobacteriaceae y menos Bacteroidaceae en heces Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 31. Pediatr Clin N Am 62 (2015) 1479–1492
- 32. Ag en dieta y ½ ambiente Procesamiento de Ag por sistema digestivo materno Leche materna: • Antígenos • IgA • F. de tolerancia • F. crecimiento GI • F. para microbiota Ag pasan por barrera intestinal Tolerancia Julia V. Nat Rev Immunol 2015;15:308-22
- 33. Leche humana y microbiota Leche Humana Diversidad microbiota Th1 Th2 Lactobacillus Bifidobacteria Bacteroides Treg
- 34. J Allergy Clin Immunol 2010; 125;1013–19 Riesgo de Sibilancias Recurrentes • Estocolmo • 3,425 niños • Lactancia > 4m • RN 8 años • Ajustado para sexo, peso al nacer, atopia en ambos padres, tabaquismo materno • riesgo sibilancias
- 35. Walker WA, Iyengar RS. Pediatr Research 2015;77(1):220-8
- 36. Leche humana y microbiota A. Homeostasis inmunológica intestinal: Adaptación a ambiente extrauterino B. Colonización bacteriana adecuada: Buen desarrollo sistema inmunológico C. Lactancia materna adecuada: Favorece colonización bacteriana normal
- 37. • Diferente fuente de alimentación: • Leche humana Bífidobacterias • Leche no humana Bacteroides Nermes M. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:622-630 Leche humana y microbiota
- 38. Lactancia materna y microbiota Microbiota en la Leche humana cambia a través del tiempo: • En el calostro: Weisella, Leuconostoc, Staphylococcus, Streptococcus y Lactococcus • En muestras mas tardías: Veillonella, Leptotrichi y Prevotella • LH de madres obesas tiene microbiota diferente y con menor diversidad comparada con LH de madres no obesas Nermes M. Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:622-630
- 39. Lactancia materna y microbiota • Microbiota en LH de madres con cesárea es diferente a LH de madres con parto vaginal • Microbiota y cesárea: • Electiva no favorece alergia • Urgencia sí favorece alergia Nermes M. Curr Allergy Asthma Rep 2013.13:622-630 Nelson H. CoMPEDIA 2015 ¿Estrés?
- 40. Lactancia Materna • La leche humana es el mejor alimento para el RN y en los primeros 2 años • Protección pasiva, maduración activa, inducción de tolerancia, microbiota • Dieta materna completa y bien equilibrada en embarazo y lactancia
- 41. • Guía Para Prevención en enfermedades alérgicas (GLAD-P): Probióticos • 2015
- 42. Probióticos y Prevención • En mujeres embarazadas con riesgo elevado de tener un niño alérgico • En mujeres que estén lactando niños con riesgo elevado de desarrollar alergia • En niños con riesgo elevado para desarrollar alergia. * Recomendaciones condicionales y apoyadas por una evidencia de muy baja calidad Fiocchi et al. WAO journal 2015;8(4):1-13
- 43. Vida epigenética Pre-concepción Embrión Lactante Escolar Adolescente Adulto joven Adulto maduro Adulto mayor Marcadores epigenéticos en futuros padres Desarrollo celular con instructivo epigenético Epigenoma es flexible a cambios ambientales y nutricionales Medio ambiente y nutrición: herencia en generaciones futuras + / - de genes modifica riesgo heredado de enfermedades y la calidad de vida Dieta materna apoya cambios epigenéticos
- 44. Efecto transgeneracional • Durante el embarazo (F0) los cambios ambientales afectan epigenéticamente a los óvulos (F2) del embrión/feto (F1): • Generación F0 • Generación F1 • Generación F2 Madre Hija Futura Hija
- 45. Efecto Transgeneracional • Estímulo / Efecto: Abuela g Madre g Hija(o)
- 46. • Cambios en la dieta g cambios en m-bioma • Mantener biodiversidad = mantener Salud
- 47. Cambios en 3 generaciones (1930 - ) • Dieta = “ fast food ” • h Uso de antibióticos • h Uso de pesticidas Cambios en microbioma: • i Biodiversidad g h riesgo de alergia
- 48. Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63 • Cambios en ácidos grasos de cadena corta (SCFA): • Dieta vegetariana: • h Acetato y Butirato • i Inflamación • i Riesgo de Cáncer
- 49. • Dieta vegetariana: • Largo plazo g h Prevotella • i Inflamación intestinal • Dieta con lácteos: • h Ac. Biliares • h Bilophila wadsworthia • h Inflamación intestinal Nature. 2014 January 23; 505(7484): 559-63
- 50. • Comer lo más sanamente posible • Mayor cantidad de fibra y comida fresca • Cambio en estilo de vida (más Natural)
- 51. J Allergy Clin Immunol 2016;137:998-1010
- 52. Una Vida Saludable • Respirar aire limpio • Nutrirse sanamente • Hacer ejercicio
- 53. Epigenética y forma de vida
Notes de l'éditeur
- La microbiota favorece el desarrollo del sistema inmunológico tanto en la inmunidad innata como adaptativa. Y su alteración favorece enfermedades alergicas. Hay mas información en relacion a la disbiosis y asma, rinitis alergica y eccema, pero menor información relacionada con alergia a alimentos.
- La microbiota vive con nosotros, micro organismos que viven en mucosas y en piel, con multiples especies de bacterias, virus y hongos
- Esta comunicad de micro organismos pueden ser simbiontes o patobiontes. Microbioma es el material genético producido por estas bacterias virus y hongos.
- Para que nos sirve ? Porque hemos mantenido esta micrbiota a lo largo de la evolución? Y nos colonizamos de manera diferente, la colonización mas fuerte es al momento de nacer. 60 a 70 % de los nacimientos son por cesárea en nuestro país
- Estos micro organismos nos ayudan a digerir nutrientes. Después de los 4 meses, en niño cambia su microbiota y ya puede digerir vegetales. la M no patogena, compite por los no patogenos. Ayudan al metabolismo de las vitaminas
- Si cambio el medio aambiente, tambien cambuo el microbioma. Y cambios en la salud, para bien y para mal. A mayor diversidad mejor salud
- Cuando no logramos esa buena combinación se presenta la disbiosas que es el desequilibrio en el microbioma y empezamos a perder la regulación sobre el sistema inmunológico y sobre otros sistemas como el sistema nervioso
- En cuanto al sistema inmunológico, hay unos estudios de acuerdo al mantenimiento o no de la microbiota , es importante en el momento de su presencia a lo largo de la vida
- POR ESO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA LA ALIMENTACION QUE RECIBA LA MAMÁ EL TIPO DE GRASA O DE FIBRA QUE CONSUMA AFECTARÁ LA MICROBIOTA, VA A SER QUE SE PRODUZCAN METABOLITOS QUE AFECTEN EL SISTEMA INMUNOLOGICO NO SOLO DE LA MAMA SINO TAMBIEN HACIA EL BEBE, Y QUE GENERE MADURACION Y TOLERANCIA, ESTO LO HACE LA MAMÁ DURANTE EL EMBARAZO A TRAVÉS DE LA PLACENTA, Y AL NACIMIENTO A TRAVEZ DE LA LACTANCIA
- LOS ALIMENTOS QUE MAS AFECTAN EL SISTEMA INMUNOLOGICO SON LOS RICOS EN TRIPTOFANO, SI LA DIETA ES RICA EN TRIPTOFANO, SE PRODUCEN MAS LACTOBACILOS LOS CUALES A SU VEZ GENERAN METABOLITOS QUE AYUDAN A ACTIVAR A LOS T REGULADORES PARA QUE HAYA MENOS INFLAMACION , PERO AL MISMO TIEMPO MENOS PATOGENOS CAUSANTES DE PROBLEMAS
- SI TENEMOS UNA BUENA COMBINACION EN NUESTROS ALIMENTOS PODEMOS HACER QUE SE PRODUZCA MEJOR ACIDOS GRASOS DE CADENA CORTA, NUESTRA MICROBIOTA USA MUCHO LA FIBRA DE LOS ALIMENTOS PARA PRODUCIR ESOS ACIDOS GRASOS DE CADENA CORTA. Y ESO SIRVE PARA QUE NUESTRA BARRERA INTESTINAL PRODUZCA MEJOR MOCO , HAYA MAS IGA SECRETERIA Y SE REPARE MEJOR EL EPITELIO , IGUALMENTE FACILITA LA ACTIVACION DE LOS T REG, QUE HAYA MENOS INFLAMACION Y MEJOR BARRERA EPITELIAL
- LA COMBINACION DE FIBR Y MICROBIOTA HACE QUE SE PRODUSCAN ESTOS ACIDOS GRASOS COMO ACETATOS, BUTIRATOS Y PROPIONATO, LOS CUALES ACTIVAN RECEPTORES EN CELULAS DENDRITICAS PARA HACERLAS TOLERANTES PARA QUE PRODUZCAN INTERLUCINA 10 Y QUE CONVENZAN A LOS LINFOCITOS T A QUE SE CONVIERTAN EN REGULADORES Y QUE HAYA MENOS TH2 Y TH1 (LINFOCITOS EFECTORES DE LA INFLAMACION)
- TAMBIEN OTRO TIPO DE ACIDOS SON LOS ACIDOS GRASOS POLI INSATURADOS COMO LOS OMEGA 3 QUE SON LOS QUE MAS SE HAN RELACIONADO CON LA CAPACIDAD DE DISMINUIR RESPUESTAS INFLAMATORIAS
- Y NO SOLO LOS ACIDOS GRASOS, SINO TAMBIEN LA VITAMINA A, QUE ACTIVA A LAS CELULAS DENDRITICAS CONVIRTIENDO A LA VITAMINA A EN ACIDO RETINOICO Y ESTE A SU VEZ ACTIVA A LOS LINFOCITOS GAMA DELTA Y A LAS CELULAS INATAS LINFOIDES TIPO 3 QUE PRODUCEN IL 22 QUE AYUDA A REPARAR EL EPITELIO Y TAMBIEN PARA QUE BAJEN LAS POBLACIONES EFECTORAS DE INFLAMACION, AUMENTEN LOS T REG Y QUE TENGAN RECEPTORES QUE LES AYUDEN A REGRESAS A LAS MUCOSAS Y PUEDAN PARTICIPAR EN LA TOLERANCIA, NO SOLO EN LOS GANGLIOS.
- SI TENEMOS UNA DEFICIENCIA DE VITAMINA A , SE ACTIVAN LAS ILC2 , SE PRODUCEN CITOCINAS QUE FAVORECEN RESPUESTA TH2 Y FINALMENTE TENEMOS MAS INFLAMACION POR LINFOCITOS TH2 QUE MIGRAN A LAS MUCOSAS Y DISMINUYEN LA TOLERANCIA A LOS ANTIGENOS
- VITAMINA D ES IMPORTANTE Y SU FORMA ACTIVA QUE ES EL CALCITRIOL PUEDE SER PRODUCIDO POR MACROFAGOS, DENDRITICAS Y LINFOCITOS T. ADEMAS DEL HIGADO DEL RIÑON, ESO HACE QUE BAJEN LAS CELULAS EFECTORAS INFLAMATORIAS, AUMENTEN LAS REGULADORAS DISMINUYA LA PRODUCCIÓN DE IGE Y PUEDAS MIGRAR A PIEL Y MUCOSAS , DISMINUYENDO PROCESO INLAMATORIO EN PIEL Y VIAS AEREAS.
- DE LA MICROBIOTA BIFIDOBACTERIAS Y LACTOBACILOS DE LOS MAS IMPORTANTES, ACTIVAN RECEPTORES QUE DISMINUYEN PERMEABILIDAD DEL EPITELIO, A PRODUCIR MAS ACIDO RETINOICO QUE SON UNO DE LOS QUE INDUCEN A LAS CELULAS T REGULADORAS Y A TRAVES DE TLR 9 DIRECTAMENTE PUEDEN ACTIVAR A LAS DC REG Y ENTRE MAS IL 10 TENGAMOS MENOS INFLAMACION Y MAS TOLERANCIA EN ESE SITIO
- EL MICROBIOMA EN LAS ENFERMEDAD ALERGICAS SE RELACIONA MUCHO, MIENTRAS MAS DIVERSO SEA EL MICROBIOMA MENOR RIESGO DE ALERGIA. DIETA ALTA EN FIBRA DISMINUYE EL RIESGO DE ALERGIA
- LA FORMA EN QUE ALIMENTAMOS A ESE EPITELIO , SE REPARA MEJOR ESE EPITELIO, SE HAGAN MAS RESPUESTAS DE TOLERANCIA, Y QUE LAS ILC3 PRODUSCAN IL 22Y PRODUZCAN PEPTIDOS ANTIMICROBIANOS, Y MANTENGAN A LA MICROBIOTA EN EL LUGAR QUE QUEREMOS PAR QUE NO INVADAN SITIOS QUE NO QUEREMOS QUE INVADAN.
- EN UN PACIENTE ALERGICO, SEGURAMENTE HUBO UN EVENTO INFLAMATORIO O INFECCION O DAMOS AB QUE ELIMINAN EL 30% DE LA MICROBIOTA Y SI LO ASOCIAMOS A UNA DIETA NO MUY BUENA EN FIBRA VAMOS A TENER ALTERADA NUESTRA MICROBIOTA. SI NO SE PRODUCEN BIEN ACIDOS GRASOS DE CADENA CORTA, Y DISMINUYEN CITOCINAS QUE AYUDEN A LA REPARACION DE ESE EPITELIO DAÑADO, ENTONCES HAY MAS FACILMENTE PASO DE ANTIGENOS Y BACTERIAS, ACTIVANDO RESPUESTA INFLAMATORIA
- EN LA LATANCIA LOS ANTIGENOS QUE RECIBE EL BEBE A TRAVES DE LA LECHE MATERNA POR LO QUE RECIBE LA MAMA DEL MEDIO AMBIENTE, LOS PROCESA, Y LOS PASA A TRAVES DE LA LECHE , PERO LA LECHE LLEVA MUCHOS FACTORES QUE INDUCEN TOLERANCIA, ENTONCES ESE BEBE ESTA PRODUCIENDO TOLERANCIA A ESOS ANTIGENOS PASAN POR LA BARRERA INTESTINAL DE ESE BEBE
- LOS BEBES NACEN CON MENOS TH1 PARA QUE NO SE RECHACEN LOS ANTIGENOS PATERNOS, Y MAS TH 2 PORQUE FAVORECEN LA PRODUCCION DE OTROS ANTICUERPOS IGG QUE PASA POR LA PLACENTA E IGA, QUE PASA POR LA LECHE MATERNA, ESTE DESEQUILIBRIO LO REGULA A TRAVES DE LA LCHE HUMANA, A TRAVES DE LOS MICRO ORGANISMOS DE LA LACTANCIA MATERNA QUE FAVORECE TOLERANCIA
- EN ESTOCOLMO, LOS QUE RECIBEN LACTANCIA POR 4 MESES O MAS DESDE RECIEN NACIDOS HASTA LOS 8 AÑOS, TIENEN MENOS RIESGOS DE SIBILANCIAS.
- ANTES DE NACER ESTAMOS EXPUESTOS A LO QUE SE ENFRENTARON NUESTROS PADRES, PARA QUE SUS GAMETOS HAYAN TENIDO LA MEJOR INFORMACION LOS MARACADORES EPIGENETICOS DE LOS PAPAS VAN A DECIDIR EL FUTURO DE LOS NIÑOS EN EL EMBRION DESARROLLAMOS LAS CELULAS CON EL INSTRUCTIVO EPIGENETICO QUE ESTAMOS HEREDANDO Y EN LA LACTANCIA Y EN LA VIDA DE LOS ESCOLARES, EL EPIGENOMA SIGUE SIENDO FLEXIBLE A LOS CAMBIOS AMBIENTALES, Y CAMBIOS NUTRICIONALES, EN LOS ADOLESCENTES Y JOVENES EL MEDIO AMBIENTE TAMBIEN LOS AFECTA Y A SUS GAMETOS, AFECTANDO A LAS SIGUIENTES GENERACIONES. Y ADULTOS MADUROS Y MAYORES DEPENDIENDO DE CÓMO ACTIVEMOS O INHIBIMOS A ESOS GENES, VA A MODIFICAR EL RIESGO QUE TENEMOS HEREDADO PARA ALGUNAS ENFERMEDADES Y PARA UNA CALIDAD DE VIDA QUE TENGAMOS.
- ESTO DE CÓMO SE AFECTAN LOS GAMETOS EN EL ADOLESCENTE, SINO DESDE EL EMBARAZO, ESO ES LO QUE HAN LLAMADO EL EFECTO TRANSGERACIONAL, SI LA MAMÁ TIENE UNA NIÑA. ESTA NIÑA TIENE OVULOS. LOS EFECTOS QUE HAYAN DURANTE EL EMBARAZO, AFECTAN A LA MAMA Y A LAS GENERACIONES FUTURAS DE ESA NIÑA. AFECTANDOSE INCLUSIVE A LA NIETA, AFECTANDOSE 3 GENERACIONES EPIGENETICAMENTE,
- POR ESO SE LLAMA EFECTO TRANSFENERACIONAL EL ESTIMULO QUE SE DE A UNA ABUELA, VA A AFECTAR A LA FUTURA MADRE Y A LA FUTURA HIJA, Y EN ESA FORMA NO SOLO ESTAMOS AFECTANDO UNA SOLA GENERACION SINO A VARIAS GENERACIONES
- LA DIETA MODERNA NO TAN SANA, NOS HA CAMBIADO EL MICROBIOMA QUE NOS HAN DADO ESTA EPIDEMIA DE ENFERMEDADES ALERGICAS, AUTOINMUNES Y NEOPLASIAS, SI MANTENEMOS ADECUADA BIODIVERSIDAD A NUESTRO MICROBIOMA TENDREMOS MEJOR SALUD
- EN LAS UTLIMAS 3 GENERACIONES LA DIETA HA CAMBIADO, CON FAST FOOD, USO DE ANTIBIOTICOS Y PESTICIDAS QUE AFECDADTA EL MICROBOMA DISMINUYENDO LA BIODIVERSIDAD E INCREMENTO DE ALERGIA
- TEORIAS DEL LACKQUE JUNTAN TODOS ESTOS CONCEPTOS A MAS EXPOSICION SOLAR MAS TOLERNACIA INDUCIMOSPOR MEJOR PRODUCCION DE VITAMINA D Y MEJOR DESARROLLO DEL SISTEMA INMUNOLOGICO , VIA ORAL, VS CUTANEA, MAS TOLERANCIA, BUENA BIODIVERSIDAD MEJOR TOLERANCIA