Revision de los mecanismos mas comúnes de resistencia antibiótca particularmente en enterobacerias, bacterias Gram negativas no fermentadoras y cocos Gram positivos, ademas de ejercicios de interpretacion fenotípica

1. RESISTENCIA ANTIMICROBIANA
JUAN JOSÉ FONSECA MATA
RESIDENTE INFECTOLOGÍA
16 AGOSTO 2018

2. AGENDA
 Noticias
 Epidemiología
 Mecanismos
 Modificación o inactivación
 Betalactamasas
 Modificación del sitio de unión
 Reducción de la concentración intracelular
 Pérdida de porinas
 Bombas de expulsión (eflujo)
 Intercepción de antibióticos
 Formación de biofilm
 Interpretación de resistencias
 Bacilos Gram negativos
 Resistencia naturales en enterobacterias
 AmpC
 Carbapenemasas
 Resistencia a quinolonas
 Resistencia a aminoglucósidos
 Bacilos Gram negativos no fermentadores
 Resistencia a polimixinas
 Cocos Gram positivos
 Estafilococos
 Inducción con cefoxitina
 S. pyogenes
 Enterococos
 Ejercicios de interpretación
 Dudas, comentarios, conclusiones

6. Ann. Intensive Care (2015) 5:21

7. MECANISMOS DE RESISTENCIA
 Naturales
 Intrínsecos
 Presión selectiva
 Adquiridos
JAMA. 2016;316(11):1193-1204

8. MECANISMOS DE RESISTENCIA
 Genes de resistencia
 Cromosómico
 Plásmidos
JAMA. 2016;316(11):1193-1204

9. MODIFICACIÓN O INACTIVACIÓN
Actividad enzimática que modifica o inactiva de manera irreversible a los antibióticos
• Ambler
• Bush – Jacoby – Medeiros
Betalactamasas
Acetiltranferasas
Fosfotranferasas
Nucleotidiltransferasas
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

10. MODIFICACIÓN
Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13(1):42-51

11. BETALACTAMASAS
Ann. Intensive Care (2015) 5:21

12. BETALACTAMASAS
Pathology (April 2015) 47(3), pp. 276–284

13. Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

14.  ¿ Qué es una betalactamasa de espectro extendido?

15. MODIFICACIÓN DEL SITIO DE UNIÓN
Evitan el reconocimiento del
antibiótico
Evitan su adquisición
Proteínas ligadoras de penicilina
MRSA
• PBP 1 – 4  PBP2a
• Baja afinidad por betalactámicos
VRE
• D – ala – D – ala 
• D – ala – D – lac
• D – ala – D – ser
Cambios durante el tratamiento
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

16. SITIO DE UNIÓN
Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13(1):42-51

17. REDUCCIÓN DE CONCENTRACIÓN INTRACELULAR
Reducción de canales en la
superficie bacteriana
Bombas de expulsión
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

18. Nat Rev Microbiol. 2015 Jan;13(1):42-51
REDUCCIÓN DE CONCENTRACIÓN INTRACELULAR

19. PÉRDIDA DE PORINAS
Canales proteínicos
Permiten el paso de
moléculas
OprdD (Pseudomonas spp.)
OMP 29 kDa (A. baumannii)
OmpK35 (K. pneumoniae)
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067}

20. BOMBAS DE EXPULSIÓN
Reducción de la concentración
• Compartimiento intracelular
• Espacio intermembrana
Inespecíficas
• Mas de 1 antibiótico
5
superfamilias
• Casete unido a ATP
(ABC)
• Familia
multirresistencias
pequeñas
• Superfamilia facilitadora
mayor
• División de resistencia –
nodulación (RND)
• Familia de extrusión
multidroga y toxinas
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

21. BOMBAS DE EXPULSIÓN
Gram negativos
Expulsa una gran cantidad de antibióticos y
moléculas no relacionadas
AcrAB – TolC
MexAB – OprM
• Bombas de expulsión poli-seletivas
• RND
• Pigmentos y sales biliares
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

22. BOMBAS DE EXPULSIÓN
Pseudomonas aeruginosa Bombas de eflujo Mex
MexAB – OprM
MexCD – OprJ
MexXY – OprM
Carbapenémicos
Cefalosporinas
antipseudomonas
Fluoroquinolonas
Aminoglucósidos
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

23. BOMBAS
Nat Rev Microbiol. 2018 Jul 12.

24. BOMBAS
 Ejemplos
NatRevMicrobiol.2018Jul12.

25. INTERCEPCIÓN DE ANTIBIÓTICOS
PLoS Pathog 14(4): e1006924.

26. INTERCEPCIÓN DE ANTIBIÓTICOS
PLoS Pathog 14(4): e1006924.

27. FORMACIÓN DE BIOFILM
Comunidades
microbiológicas
complejas
Capas de
material biótico
y abiótico
Embebido en una matriz de sustancias extracelulares
Polisacáridos Proteínas Lípidos
DNA
extracelular
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

28. FORMACIÓN DE BIOFILM
Formación en 3 pasos
Adhesión
Crecimiento
y
maduración
Liberación
El principal mecanismo de resistencia en el
biofilm
Protección
mecánica y
bioquímica
Atenúa la actividad
antibiótica
Bajo O2, alto
CO2
pH ácido
P.
aeruginosa
S. aureus A. baumannii
K.
penumoniae
Biomed Res Int. 2016;2016:2475067

29. INTERPRETACIÓN DE RESISTENCIAS

30. BETALACTAMASAS
Ann. Intensive Care (2015) 5:21

31. BACILOS GRAM - NEGATIVOS
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

32. EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(9):638–645

33. RESISTENCIA NATURALES EN ENTEROBACTERIAS
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(9):638–645

34. AMPC
Perteneciente al grupo C de Ambler
Hidroliza cefalosporinas
Inhibido por
Hidroliza
• 1era y 2da generación
• 3era en menor medida
• Poco eficiente con 4ta y carabapenémicos
• Aztreonam
• Cloxacilina
• Acido borómico
• Clavulanato
• Tazobactam
• Sulbactam
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

35. AMPC
La producción de AmpC
• Constitutiva
• Inducible
Grado de producción
depende de la expresión
del gen blaAmpC
• Resistente
• Penicilina
• Penicilina/inhibidor
• Cefalosporinas 1era, 2da, 3era
• Sensible
• C4G
• Carbapenémicos
Fenotipo
AmpC
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

36. AMPC
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

37. CARBAPENEMASAS
Clasificados en
diferentes grupos
funcionales
Hidrolizan todos los
betalactámicos
Diferenciación
Aztreonam
EDTA
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

38. CARBAPENEMASAS
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

39. CARBAPENEMASAS
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

40. RESISTENCIA A QUINOLONAS
Mutaciones en genes de
topoisomerasa
Región cromosómica QRDR
(quinolone – resistance –
determining – región)
gyrA/B
parC/E
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

41. Hiper – expresión de
bombas de expulsión
Alteración de porinas
AcrAB-TolC 
enterobacterias
MexABOprM, MexCD-OprJ,
MexEF-OprN y MexXY-
OprM  P. aeruginosa
RESISTENCIA A QUINOLONAS
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

42. RESISTENCIA A QUINOLONAS
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(10):726–736

43. RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS
Inactivaciónenzimática
Acetiltranferasas (AAC)
Fosfotranferasas (APH)
Nucleotidiltransferasas
(ANT)
• Amika (s)
• Tobra (I/R)
• Genta (S)
AAC
(6’)
• Amika (S)
• Tobra (S)
• Genta (I/R)
AAC(3’)
• Amika (S)
• Tobra (I/R)
• Genta (I/R)
ANT
(2”)
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2011;29(7):524–534

44. RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2014; 25(3) 432-444]

45. RESISTENCIA A AMINOGLUCÓSIDOS
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(9):638–645

46. BACILOS GRAM – NEGATIVOS NO FERMENTADORES
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(10):726–736

47. BACILOS GRAM – NEGATIVOS NO FERMENTADORES
EnfermInfeccMicrobiolClin.2010;28(10):726–736

48. Rev Esp Quimioter 2018;31(1): 78-100

49. Rev Esp Quimioter 2018;31(1): 78-100

50. RESISTENCIA A POLIMIXINAS
Mecanismo
de acción
• Blanco de las polimixinas es la membrana
externa de los BGN
• Disrupción de la membrana mediante
desestabilización en el LPS
• α-γ- ácido dibutírico (Dab) – colistin
• Desplazamiento de los cationes
divalentes Ca y Mg
• Efecto endotoxina, al inhibir el lípido A del
LPS
• Desmontaje de la cadena respiratoria
International Journal of Antimicrobial Agents ■■ (2017) ■■–■■

51. RESISTENCIA A POLIMIXINAS
International Journal of Antimicrobial Agents ■■ (2017) ■■–■■
Clin. Microbiol. Rev. April 2017vol. 30 no. 2 557-596

52. RESISTENCIA A POLIMIXINAS
International Journal of Antimicrobial Agents ■■ (2017) ■■–■■
Clin. Microbiol. Rev. April 2017vol. 30 no. 2 557-596

53. COCOS GRAM POSITIVOS

54. COCOS GRAM POSITIVOS
Mecanismos de resistencia son predominantemente
asociados a
Cambios en pared celular
Componentes
citoplasmáticos
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(8):541–553

55. MECANISMOS
[REV. MED. CLIN. CONDES - 2014; 25(3) 432-444]

56. ESTAFILOCOCOS
Fenotiposfrecuentes
Penicilinasa
Betalactamasa de clase A,
inhibidos por inhibidores
Sensible
penicilinas semisintéticas
cefalosporinas
carbapenémicosOxacilino resistente Adquisición del gen mecA Codificación de PBP2a
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(8):541–553

57. FENOTIPOS
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(8):541–553

58. INDUCCIÓN CON CEFOXITINA
Marcador alternativo de
la presencia de mecA
Inductor del sistema
regulatorio mecA
Ayuda a la detección
del gen mecA en cepas
hetero – resistentes
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(8):541–553

59. S. PYOGENES
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(8):541–553

60. ENTEROCOCOS
Enferm Infecc Microbiol Clin. 2010;28(8):541–553

61. INTERPRETACIÓN FENOTÍPICA

62. Mutación de sitio de acción
•QRDR (quinolone resistance-determinin g regions)
•gyrA/B
•parC/E

63. Penicilinasa

64. Resistencia natural

65. Expresión parcial de BLEE
Tipo TEM o SHV
AAC (6’) I
Mutación sitio de
acción
gyrA/B y/o parC/E

66. Expresión parcial de BLEE
Tipo TEM o SHV
O
Desrepresión parcial de
AmpC mas porina
ANT (2’’)
Mutación sitio de
acción
gyrA/B y/o parC/E

67. Carbapenemasa clase
A
AAC (6’) I/II
Mutación sitio de
acción
gyrA/B y/o parC/E
Bomba de expulsión
MexAB/XY
RND

68. PBP2a (mecA)
Metilación 23S
ribosomal
AAC (6’) I
Mutación sitio de
acción
gyrA/B y/o parC/E
Mutación de cfr
Mutación de
vanA
Mutación de
RpoB (RNA
polimerasa)
Bomba de expulsión
tet(K)

70. AL FINAL
Conclusiones
Dudas
Comentarios
Gracias
 _juanj0