16 de abril 2019 Annals of Internal Medicine Estudio de cohorte sobre la asociación de la vacuna triple viral con autismo. PPT sobre el artículo.

1. Asociacion de la vacuna
(sarampión paperas y rubeola) MMR y el
AUTISMO

2. 2
Introducción
El link hipotetico
entre la vacuna MMR
y autismo aun
genera
preocupación luego
del paper de Lancet
1998 (retractado)

3. A partir de 2014 se realiza un metanalisis
10 Estudios observacionales sobre las
vacunas de los cuales se
identificaron:
 5 estudios de cohorte y 5 estudios de
casos y controles
 De estos 2 estudios de cohortes y 4
estudios de casos y controles
específicamente relacionados con la
vacuna y el autismo

4. OBJETIVO:
Cohorte con mayor poder estadistico, mas casos,
mayor seguimiento.
Criticas al estudio previo fueron:
-No se evaluo la preocupacion quela MMR puede
disparar el autismo en niños susceptibles
- Se evaluo el riesgo de autismo luego de la MMR
en subgrupos de acuerdo a FR de autismo
ambientales y familiares
- Otra preocupacion es que MMR esta asociada de
forma regresiva con autismo (lleva a casos con
inicio inmediato luego de la MMR
- Se evaluo el riesgo de autismo luego de MMR en
periodos especificos4

5. El estudio actual se dirige a evaluar el
riesgo del autismo después de la vacuna
triple viral de acuerdo a los factores de
riesgo para el autismo
Factores: mentales. Familiares y
ambientales

6. Métodologia
• Aprobación ética no es necesaria para investigación basada en registros en Dinama
• La Agencia de Protección de datos Danesa aprobó el estudio

7. El ESTUDIO COHORTE se realizo
ESTUDIO DE COHORTE A NIVEL NACIONAL EN DINAMACA
(NIÑOS NACIDOS EN DINAMARCA)
DEL 1 DE ENERO 1999 – 31 DE DICIEMBRE DE 2010
Se tomo del sistema de Registro Civil Danes que: Asigna una
identificacion personal con un # unico para todas las personas que
viven en Dinamarca y realiza un Seguimiento de la informacion
demografica para cada individuo.
Permitiendo vincular información relacionada a la salud, incluyendo
las vacunas y los diagnósticos de autismo.
7

8. Aplicación de las vacunas MMR (triple viral) y Difteria,
Tétanos, Pertrussis acelular, Polio inactivada y Haemofilus
influenzae tibo-b (DTaP-IPV/Hib)
DTaIPV/Hib
3 dosis
3-5-12 meses
Refuerzos mas
tarde
MMR:
1° Dosis: A los 15
meses (SRP1)
2° Dosis a los 12 años
--Desde 2008 es a
los 4 años (SRP2)
Meds Generales
administran las
vacunas
Se les reembola
cuando reportan
esto al Comite
Nacional de Salud
8
Programa de vacunación infantil: Es gratis y voluntario
Bases del programa:

9. CEPAS DE LA VACUNA
cepas de la vacuna Schwarz: (sarampión, 2000 y 2007)
Ender’s Edmonton(sarampión, 2008-2013)
Jeryl Lynn (paperas)
Wistar RA 27/3 (rubéola ).
• Se obtuvo información individual sobre las vacunas
MMR1-MMR2 y otras vacunas administradas en el
primer año de vida.
• Ninguna contenia trimerosal
• Durante el periodo del estudio la vacuna contenía:

10. 10
AUTISMO:
• Se obtuvo info en de dx de ASD (Transtornos del
espectro autista) del Registro Central Psiquiatrico
Danes
• Psiquiatras infantiles dx y asignaron los codigos dx
para el registro de hospitales y consultorios
• Definimos el resultado principal de nuestro estudio
como como cualquiera de esos transtornos del
espectro autista

11. codigos para la clasificacion del
Autismo
F84.0 (trastorno autista)
F84.1 (autismo atípico)
F84.5 (síndrome de Asperger)
F84.8 (otro trastorno generalizado del desarrollo)
F84.9 (trastorno inespecifico generalizado del desarrollo)
AUTISMO:

12. Condiciones con mayor riesgo inherente para el
autismo
síndrome X frágil, esclerosis tuberal , síndrome de Angelman,
síndrome de Down, síndrome de DiGeorge , neurofibromatosis,
síndrome de Prader-Willi y síndrome de rubéola congénita
Los niños con alguna de estas condiciones fueron excluidos del estudio si la condición fue
diagnosticada antes de su primer año de edad o censurados en la fecha del diagnóstico si
se hizo cuando el niño era mayor de 1 año12
REGISTRO NACIONAL DANÉS DE PACIENTES : proporciono
información sobre

13. FACTORES DE RIESGO
PARA AUTISMO
Encontramos muchos FR para estratificación y
ajustes por F. de confusión, en base a una
revisión de la literatura en FR ambientales y
disponibilidad de data en el registro

14. Factores de riesgo y ajustes de confusion:
✘ Edad materna
✘ Edad paterna
✘ Tabaquismo durante el embarazo
✘ Metodo de desembarazo
✘ Parto prematuro
✘ Apgar 5
✘ Bajo peso al nacer
14

15. Análisis estadístico
✘ El objetivo principal fue evaluar si la vacuna triple
vírica aumenta el riesgo de autismo en los niños,
subgrupos de niños, y períodos de tiempo después
de la vacunación,
✘ Subgrupos de acuerdo a :
✗ historia de autismo en hermanos (susceptibilidad genética),
el sexo, la cohorte de nacimiento, y las vacunas previas en el
primer año de vida
✗ un índice de suma estimado a partir de un modelo de riesgo
de la enfermedad combinando múltiples factores de riesgo
ambientales15
Esto debido a que
cada factor se asocia
con solo un riesgo
moderado, que al
sumarse tienen el
potencial de
identificar niños con
mayor riesgo a traves
de multiples FR, en
contraste con muchos
analisis estratificados
de cada factor

16. Se analizo la cohorte por
analisis de sobrevida
✘ Niños en la cohorte
contribuyeron con años-
persona desde el año de
vida y hasta el primer dx de
autismo, muerte,
emigración, desaparición
inexplicada de los registros,
dx de sx asociados con
autismo, o el fin del estudio
31-Ago-2013
✘ Vacunados /No vac.
✘ Usando los casos de
autismo entre
hermanos, se
construyo una variable
que cambia con el
tiempo que resumia
historia de autismo en
hermanos con los
estados:16
MMR se considero una variable
tiempo dependiente
• No hermanos
• Hermanos sin
autismo
• Hermanos con
al menos 1 caso
de autismo
• Casilla ausente
para niños con
padres
desconocidos

17. -Muy bajo (1-
3 decil)
-bajo (4-6
decil)
-moderado
(7-9) decil
-Alto (10th
decil
BASADO EN UNA PUNTUACIÓN DE RIESGO DE LA ENFERMEDAD
• En un analisis preliminar basado en: edad materna, paterna,
tabaquismo en el embarazo, metodo de desembarazo, parto
pretermino, Apgar 5-min, bajo peso al nacer, perimetro cefalico
para establecer:
• «Autism risk score»
• Se derivo en el estudi completo al ajustar un modelo de riesgos
proporcionales, con la edad alcanzada como escala de tiempo
base, contribuyendo las variables preseleccionadas como
covariables
• Para c/niño un score (HR) relativo al niño con val. De referencia se
calculo como la suma exponencial de los coeficientes de regresion
estimados correspondientes a las caracteristica del niño

18. Sobrevidas se analizaron con regresión de Cox con ead ganada
como la base, produciendo HR acordes al status de vacunación.
Para modelos totalmente ajustados, la función se estratifico para
año de nacimiento, sexo, otras vacunas recibidas, historia de
Hermanos con autismo y score del riesgo para autismo
(deciles)

19. ✘ Estimamos HR de autismo (aHR) de acuerdo al
status MMR: (si/no); en la cohorte y nuevos
subanalisis : 4 analisis, c/u restringiendo el tiempo
a niñlos al censar los tiempos de sobrevida
observados a 3,5,7 , 10 años
✘ Se condujeron varios analisis de sensibilidad
✗ Para incrementar la validez de los casos definidos, se
realiza un analisis que requiere 2 registros de dx de
autismo
✗ El evento se definio con la fecha del 2do diagnostico
✘ Se evaluo fenotipos especificos conduciendo
analisis de t. autista y otros del ASD
✘ Se condujo un analisis ajustado dosis dependiente
tomando en cuenta la segunda dosis de MMR al
estimar el aumento en HR por vacuna
✘ En vez de ajustar por año de nac, sexo, otras
vacunas, historia de autismo en hermanos, y Score
de riesgo para autismo,(ARS)
✘ Finalmente se reemplazo el ARS del modelo previo
con las 8 variables que lo componen

20. Resultados:

21. Resultados:Niños identificados: 663 236
niños nacidos de madres danesas
nacido entre el 1 de enero de 1999 hasta el 31 de diciembre de 2010
Se excluyeron 5775 -> 1498 no tenían la inscripción en el Registro
Médico de Nacimientos de Dinamarca
 y 4277 no estaban disponibles para el seguimiento al inicio del
estudio (1 año de edad)
debido a la muerte ( n = 2673)
la emigración ( n = 770)
inexplicable desaparición de los registros de origen ( n = 203)
un diagnóstico de autismo ( n = 11)
 o un diagnóstico de exclusión ( n = 620)
Cohorte de 657,461 niños,
contribuyendo 5, 025, 754
personas-año de
seguimiento de Enero 2000
a Agosto 2013

23. --Durante el seguimiento, 6 517 niños fueron
diagnosticados con autismo (Incidencia: 129.7/100,000
personas-año)
 6 518 niños fueron censurados
-335 ( síndrome asociado )
-628 murieron
-5537 emigraron
-18 desaparecieron de los registros

24. ✘ Edad media fue 8.64 años (SD 3.48)
✘ El primer dx rel. Al autismo fueron:
✗ Autismo (1997)
✗ Autismo atipico (537)
✗ Asperger ( 1098)
✗ Otros de desarrollo (576)
✗ Inespecificos (2309)
✘ Edad media al primer dx: 7.22 años
✘ Edad media entre los autista fue 6.17
✘ Tasa de Vacunacion fue de 95.19%, edad media de vacunacion
1.34 años
✘ No diferencias en vacunacion por sexo, cohorte, ARS, historia de
autismo en hermanos,

25. 25

26. Terminar el seguimiento a 3 años produjo un lig. Menor aHR
= 0.73 (0.43-1)
✘ Al comparar MMR vacunados vs no
vacunados dio un aHR de 0.93 (0.85-1.02)
✘ Incidencias crudas acumulativas de autism en
MMR Vac/no vac se presentan
✘ Terminar el seguimiento a 5,7,10 años produjo
aHR similares
✗ 0.97 (0.81-1.15)
✗ 0.96 (0.84-1.09)
✗ 0.97 (0.87 – 1.07)
26

27. Comparamos niños vacunados vs no vacunados MMR en
subgrupos
✘ Recibir la MMR redujo el riesgo de autismo en niñas aHR:
0.79(0.64-0.97)
✘ Y en la corte de 1999-2001 aHR: 0.84 (0.73-0.96)
✘ MMR no aumento el riesgo de autimo en niños con otras vacunas
tempranas, alto riesgo de autismo ni si tenian hermanos con
autismo
✘ Cuando la historia familiar s tomo como covariable tiempo-
cambiante, MMR no se asocio con autismo entre hermanos de
autistas aHR:1.15 (0.71-1.87)27

28. ✘ Analisis requirirendo 2 dx para asignar casos dio
resultados similares (aHR: 0.99
✘ Usando autismo (0.96) o otros ASD (0.91)
✘ Analisis que toma en cuenta la segunda MMR , no
evidencia de dosis respuesta (aumento de aHR
por dosis: 0.90)
✘ Ajuste por potenciales v. de confusión como
covariables en vez de estratificación de la función
de riesgo basal no afecto el resultado (aHR 0.93)
✘ Reemplazar el ARS con las covariables
individuales que lo componen produjo aun aHR
de 0.9428

29. 29

30. Efectos crudos de sexo, cohorte, vacunas previas, historia
familiar, ARS
Mayor riesgo: ser hombre = HR:4.02
Nacer en una cohorte tardia (2008-2010) HR 1.34
No tener vacunas infancia tmprana HR:1.17
Hermanos con autismo HR: 7.32
ARS tiene efecto modesto comparado con sexo, historia en
hermanos (Grupo Alto riesgo vs moderado HR: 1.38
Evaluamos HR en periodos de 1 año luego de MMR; ningun periodo
posterior tenia el riesgo aumentado
30

31. Discusión
✘ No encontramos apoyo a la hipótesis de riesgo para el autismo
después de la vacunación triple vírica
✘ no hay soporte para la hipótesis de la vacunación MMR de
impulsar el autismo en subgrupos susceptibles caracterizados
por factores de riesgo ambientales y familiares
✘ y no hay soporte para una agrupación de los casos de autismo en
períodos de tiempo inespecíficos después de la vacunación MMR.
31

32. ✘ El estudio tiene varios puntos fuertes.
✘ Consta de 6 517 casos,
✘ es con mucho el estudio más grande hasta la fecha y se
suma significativamente a nuestro conocimiento sobre el
tema, ya que permite llegar a la conclusión de un estudio
que incluso después de la vacunación triple vírica es poco
probable aumentos en el riesgo de autismo
32

33. ✘ Los brotes de sarampión no son poco comunes en
Europa y en los Estados Unidos, y el no aplicar la
vacuna ha sido identificado como una causa principal
✘ o la razón principal de que los padres eviten o están
preocupados por la vacunación infantil por la relación
percibida con el autismo
33

34. En conclusion
En conclusión, nuestro estudio no soporta la creencia que la vacunación triple vírica
aumenta el riesgo de autismo / desencadena el autismo en niños susceptibles, o está
asociado con la agrupación de los casos de autismo después de la vacunación
34