Manejo de los síntomas vasomotores y del síndrome genitourinario en pacientes sobrevivientes en cáncer de mama

1. Manejo de los Síntomas
Vasomotores y del Síndrome
Genitourinario en Pacientes
Sobrevivientes de Cáncer de Mama
Dr. José Rafael Olmedo Flores
Médico Residente de Ginecología Y Obstetricia
Complejo Hospitalario Dr. Manuel Amador Guerrero

3. Cáncer de mama
¿A que nos
enfrentamos?

5. CANCER DE MAMA
•28.5
Incidencia
•10.1
Mortalidad
•2.62%
Incidencia
•1.66%
Mortalidad
X 100,000
X AÑO
Politis,Michel; Mota, Jorge. Trend Analysis of Cancer Mortality and Incidence in Panama, Using
Joinpoint Regression Analysis 2000-2011. Medicine Volume 94, Number 24, June 2015

6. ANTECEDENTES E
INTRODUCCIÓN

7. CONCEPTOS
• Menopausia inducida: Cese permanente de la
menstruación luego de la ooforectomia bilateral
(menopausia quirúrgica), o de la ablación
iatrogénica de la función ovárica (por
quimioterapia o radiación pélvica).
• Menopausia natural o espontanea: Última regla
normal confirmada luego de 12 meses
consecutivos de amenorrea sin causa patológica
aparente.

8. MANIFESTACIONES CLÍNICAS
• Síntomas vasomotores
• Síndrome Genitourinario
• Alteraciones del sueño
• Cambios del estado de animo.
• Cambios en la salud ósea
Kronenberg F. Hot flashes: Epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci
1990;592:52–86; discussion 123–133.

9. SINTOMAS VASOMOTORES
“HOT FLASHES”

10. SINTOMAS VASOMOTORES
• 75% de las pacientes
experimentan episodios
de sensación de calor,
sudoración intensa y
ruboración que afectan la
cara y el pecho,
acompañados de
palpitaciones y ansiedad.
“Hot Flashes”
• Cada episodio dura entre
3 a 10 minutos y pueden
variar en frecuencia.
Kronenberg F. Hot flashes: Epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci
1990;592:52–86; discussion 123–133.

11. SINTOMAS VASOMOTORES
• Los síntomas pueden
aparecer durante los
últimos ciclos
menstruales
(Perimenopausia) o en la
menopausia temprana.
• Pueden perdurar por 1 a
2 años en el 80% pero un
15% de las mujeres
pueden seguirlos
presentado hasta por 30
años.
Kronenberg F. Hot flashes: Epidemiology and physiology. Ann N Y Acad Sci
1990;592:52–86; discussion 123–133.

12. ¿Cuál es la fisiopatología de este
fenómeno?

13. EVENTOS ENDOCRINOLÓGICOS
La disminución de estrógenos por si sola no explica los
síntomas VM
• Síntomas vs niveles de estrógenos
• Efecto de la Clonidina – Frecuencia de SVM
• Niñas prepuberes
Regulación estrogénica de receptores adrenérgicos
intracerebrales – Rol de la Norepinefrina
• Receptor inhibitorio – Disipación del calor y disminución de la Tc
• Efecto de la Yohimbina – Antagonista α2 Adrenérgico
• Clonidina – Agonista α2 Adrenérgico
Etgen AM, Ansonoff MA, Quesada A. Mechanisms of ovarian steroid regulation of
norepinephrine receptor-mediated signal transduction in the hypothalamus: implications for
female reproductive physiology. Horm. Behav. 2001; 40:169–177. [PubMed: 11534978]

14. EVENTOS FISIOLÓGICOS
Vasodilatación
Periferica
Aumento de
Tº y
Conductancia
en piel
Aumento de
Tº Core
Corporal
Aumento de la
tasa
metabólica
Freedman RR. Biochemical, metabolic, and vascular mechanisms in menopausal hot flushes. Fertil. Steril. 1998; 70:1–6.
[PubMed: 9660412]

15. TERMOREGULACIÓN - SVM
SUDORACIÓN
ESCALOFRIOS
ZONA NEUTRAL
0.4 ºC
NE
Freedman RR, Krell W. Reduced thermoregulatory null zone in postmenopausal women with hot flashes. Am. J. Obstet.
Gynecol. 1999; 181:66–70. [PubMed: 10411797]

16. RITMO CIRCADIANO Y SVM
Carpenter JS, Gilchrist JM, Chen K, Gautam S, Freedman RR. Hot flashes, core body temperature, and metabolic
parameters in breast cancer survivors. Menopause. 2004; 11:375–381. [PubMed: 15243274]

17. SVM Y EL SUEÑO
• Una característica de los SVM es que pueden estar
asociados con el fenomeno de despertar del
sueño y el insomnio crónico.
• Los estudios polisomnográficos sugieren que los
SVM nocturnos son más comunes durante las
primeras cuatro horas de sueño, mientras que el
sueño REM suprime los SVM y despertares.
• Asociado a depresión y estados de ansiedad si no
se logra un manejo adecuado de estos síntomas.
Freedman RR, Roehrs TA. Effects of REM sleep and ambient temperature on hot flash-induced sleep
disturbance. Menopause 2006; 13:576.

18. ¿Qué sucede con
la paciente
sobreviviente de
cáncer de mama?

19. SVM
CA DE
MAMA
EDAD
TERAPIA
HORMOONAL
QUIMIO
RADIOTERAPIA
OOFORECTOMIA

20. TERAPIA HORMONAL
• Moduladores seletivos de
recpetores de estrogenos:
– Tamoxifen
– Torimefene
• Androgenos
– Fluoxymesterone
• Progestinas
– Megestrol acetate
– Medroxyprogesterone
acetate
• Altas dosis de estrogenos
• Inhibidores de la Aromatasa:
– Letrozole
– Anastrazole
– Exemestane
• Esteroides antiestrogenos:
– Fulvestrant
• LHRH agonistas
– Leuprolide
– Goserelin
• Ablación glandular
– Ovario
– Pituitaria
– Adrenal

21. ISRE - FARMACODINAMICA
• Existen receptores de
estrógeno (ER) en
diferentes tejidos
– Mama, cerebro, pulmón,
hígado, hueso, útero
• En la función celular
normal el estrógeno se
une a ER
– La síntesis de factor de
transcripción
– Proliferación celular

22. ISRE - FARMACODINAMICA
• Moduladores selectivos de
receptores de estrógenos
(SERM)
– Un fármaco que se dirige a los
receptores de estrógenos en
tejidos específicos
• Cómo funciona el tamoxifeno
– Antagonista de mama y
cerebro
• Inhibe la transcripción
• Detención del crecimiento
celular / apoptosis
– Agonista en pulmón, hígado,
hueso, y el útero
• Función normal

23. INHIBIDORES DE LA AROMATASA
• Impiden la conversión periférica de los andrógenos a
estrógenos.
• También provoca un deterioro selectivo de la
esteroidogénesis gonadal.
• Por lo tanto son capaces de privación de estrógeno selectivo y
sin deterioro de la síntesis de andrógenos suprarrenales.
• Existen 3 generaciones:
– 1ª generación: aminoglutetimida
– 2da generación: Formestano (Tipo I), Fadrozol
– 3ª generación: El exemestano (Tipo I), anastrozol, letrozol, vorozol

24. ¿QUE SUCEDE EN LAS PACIENTES
SOBREVIVIENTES DE CANCER DE MAMA?
• Los SVM son comunes
en estas pacientes (65-
80%)
• Solo el 20.5% recibe
manejo de los síntomas
del climaterio.
• Medicamentos
antiestrogénicos,
ooforectomia quirúrgica
o medicamentosa,
agentes citotóxicos.
• La frecuencia y
severidad de los
síntomas es mayor en
pacientes tratadas por
CA de mama que
aquellas en entran en
menopausia natural.
(Carpenter, 2005;
Kadakia et al., 2012)
Shapiro CL, Recht A. Side effects of adjuvant treatment of breast
cancer. N Engl J Med 2001;344: 1997–2008.

25. ¿QUE SUCEDE EN LAS PACIENTES
SOBREVIVIENTES DE CANCER DE MAMA?
• Mayor sintomatologia
cuando se utiliza
tamoxifeno vs
inhibidores de la
aromatasa.
• Mecanismo
fisiopatologico similar al
descrito en las
pacientes
menopausicas.
Shapiro CL, Recht A. Side effects of adjuvant treatment of breast
cancer. N Engl J Med 2001;344: 1997–2008.

26. ¿Cuáles son las
intervenciones
de manejo
disponibles?

29. RETOS A SUPERAR
• El 80% de los profesionales de la salud
desconocen las opciones de manejo disponibles
para los SVM.
• Existen muchos tabúes al momento de hablar
sobre la sexualidad en pacientes con cáncer.
• Hay un subregistro de la sintomatología del
climaterio en la población especifica.
• El 75% de las pacientes con SVM desconocen
cuales son las opciones de tratamiento
disponibles.

30. INTERVENCIONES DE MANEJO
NO
FARMACOLÓGICAS
Cambios del
estilo de vida
Intervenciones
cognitivas
conductuales
FARMACOLÓGICAS
No
Hormonales
Hormonales
SGU

31. INTERVENCIONES
NO
FARMACOLÓGICAS

32. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
• Técnicas de enfriamiento
– Se basan en que los pequeños aumentos de temperatura
central desencadenan SVM
– Consisten en utilizar ropa fresca y holgada, manejo del
medioambiente con aires acondicionados o abanicos
– Tienen nivel V de evidencia.
• Evitar desencadenantes
– Evitar comidas picantes, ingesta de alcohol, comidas muy
calientes
– Estudios australianos no encontraron datos significativos
– Nivel V de evidencia.

33. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
• Ejercicio
– Se basan en reportes de pacientes con SVM que
realizan actividad aeróbica y perciben disminución en
la frecuencia de los SVM.
– Resultados controversiales al momento de realizar
estudios.
– Revisión sistemática de Cochrane: La evidencia es
insuficiente para determinar que el ejercicio es
efectivo para el tratamiento de los SVM, sin embargo
si esta asociado a beneficios de la salud en general.
Nivel 1 de evidencia.

34. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
• Yoga
– RCT reportan que no hay
beneficio en la practica
del Yoga para el alivio de
la SVM.
– Disminuye el stress y
demuestra beneficio
para la salud en general.
– Nivel 1 de evidencia.

35. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
• Perdida de peso
– Existen tres
intervenciones que
midieron la disminución
de la frecuencia y
severidad de los SVM
asociados a la perdida de
peso.
– La perdida de un 10% del
peso corporal reduce los
SVM en 56%
– Nivel II de evidencia.

36. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
• Los fitoestrógenos son
compuestos no
esteroideos derivados
de las plantas que
poseen débil acción
estrogénica.
• El grupo más estudiado
es el de las isoflavonas
principalmente
derivadas de la soja:
Genisteína y Daidzeína
Daidzeina
Genisteína
Estradiol

37. POSIBLES MECANISMOS DE ACCIÓN
1. Inhibición de la tyrosine kinase (PTK)
2. Fijación a R estrogénicos
3. Frena la producción de Radicales libres
4. Inhibición de la angiogénesis
5. Modulación de las proteínas transportadoras de
estrógenos
6. Inhibición de 5 alfa-reductasa
7. Inhibición de la formación de trombina y
agregación plaquetaria
8. Incremento de la recaptación de LDL por
aumento de los receptores celulares para ellas.

38. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
• Isoflavonas
– CHEN M. Association between soy isoflavone intake
and breast cancer risk for pre- and post-menopausal
women: a meta-analysis of epidemiological studies.
PLoS One. 2014 Feb 20;9(2)
• We meta-analyzed more and newer research results, and
separated women according to menopausal status to
explore soy isoflavone-breast cancer association. We
founded that soy isoflavone intake could lower the risk of
breast cancer for both pre- and post-menopausal women in
Asian countries. However, for women in Western countries,
pre- or post-menopausal, there is no evidence to suggest an
association between intake of soy isoflavone and breast
cancer.

39. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
• Isoflavonas
– LETHABY A. Phytoestrogens for menopausal
vasomotor symptoms. Cochrane Database Syst
Rev. 2013 Dec 10;12
• No conclusive evidence shows that phytoestrogen
supplements effectively reduce the frequency or
severity of hot flushes and night sweats in
perimenopausal or postmenopausal women.

40. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
• El “Black cohosh” Actaea
racemosa es un extracto
natural empleado para e,
manejos de los sintomas
de la menopausia entre
los nativos americanos.
• No se conocen los
ingredientes activos y su
mecanismo de acción es
desconocido.

41. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
• Cochrane realizo una
revisión sistemática de 16
RCT -> 2027 ptes -> peri o
postmenopausicas ->
40mg/día
• No hay diferencias
significativas vs Placebo
• No hay evidencia sobre su
seguridad y eficacia, no se
recomienda utilizar.

42. CAMBIOS EN EL ESTILO DE VIDA
SUPLEMENTOS ALIMENTICIOS
• Los siguientes productos no tienen evidencia
sobre su eficacia o seguridad y no se deben
recomendar para el manejo de SVM
1. Crinum (genus Crinum)
2. Dioscorea (wild yam)
3. Dong quai (Angelica sinensis)
4. Evening primrose (oenothera biennis L)
5. Flaxseed (Linum usitatissimun)
6. Ginseng (Americano, asiatico y siberiano)
7. Hops (Humulus lupulus)
8. Maca (lepidium Meyennii Walp) Perú

43. TERAPIA COGNITIVO-CONDUCTUAL
• Resulta ser efectiva para la disminución de la
sintomatología más no de la frecuencia de los
SVM.
• Estudio MENOS 1 y MENOS 2 en pacientes
sobrevivientes de CA de mama -> Terapia de
grupo vs individual, guiadas vs autoguiadas ->
técnicas de relajación y ejercicios de respiración
• Ambos métodos son efectivos para el alivio de la
sintomatología vasomotora. Nivel 1 evidencia.

44. TERAPIA COGNITIVO CONDUCTUAL
• Hipnosis
– Consiste en guiar al paciente a un estado de
relajacion profunda mediante ejercicios de
respiración y visualización mental de eventos
relajantes.
– Dos RCT realizados en mujeres sobrevivientes de
cancer de mama.
– 74% de reducción de frecuencia y 80% de alivio de
sintomas. Nivel 1 de evidencia.

45. TERAPIA COGNITIVO CONDUCTUAL
• Acupuntura
– DODIN S. Acupuncture for menopausal hot flushes.
Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jul 30;7
• We found insufficient evidence to determine whether
acupuncture is effective for controlling menopausal
vasomotor symptoms.
• When we compared acupuncture with no treatment
there appeared to be a benefit from acupuncture, but
acupuncture appeared to be less effective than HT

46. INTERVENCIONES
FARMACOLÓGICAS
NO HORMONALES

47. AGENTES NEUROACTIVOS
• Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina.
– Dos RCT-Placebo control con Fluoxetina y Venlafaxina
demostraron una reducción de 50 a 60% en los SVM
– Un RCT-PC con Citalopram 65% de reducción de SVM
• El uso de ISRS en pacientes que se encuentren
recibiendo QT con Tamoxifeno debe ser evaluado con
precaución.
– La paroxitina inhibe la Citocromo P450 2D (CYP2D6) y se ha
asociado a mayor mortalidad en pacientes con CA de
mama en tratamiento con Tamoxifeno
Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T et al. Selec- tive serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in
women receiving tamoxifen: A popu- lation based cohort study. BMJ 2010;340:c693.
Loprinzi CL, Barton DL, Sloan JA et al. Mayo Clinic and North Central Cancer Treatment Group hot flash studies: A 20-
year experience. Menopause 2008;15:655– 660.

48. AGENTES NEUROACTIVOS
• Gabapentina
• El mecanismo de acción exacto de la gabapentina es desconocido.
– Fue diseñado para cruzar la barrera hemato-
encefálica e imitar los efectos fisiológicos del
ácido gamma-aminobutírico (GABA).
• La gabapentina parece ser eficaz en la reducción de la frecuencia de
los SVM. RCT-PC en 59 mujeres posmenopáusicas, gabapentina (900
mg / día durante 12 semanas. Reducción de 45 vs 29%.
• Estudios en sobrevivientes de CA de mama reportan un una
disminución de los sintomas a las 8 semanas de tratamiento con
dosis de 900mg/día.
• Dosis recomendada es de 300 a 900mg/día
Guttuso T Jr, Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin's effects on hot
flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol
2003; 101:337.

49. AGENTES NEUROACTIVOS
• Veraliprida
es un derivado de la O-metoxibenzamida. Tiene gran afinidad con los
receptores dopaminérgicos D-2, selectivo en el hipotálamo sobre el centro
termorregulador, con acción antagonista de la dopamina. Solo disponible en
Europa.
– En un RCT-PC se evidencio el cese total de los SVM
en un 63-80% de las pacientes .
– Tramiento por 6 meses, 100mg/día (20X10)
– Puede causar efectos extrapiramidales con el uso
prolongado
Hernández Valencia, Marcelino MD, PhD; Vega Arias, María de Jesús MD. Safety
of veralipride for the treatment of vasomotor symptoms of menopause.
Menopause. 2014 May;21(5):484-92

50. AGENTES NEUROACTIVOS
• Clonidina
– Agonista α Adrenérgico central
– Su utilización se basa en la teoría noradrenérgica
– Efectos adversos: boca seca, constipación y somnolencia.
• Meta-análisis de 10 RCT concluyó que <50% de los estudios
mostraron beneficio del uso de este medicamento para el
manejo de los SVM por lo que su uso solo esta recomendado
en pacientes que no respondan a otras terapias.
Nelson HD, Vesco KK, Haney E et al. Non- hormonal therapies for menopausal hot flashes:
Systematic review and meta-analysis. JAMA 2006; 295:2057–2071.

51. BLOQUEO DE GANGLIO ESTRELLADO
• Consiste en la
aplicación de
bupivacaína 0.25 %
• Ha sido utilizado en
pacientes que no
responden a otras
medidas
farmacológicas
• Dos estudios en
pacientes con CA de
mama
• Reduce los síntomas
por 12 semanas luego
de su aplicación.
Effects of stellate-ganglion block on hot flushes and
night awakenings in survivors of breast cancer: a pilot
study Lipov, Eugene G et al.
The Lancet Oncology , Volume 9 , Issue 6 , 523 - 532

52. ZOLPIDEM
• Es un sedante hipnótico de corta duración
• Pertenece al grupo de las imidazopyridinas
• Actúa sobre receptores GABAa al igual que las
benzodiacepinas sin los mismos efectos
secundarios.
• Han probado efectividad en el manejo de los
SVM durante el sueño. 57% vs Placebo
Joffe, Hadine MD, MSc. Augmentation of venlafaxine and selective serotonin
reuptake inhibitors with zolpidem improves sleep and quality of life in breast
cancer patients with hot flashes: a randomized, double-blind, placebo-
controlled trial. Menopause:
September/October 2010 - Volume 17 - Issue 5 - pp 908-916

53. INTERVENCIONES
FARMACOLÓGICAS
HORMONALES

54. SINDROME GENITOURINARIO
• Los síntomas vaginales (incluyen sequedad,
incomodidad, escozor, y dispareunia) se
presentan en alrededor del 30% de las mujeres
durante la posmenopausia temprana y hasta el
47% de las mujeres durante la tardía.
• Existe una disminución del flujo sanguíneo
vaginal y secreciones, hialinización de colágeno,
fragmentación de elastina y proliferación de
tejido conectivo vaginal.

55. SINDROME GENITOURINARIO
• La incontinencia urinaria es un problema
complejo y multifactorial, cuya prevalencia
aumenta con la edad.
• La asociación entre la incontinencia urinaria y la
disminución de estrógenos es controvertida.
• Los cambios fisiológicos (acortamiento de la
uretra distal, alcalinización del pH vaginal y
desaparición del lactobacillus) podrían aumentar
la susceptibilidad de contraer una infección
urinaria en algunas mujeres.

56. MANEJO HORMONAL
• ACOG aprueba el uso de
estrógenos vaginales en
pacientes sobrevivientes
de cáncer de mama.
• El comité concluye que
los estrógenos vaginales
pueden ser utilizados en
mujeres con historia de
CA de mama sensible a
estrógenos que no
responden a terapias no
hormonales.

57. MANEJO HORMONAL
• La evidencia actual no muestra un incremento
en el riesgo de recurrencia de CA de mama
con el uso de estrógenos vaginales en mujeres
que reciben tratamiento por CA de mama.
• Las opciones de manejo incluyen los anillo o
tabletas vaginales que tienen la menor tasa de
absorción sistémica comparado con las
presentaciones en cremas vaginales.

58. MANEJO HORMONAL
• Estrógenos tópicos e
Inhibidores de la
aromatasa
– Descontinuar su uso
– Ciclos cortos de EC +
Tamoxifeno
– Retornar a terapia
habitual al mejorar los
sintomas.
• Si se utilizan estrógenos
vaginales, de deben
prescribir a la menor
dosis posible para el
alivio de los síntomas y
por un periodo corto de
tiempo.

59. EN RESUMEN

60. CONCLUSIONES
• Medicamentos y Acciones Recomendadas:
– Terapia Cognitiva conductual
– Hipnosis
– Venlaflaxina y otros ISRS
– Gabapentina
– Clonidina
– Terapia hormonal local en Síndrome
Genitourinario.

61. CONCLUSIONES
• Medicamentos y Acciones Recomendadas con
Precaución:
– Perdida de peso
– Reducción de stress
– Bloqueo del ganglio estrellado
– Uso de Isoflavonas

62. CONCLUSIONES
• Acciones no recomendadas en este momento:
– Técnicas de enfriamiento
– Yoga, ejercicio, técnicas de respiración pausada
– Medicamentos naturales
– Acupuntura

63. “Concomitante con el crecimiento lento y progresivo se presenta
pus y con ella las pacientes sienten un sabor amargo, rechazan el
alimento, presentan severos dolores que emergen de la mama y
se irradian al cuello y los hombros; tienen sed y se vuelven
emaciadas. Cuando llegan a este punto la muerte es inminente”.
Hipocrates siglo IV- a.c.

64. TRATEMOS LOS SINTOMAS Y MEJOREMOS LA
CALIDAD DE VIDA DE NUESTRAS PACIENTES
¡Gracias!