La malaria es una enfermedad infecciosa transmitida por mosquitos que transmiten parásitos del género Plasmodium. Estos parásitos infectan los hepatocitos y eritrocitas humanos, activando una respuesta inmune ineficiente. La inmunidad contra la malaria se desarrolla gradualmente tras múltiples infecciones y sigue siendo un reto para la investigación de una vacuna efectiva.

1. 1
Universidad
Del
Rosario
Facultad
De
Medicina
Juliana
Andrea
Caicedo
Karem
Paola
Rincón
Isabella
Ruiz
García
11/11/2009
RESPUESTA
INMUNE
A
MALARIA
RESUMEN
La
malaria
es
una
enfermedad
infecciosa
transmitida
por
vectores
que
transmiten
parásitos
del
género
Plasmodium;
los
cuales
tienen
la
capacidad
de
entrar
en
el
cuerpo
humano,
generando
una
infección
que
activa
una
reacción
inmunitaria
ineficiente
contra
esta.
Este
parásito
tiene
como
fin,
infectar
y
replicarse
dentro
de
los
eritrocitos,
esto
lo
hace
ya
que
los
usa
como
células
huésped
y
se
aprovecha
del
hecho
de
que
estas
carecen
de
vías
para
presentar
antígenos.
Antes
de
que
el
parásito
pueda
causar
los
síntomas
clínicos
característicos
de
la
malaria,
este
tiene
que
someterse
a
una
fase
silenciosa
(no
refiere
síntomas
clínicos)
en
el
hígado
antes
de
la
infección
a
los
eritrocitos;
en
esta
fase,
el
parásito
infecta
a
los
hepatocitos
para
comenzar
su
replicación
y
crear
una
disminución
de
la
respuesta
inmune
desencadenada
ante
la
infección
dada.
Por
consiguiente,
la
inmunidad
contra
malaria
se
desarrolla
de
forma
gradual
después
de
infecciones
múltiples
en
el
transcurso
de
los
años
en
zonas
endémicas.
La
protección
contra
malaria
es
un
reto
para
el
mundo
y
sigue
siendo
una
prioridad
de
la
investigación
comprender
los
mecanismos
moleculares
e
inmunológicos
entre
el
parásito
y
el
huésped
lo
cual
constituye
el
principal
paso
para
el
desarrollo
de
una
vacuna
contra
la
malaria
que
garantice
protección
y
accesibilidad
(1).
INTRODUCCIÓN
La
malaria
es
una
de
las
enfermedades
que
mas
muertes
causa
al
año
en
lugares
endémicos
causando
mas
de
300
millones
de
casos
clínicos
y
entre
uno
y
tres
millones
de
muertes
al
año
en
lugares
endémicos.
(1)
Existen
diferentes
formas
de
infección
de
la
malaria,
entre
ellas
esta
el
paludismo
congénito
(transplacentrario),
el
paludismo
transfusional
(transfusión
de
sangre),
el
paludismo
introducido
(paludismo
del
viajero
o
importado)
y
el
paludismo
recidivante
(reactivación
de
infección
por
hipnozoitos)
(2).
Esta
enfermedad
es
transmitida
por
la
picadura
de
un
mosquito
hembra
de
la
familia
anopheles
que
transmite
el
parásito
que
se
encuentra
en
sus
glándulas
salivares
después
de
pasar
por
unos
estadios
dentro
del
mosquito.
El
parásito
de
la
malaria
tiene
un
ciclo
de
vida
en
el
humano,
que
consiste
en
entrar
al
cuerpo
por
vía
intradérmica,
infectar
los
hepatocitos,
burlar
el
sistema
de
defensa
del
organismo
que
se
activa
con
su
entrada,
replicarse,
invadir
los
eritrocitos
circulantes
y
producir
nuevos
parásitos
que
van
a
continuar
con
el
ciclo
de
vida
del
parásito.
En
este
trabajo
se
pretende
explicar
la
respuesta
inmune
a
malaria
la
cual
tiene

2. 2
diferentes
etapas
dependiendo
del
estadio
del
parásito,
inicialmente
va
a
haber
una
respuesta
generada
por
el
sistema
inmune
de
la
dermis
que
se
activa
ante
la
picadura
del
mosquito,
seguido
a
esto,
el
parásito
va
a
viajar
por
vía
sanguínea
a
sus
células
blanco
que
son
los
hepatocitos
en
donde
se
genera
la
respuesta
inmune
mas
amplia
ante
la
infección;
y
por
ultimo,
se
da
el
estadio
eritrocitario
en
el
cual
el
parásito
ingresa
a
los
eritrocitos
causando
cambios
estructurales
en
estos
y
usándolos
como
hospederos
para
continuar
su
replicación
y
su
posterior
liberación
con
el
fin
de
infectar
a
otras
células
y
organismos.
En
cuanto
a
la
prevención
contra
la
malaria
existen
dos
alternativas
que
aun
se
encuentran
en
estudio,
la
primera,
esta
enfocada
a
la
erradicación
del
vector
(anopheles)
a
partir
de
insecticidas
y
la
segunda
alternativa
esta
enfocada
hacia
la
creación
de
vacunas,
con
el
fin
de
generar
memoria
inmunológica
para
que
el
huésped
sea
capaz
de
combatir
eficientemente
al
parásito,
enfocando
su
ataque
en
los
estadios
pre
eritrocíticos
(1).
MARCO
TEÓRICO
Clasificación
La
malaria
es
producida
por
la
picadura
del
mosquito
hembra
de
la
familia
anopheles
el
cual
estaría
infectado
por
uno
de
los
cinco
tipos
de
Plasmodium
que
infectan
al
ser
humano.
Entre
los
tipos
de
Plasmodium
están:
• El
Plasmodium
vivax,
que
es
el
mayor
causal
de
malaria,
(1)
se
caracteriza
porque
solo
invade
eritrocitos
jóvenes
inmaduros
que
contienen
el
antígeno
de
superficie
del
grupo
sanguíneo
Duffy
(2).
Este
tipo
de
parásito
forma
hiponozoitos
siendo
estos
un
tipo
de
estadio
del
Plasmodium
que
permanece
silenciado
en
el
hepatocito
durante
largos
periodos
de
tiempo
antes
de
reactivarse
para
generar
de
nuevo
la
infección
(1).
• El
Plasmodium
falciparum,
causa
la
forma
de
malaria
mas
severa
y
puede
ser
fatal,
(1)
tiene
un
periodo
de
incubación
muy
corto
(de
7-­‐10
días)
(2).
No
genera
hipnozoitos
(1).
• El
Plasmodium
ovale,
es
infrecuente
y
genera
una
infección
de
moderada
a
leve,
puede
estar
acompañado
de
infecciones
mixtas
(principalmente
por
Plasmodium
Vivax)
y
tiene
la
capacidad
de
formar
hipnozoitos
(1).
• El
Plasmodium
malariae,
es
poco
frecuente
y
cuando
no
es
tratado
la
infección
puede
persistir
por
largos
periodos
de
tiempo
con
grado
leve
de
parasitemia
(1).
• El
Plasmodium
knowlesi,
infectaba
únicamente
a
primates
pero
se
comenzó
a
transmitir
a
humanos
en
Malasia
en
donde
realizaron
estudios
en
los
que
se
encontró
que
esta
especie
puede
ser
mortal
y
es
muy
parecida
a
las
otras
especies
de
este
genero;
la
forma
de
diferenciarlo
es
por
medio
del
conteo
plaquetario
que
es
menor
que
en
otros
tipos
de
infecciones
por
plasmodium
(18).
Las
especies
de
mayor
relevancia
frente
a
la
infección
en
humanos
son
Plasmodium
vivax
y
Plasmodium
falciparum.
Epidemiología
La
infección
por
malaria
es
un
problema
de
salud
publica
en
Colombia;
hasta
la
semana
46
de
2012
según
el
instituto
nacional
de
salud
y
la
dirección
de
vigilancia
y
control
en
salud
pública,
se
han
notificado
51.431
casos
de
paludismo
con
predominio
de
infección
por
plasmodium
vivax
y
Plasmodium
falciparum.
Los
departamentos
con
mayor
incidencia
son:
Antioquia
(43.41%),
Choco
(15.9%),
Nariño
(11,74%)
y
Córdoba
(9,84%)
(3).

3. 3
A
nivel
mundial,
Plasmodium
falciparum
se
ha
descrito
en
África,
Latino
América,
Asia
y
Pacífico;
Plasmodium
Ovale
solo
se
ha
identificado
en
África;
Plasmodium
vivax
se
ha
identificado
en
Latino
América,
Asia
y
Turquía;
Plasmodium
malariae
es
de
distribución
Cosmopolitan
similar
al
Plasmodium
falciparum
y
Plasmodium
knowlesi,
se
limita
al
Sudeste
Asiático
(4).
Ciclo
de
vida
El
ciclo
de
vida
del
parásito
inicia
en
el
vector
(Anopheles)
en
el
cual
va
a
tener
una
reproducción
de
carácter
sexual
generando
ooquistes
que
maduran
hasta
la
fase
de
esporozoitos
que
van
a
ser
las
células
infectantes
que
se
acumulan
en
las
glándulas
salivatorias
del
mosquito.
Al
picar
al
huésped
humano,
estos
esporozoitos
pasan
al
hígado
por
vía
sanguínea
empezando
la
fase
hepática
en
donde
maduran
a
esquizontes
los
cuales
tendrán
en
su
interior
merosomas
con
merozoitos;
estos
últimos,
salen
del
hepatocito
y
van
a
dirigirse
a
su
próxima
célula
diana
que
serán
los
eritrocitos,
a
los
cuales
van
a
infectar
para
comenzar
su
fase
eritrocitaria.
En
esta
fase
hay
una
reproducción
asexual
en
la
cual,
los
merozoitos
cambian
a
trofozoitos
y
estos
en
equizontes
los
cuales
van
a
madurar
y
liberar
mas
merozoitos
al
torrente
sanguíneo
que
pueden
tomar
dos
vías:
la
invasión
de
nuevos
eritrocitos
o
volverse
gametocitos
para
infectar
nuevos
vectores
(5).
Respuesta
inmune
Entrega
de
esporozoito
a
la
piel
Cuando
el
mosquito
pica,
deposita
una
gran
cantidad
de
esporozoitos
de
forma
intradérmica,
los
cuales
quedan
expuestos
a
las
células
inmunológicas
residentes
del
tejido
como
son
los
macrófagos
los
cuales
expresan
en
su
membrana
CD11b+,
al
ser
una
célula
fagocítica
profesional,
actúa
sobre
los
esporozoitos
que
quedan
en
la
dermis
y
no
entran
al
vaso
sanguíneo;
esta
célula
los
reconoce
y
presenta
el
antígeno
a
los
linfocitos
T
(LT)
vecinos
para
dar
el
primer
paso
a
la
respuesta
inmune
innata.
Después
de
que
los
esporozoitos
entran
a
la
piel,
pueden
tomar
diferentes
vías
las
cuales
varían
de
su
intención
original
de
infectar
a
los
hepatocitos
y
los
desvían
de
la
célula
diana.
Una
de
las
vías
que
toma,
es
en
la
que
estos
esporozoitos
van
con
la
linfa
y
llegan
a
un
ganglio
linfático
en
donde
van
a
ser
reconocidos
por
las
células
dendríticas
que
tendrán
CD11c+
en
su
membrana;
estas
células,
al
ser
presentadoras
de
antígenos
(CPA)
presentan
complejo
mayor
de
histocompatibilidad
(MHC)
clase
I
y
clase
II
(exclusivo
de
las
CPA)
los
cuales
harán
presentación
antigénica
hacia
los
receptores
de
células
T
(TCR)
de
los
LT
CD8+
y
CD4+
respectivamente,
induciendo
la
expansión
clonal
orientada
al
reclutamiento
de
LT
CD8+
(1).
(1).
Viaje
de
los
esporozoitos
al
hígado
Al
esporozoito
le
toma
15
minutos
el
trayecto
que
hace
desde
la
piel
hasta
el
hepatocito
que
va
a
infectar;
(1)
durante
este
proceso,
el
esporozoito
no
es
atacado
por
ninguna
célula
inmunitaria
puesto
que
este
va
a
moverse
con
mucha
rapidez
gracias
a
la
capacidad
de
deslizamiento
y
la

4. 4
locomoción
con
la
que
puede
alcanzar
velocidades
de
hasta
4m
/
s
la
cual
esta
dada
por
acción
de
proteínas
como
actina-­‐
miosina
y
proteína
asociada
a
tromboespondina
(TRAP)
(6).
TRAP
se
almacena
dentro
de
los
micronemas
en
el
extremo
apical
del
esporozoito
y
después
se
transloca
a
la
membrana
de
superficie
del
parásito.
Estas
proteínas
tienen
unos
receptores
extracelulares
por
medio
de
los
cuales
se
van
a
unir
a
los
ligandos
que
se
presentan
en
las
células
del
huésped;
TRAP
interacciona
con
la
red
de
actina
y
miosina
generando
un
complejo
miosina-­‐TRAP-­‐
ligando
a
lo
largo
de
los
filamentos
de
actina,
lo
que
genera
el
movimiento
hacia
adelante
del
esporozoito
(7).
(7).
En
diversos
estudios,
se
ha
podido
plantear
la
hipótesis
de
que
el
esporozoito
utiliza
al
heparán
sulfato
que
se
encuentra
en
la
membrana
basal
vascular
como
punto
de
unión
con
la
su
proteína
principal
circumsporozoito
(CSP)
para
reconocer
la
pared
capilar
y
entrar
a
la
circulación
sanguínea,
pero
esto
aún
no
ha
sido
demostrado
(8).
Estadio
hepático
En
esta
etapa,
se
va
a
establecer
contacto
del
esporozoito
con
la
célula
hepática;
durante
este
proceso,
el
esporozoito
va
a
tener
interacción
con
diferentes
células
en
su
trayecto
hacia
la
célula
diana
generando
una
respuesta
inmune
del
cuerpo
hacia
esta
infección.
El
hígado
es
un
órgano
que
ofrece
un
ambiente
propicio
y
grandes
ventajas
para
la
replicación
del
parásito;
sin
embargo,
para
que
los
esporozoitos
puedan
llegar
a
los
hepatocitos,
estos
deben
cruzar
la
barrera
sinusoidal
compuesta
por
células
de
Kupffer
(CK)
y
el
endotelio.
La
evidencia
ha
indicado
que
el
esporozoito
no
entra
al
hepatocito
por
medio
de
la
célula
endotelial
sino
que
atraviesa
la
CK
sin
causarle
estallido
respiratorio
para
mantener
una
cantidad
normal
de
CK
y
favorecer
la
infección
por
otros
esporozoitos.
Se
han
realizado
estudios
en
ratones
en
los
que
se
ha
podido
demostrar
que
la
disminución
en
las
CK
en
malaria,
tendrá
una
repercusión
directa
en
la
disminución
de
la
parasitemia.
La
inhibición
del
estallido
respiratorio
por
parte
de
las
CK
se
produce
para
mantener
el
puente
de
unión
para
que
otros
parásitos
invadan
mas
hepatocitos
usando
estas
células
para
cumplir
este
fin.
Esto
se
logra
mediante
la
unión
de
CSP
del
esporozoito
con
el
heparán
sulfato
y
el
receptor
de
la
lipoproteína
de
baja
densidad
relacionada
con
proteína
1
(LRP1)
que
se
encuentra
en
la
hepatocito
del
huésped
humano
(1).
Esta
unión,
hace
que
se
active
la
proteína
Gαs
que
va
a
estimular
a
la
adenilato
ciclasa
que
conduce
a
la
formación
de
adenosil
monofosfato
cíclico
(AMPc);
también
aumenta
rápidamente
los
niveles
de
fosfatidil
inositol
3-­‐quinasa
(IP3),
lo
cual
provoca
una
liberación
de
calcio
de
las
reservas
citoplasmáticas
contribuyendo
así
a
la
activación
de
la
adenilato
ciclasa.
fosfodiesterasa
(PDE)
que
van
a
regular
la
conversión
de
adenosil
monofosfato
(AMP)
en
AMPc;
el
aumento
de
la
concentración
intracelular
de
AMPc
induce
la
activación
de
proteína
de
intercambio
directamente
activada
por
AMPc
(EPAC)
lo
cual
impide
la

5. 5
formación
de
especies
reactivas
de
oxigeno
(ROS).
CSP
entonces,
inhibe
el
estallido
respiratorio
después
de
la
estimulación
directa
de
la
proteína
quinasa
C
(PCK)
con
forbol-­‐miristato-­‐acetato
(PMA)
ya
que
EPAC
puede
impedir
la
fosforilación
de
p47phox
mediada
por
PKC;
esto
resulta
en
la
inhibición
de
ROS
y
de
nicotidamina
adenina
dinucleótido
fosfato
(NADPH)
oxidasa
evitando
así
la
muerte
de
las
CK
y
manteniendo
altos
los
niveles
de
parasitemia
en
el
cuerpo
(9).
(9).
El
parásito
tiene
también
la
habilidad
de
modular
la
liberación
de
citoquinas
como
interleucinas
(IL)
por
parte
de
las
CK,
evitando
la
regulación
del
aumento
de
las
citoquinas
antiinflamatorias
como
la
IL10
y
la
disminución
de
citoquinas
proinflamatorias
como
la
IL12
(producidas
por
macrófagos),
(8)
lo
que
conlleva
a
una
disminución
en
la
producción
de
interferón
gama
por
los
linfocitos
T
helper
1
(LTh1)
lo
cual
va
a
disminuir
el
reclutamiento
y
la
activación
de
macrófagos
evitando
la
presentación
de
antígenos
a
LT
CD4+
y
CD8+
(1).
Una
vez
el
esporozoito
entra
en
el
parénquima
hepático
luego
de
haber
pasado
la
barrera
sinusoidal
utilizando
la
CK,
va
a
cruzar
por
medio
de
varios
hepatocitos
ocasionando
la
muerte
de
los
mismos
a
su
paso
hasta
llegar
a
uno
especifico
en
donde
se
pueda
hospedar.
Estos
hepatocitos
a
los
que
atraviesa
el
esporozoito,
van
a
tener
una
reacción
en
la
que
se
van
a
romper
y
su
citoplasma
va
liberarse
al
liquido
extracelular
activando
las
células
hepáticas
que
hay
a
sus
al
rededores
las
cuales
van
a
activar
las
reacciones
inflamatorias
para
disminuir
la
parasitemia;
(1)
al
parásito
no
le
conviene
la
inflamación
ya
que
esta
proporciona
un
camino
mas
corto
de
llegada
de
las
células
de
la
defensa
hacia
el
y
lo
pueden
atacar
con
mas
facilidad,
por
esta
razón,
el
esporozoito
inhibe
la
reacción
inflamatoria
desencadenada
por
medio
de
la
inhibición
del
gen
MyD88
que
es
el
que
va
a
activar
el
factor
de
transcripción
NFkB
que
va
a
aumentar
la
inflamación
por
la
producción
de
sintasa
oxido
nítrico
inducible
(INOS)
y
su
consecuente
aumento
de
oxido
nítrico
(ON)
que
va
a
disminuir
la
parasitemia
en
condiciones
normales.
Esta
inhibición
se
va
a
producir
cuando
se
genera
unión
de
los
toll
like
receptor
(TLR)
presentes
en
el
hepatocito
con
el
Plasmodium
que
le
va
a
permitir
seguir
con
su
camino
para
la
maduración
hepática
(1).
(1).
Para
entrar
en
el
hepatocito,
el
esporozoito
debe
tener
una
vacuola
parasitófora
(VP)
que
se
forma
por
medio
de
una
invaginación
de
la
membrana
plasmática
del
hepatocito
y
después
se
completa
con
proteínas
propias
del
parásito;
esta
VP
se

6. 6
ubica
muy
cercana
al
retículo
endoplasmático
rugoso
del
hepatocito
para
utilizarlo
como
productor
de
proteínas
y
la
translocación
de
las
mismas
a
su
propia
membrana.
Algunos
de
los
componentes
celulares
propios
del
huésped
humano
ayudan
a
la
entrada
de
la
VP
de
algunos
virus
y
parásitos
(como
el
virus
de
la
hepatitis
C
y
el
Plasmodium)
al
hepatocito
ya
que
actúan
como
receptores
de
los
esporozoitos
para
facilitar
su
entrada
y
la
posterior
infección
de
la
célula.
Algunas
de
estas
proteínas
son
CD81
y
el
receptor
Scavenger
BI
(SR-­‐BI)
(10)
los
cuales
se
unen
a
la
CSP
y
TRAP
que
se
encuentra
en
los
esporozoitos
(11)
aumentando
la
permisividad
de
entrada
al
hepatocito
y
promoviendo
el
desarrollo
del
parásito.
El
SR-­‐BI
es
una
proteína
de
membrana
altamente
glicosilada
que
se
expresa
en
varios
tipos
de
células,
incluyendo
los
hepatocitos,
CK
y
células
endoteliales
sinusoidales
hepáticas.
SR-­‐BI
facilita
el
movimiento
bidireccional
de
colesterol
entre
las
células
y
las
partículas
de
lipoproteínas;
más
específicamente,
SR-­‐BI
media
la
captación
celular
de
colesterol
por
medio
de
las
lipoproteínas
de
alta
densidad
(HDL)
y
de
baja
densidad
(LDL)
actuando
así
como
proveedor
principal
de
ésteres
de
colesterol
al
parásito
los
cuales
van
a
ser
captados
y
transferidos
por
la
L-­‐FABP
a
la
bicapa
lipídica
de
VP
ayudando
a
la
fase
de
maduración.
Esta
proteína
también
regula
la
expresión
de
CD81
en
la
membrana
plasmática
del
hepatocito
para
cambiarla
estructuralmente.
CD81
hace
una
reorganización
estructural
de
la
membrana
plasmática
del
hepatocito
en
la
cual
forma
micro
dominios
de
membrana
proteo
lipídicos
junto
con
el
colesterol
y
CD9
haciendo
que
la
capacidad
de
infección
del
parásito
aumente
al
incrementar
la
permisividad
de
su
entrada
(10).
(10).
Una
vez
dentro
de
la
vacuola,
el
parásito
hace
múltiples
rondas
de
división
nuclear
seguido
de
la
citocinesis
(proceso
de
la
división
celular
específico
denominado
esquizogonia)
(1)
que
después
de
una
semana
culmina
en
la
liberación
de
30,000
parásitos
en
forma
de
pera
llamados
merozoitos
que
ahora
pueden
invadir
los
eritrocitos
e
iniciar
el
ciclo
eritrocitario
(5).
Los
merozoitos
que
son
liberados
están
dentro
de
un
merosoma,
el
cual
esta
conformado
por
parte
de
la
membrana
plasmática
del
hepatocito
para
evitar
que
este
sea
reconocido
por
las
células
fagocíticas
ya
que
no
expone
en
su
membrana
plasmática
fosfatidilserina
que
es
señal
de
“cómeme”
(1).
En
el
momento
en
el
que
el
merosoma
abandona
la
célula
hepática,
el
hepatocito
muere
y
quedan
remanentes
tanto
de
este
como
del
parásito
los
cuales
van
a
ser
fagocitados
por
macrófagos
y
neutrófilos
que
van
a
desencadenar
una
respuesta
inmune.
Los
macrófagos,
inician
una
respuesta
adaptativa
con
la
presentación
antigénica
por
medio
del
MHC
clase
II
a
los
LT
CD4+,
mientras
que
los
LT
CD8+

7. 7
reconocen
directamente
al
hepatocito
infectado
por
medio
del
MHC
clase
I
(1).
Se
puede
concluir
que
la
citoquina
mas
importante
en
la
respuesta
inmune
celular
es
el
INFg
ya
que
interviene
en
la
producción
de
INOS
y
ON
la
cual
es
activada
por
L-­‐arginina
dependiente
de
ON
que
conlleva
a
la
muerte
del
hepatocito
infectado.
Las
células
que
producen
INFg
son
LT
CD8+,
CD4+
y
natural
killer
(NK);
la
producción
de
INFg
por
parte
de
los
LT
CD8+
y
CD4+
se
inicia
cuando
estos
se
unen
a
su
respectivo
MHC
mientras
que
la
producción
en
los
NK
se
inicia
cuando
estos
responden
a
estímulos
dados
por
la
IL12
(producida
por
macrófagos)
y
polimorfonucleares
(PMN).
Otra
función
de
los
LT
CD8+
es
actuar
directamente
sobre
la
lisis
del
hepatocito
infectado
al
unirse
al
el
y
producir
perforinas,
granzima
B
y
FasL;
(1)
este
linfocito
es
estimulado
por
la
IL4
producida
por
los
LT
CD4+
que
potencia
su
función
(12).
(1).
El
proceso
de
respuesta
inmunológica
en
el
hepatocito
comienza
con
el
reconocimiento
del
hepatocito
infectado
por
un
LT
CD8+
el
cual
va
a
liberar
INFg
cuya
función
es
la
activación
de
los
macrófagos.
Estos
macrófagos
van
a
liberar
citoquinas
proinflamatorias
como
IL18
(que
actúa
con
la
IL12
para
aumentar
el
INFg),
IL12
(que
activa
los
NK
para
la
producción
de
INFg
y
ayuda
a
la
diferenciación
a
LTh1)
y
factor
de
necrosis
tumoral
alfa
(TNFa)
(que
va
a
aumentar
la
capacidad
fagocítica
expresando
mayor
cantidad
de
receptores
y
va
a
ser
regulado
por
leucotrienos,
INFg,
IL4
e
IL10).
También
tienen
la
capacidad
de
secretar
citoquinas
antiinflamatorias
como
IL10
(para
inhibir
la
producción
de
citoquinas
por
parte
de
los
LTh1
y
disminuir
la
presencia
de
MHCII
en
los
macrófagos)
produciendo
una
disminución
de
la
respuesta
inflamatoria.
En
esta
respuesta
van
a
primar
los
LTh1
sobre
los
linfocitos
T
helper
2
(LTh2)
puesto
que
estos
últimos
están
enfocados
a
un
aumento
de
la
respuesta
humoral
(19).
Estadio
eritrocitario
La
reproducción
asexual
de
Plasmodium
dentro
de
los
eritrocitos
es
la
encargada
de
perpetuar
los
ciclos
patológicos
de
la
multiplicación
del
parásito
en
la
sangre,
conllevando
a
las
manifestaciones
clínicas
específicas
de
la
enfermedad.
Una
vez
los
merozoitos
salen
del
hepatocito
y
entran
a
vía
sanguínea,
invaden
rápidamente
a
los
eritrocitos,
ya
que
estos
presentan
diferentes
proteínas
propias
como:
moléculas
de
superficie
de
ácido
siálico
y
glucoforina
A,
B,
C
que
se
unen
a
ligandos
específicos
del
parásito
conocidos
como:
ligandos
de
unión
a
eritrocitos
(EBLs)
y
proteínas
de
unión
de
reticulocitos
(RBPs).
Este
repertorio
de
ligandos
refleja
la
versatilidad
con
la
que
el
merozoito
invade
a
reticulocitos,
eritrocitos
jóvenes
y
maduros
(13).
Sin
embargo
,
existen
distintos
receptores
eritrocitarios
según
el
tipo
de
Plasmodium
que
infecte,
por
ejemplo,
P.
Falciparum
utiliza
del
receptor
de
complemento
1
(CR1)
para
entrar
a
la
célula,
mientras
que
P.
vivax

8. 8
utiliza
el
antígeno
Duffy
para
dicha
función.
Según
los
resultados
de
la
investigación
de
Louis
H.
Miller
et
al,
el
receptor
de
antígeno
Duffy
para
quimioquinas
(DARC)
de
las
membranas
eritrocitarias
son
receptores
claves
para
la
entrada
de
P.
vivax
a
la
célula,
generando
de
esta
forma
un
tipo
de
inmunidad
natural
a
las
personas
con
Ag
Duffy
(-­‐)
(14).
Según
la
investigación
de
Julius
Clemence
Hafalla
et
al,
en
la
cual
silenciaron
en
ratones
el
gen
PyMSP1
necesario
para
la
transcripción
de
la
proteína
de
membrana
MSP1,
identificaron
que
esta
modificación
en
el
gen
generaba
protección
al
ratón
frente
a
la
infección
del
Plasmodium,
lo
que
la
convierte
en
blanco
para
la
generación
de
vacunas
frente
a
la
malaria
(1).
(5).
Una
vez
dentro
del
eritrocito,
el
parásito
inicia
su
reproducción
asexual,
formando
un
esquizonte
eritrocítico
que
contiene
entre
16
a
32
merozoitos
que
al
generar
la
ruptura
del
esquizonte
salen
a
vía
sanguínea
generando
un
nuevo
ciclo
de
infección.
Respuesta
inmune
humoral
Luego
de
generarse
la
respuesta
inmune
innata
ante
el
patógeno,
los
LT
CD8
reconocen
proteínas
especificas
de
Plasmodium
que
presentan
en
su
membrana
en
estadios
pre-­‐
eritrocitarios
y
pre
hepáticos,
como
la
proteína
circumsporozoito
(CSP),
el
antígeno
de
estadio
hepático
tipo
1
(LSA-­‐1)
y
las
proteínas
TRAP
(proteína
anónima
relacionada
con
la
trombospondina),
estas
proteínas
son
el
foco
de
investigación
para
la
generación
de
vacunas
frente
a
esta
patología
(15).
Los
LT
CD8
pueden
reconocer
al
parásito
en
su
fase
extra
celular,
sin
embargo,
al
ser
tan
corto
el
tiempo
de
Plasmodium
en
este
estadio
los
linfocitos
no
son
capaces
de
generar
una
respuesta
efectiva
contra
el
mismo,
en
comparación
de
su
respuesta
frente
a
los
hepatocitos
infectados,
en
los
cuales
reconoce
epítopes
del
antígeno
gracias
a
la
presentación
de
los
mismos
por
MHCII
e
inicia
la
producción
de
factores
líticos,
perforinas,
granzimas
y
receptores
apoptóticos
de
las
células
diana,
para
lisar
la
célula.
Aunque
no
se
ha
logrado
identificar
con
certeza
la
activación
de
los
linfocitos
B
(LB)
se
estipula
que
los
LT
CD8
presentan
el
antígeno
a
los
LB
que
se
encuentran
en
los
ganglios
linfáticos,
estimulando
su
activación,
expansión
clonal
y
diferenciación,
generando
de
esta
forma
LB
de
memoria
y
células
plasmáticas,
estas
últimas
a
partir
del
proceso
de
hipermutación
somática
van
a
especializarse
en
la
formación
de
inmunoglobulinas
de
alta
afinidad
especialmente
IgG,
es
importante
señalar
que
este
proceso
tiene
diferentes
tiempos
de
activación
dependiendo
si
la
respuesta
es
de
tipo
primario,
es
decir
a
partir
de
la
primera
exposición
frente
al
antígeno
hacia
los
LB
vírgenes
(duración
de
7
a
10
días)
o
secundario,
la
cual
es
una
respuesta
de
memoria
frente
a
una
reincidencia
de
la
infección
(duración
de
24–72
horas),
se
debe
tener
en
cuenta
que
la
respuesta
secundaria
es
una
respuesta
más
eficiente
y
rápida
(1).

9. 9
Se
ha
descubierto
que
pacientes
que
habitan
en
zonas
endémicas
y
han
sido
infectados
en
varias
ocasiones
por
el
Plasmodium
presentan
altos
niveles
de
IgG
especialmente
IgG1
e
IgG3,
(16).
Estos
anticuerpos
tienen
la
función
de
opsonizar
las
células
infectadas
para
ser
reconocidas
por
las
células
fagocíticas
con
mayor
facilidad,
además
de
bloquear
la
cito
adherencia
de
los
eritrocitos
infectados
a
las
células
endoteliales
disminuyendo
así
la
formación
de
trombos
en
los
vasos
sanguíneos,
también
estimulan
el
proceso
de
fagocitosis
en
las
células
monocíticas
y
macrófagos.
La
función
más
importante
de
estos
anticuerpos
es
inhibir
la
infección
del
parásito
a
nuevos
eritrocitos,
a
partir
de
la
unión
de
estos
a
las
proteínas
específicas
del
Plasmodium,
entre
las
más
estudiadas
recientemente
se
encuentra
la
función
del
anticuerpo
anti-­‐
CSP,
el
cual
reconoce
la
proteína
de
membrana
del
esporozoito
CSP,
neutralizando
al
parásito
haciendo
que
este
no
pueda
infectar
al
hepatocito.
Se
ha
demostrado
que
aunque
la
respuesta
humoral
frente
al
patógeno
es
positiva,
se
necesita
de
altos
niveles
de
inmunoglobulinas
especializadas
que
ataquen
las
proteínas
del
Plasmodium,
para
neutralizar
de
manera
efectiva
el
patógeno
y
de
esta
manera
controlar
los
síntomas
característicos
de
la
malaria
(1).
La
respuesta
inmune
en
la
fase
eritrocítica,
inicia
con
el
reconocimiento
de
los
eritrocitos
infectados
por
parte
de
las
células
dendríticas
(a
partir
del
CD36
)
y
los
macrófagos
(a
partir
de
CD36
y
los
TLR
2,
4,
6),
sucesivamente
estas
células
presentadoras
de
antígeno
inician
la
elaboración
de
la
IL12,
la
cual
va
a
estimular
las
células
NK
y
los
LT
vírgenes.
La
acción
de
la
IL
12
sobre
las
células
NK
es
la
producción
de
INFg,
la
cual
tiene
varias
funciones
como
:
promover
la
actividad
citotóxica,
estimular
la
diferenciación
de
los
LT
a
LTh1,
inhibir
el
crecimiento
celular,
generar
mayor
expresión
de
MHC
por
parte
de
las
células
y
estimular
eventos
proapoptóticos.
En
el
caso
de
los
LT
vírgenes,
la
IL12
estimula
igualmente
la
producción
de
INFg
y
su
diferenciación
a
LTh1,
quienes
serán
responsables
de
la
presentación
antigénica
a
los
LB,
para
así
generar
la
respuesta
inmunitaria
de
tipo
humoral,
a
partir
de
la
producción
de
anticuerpos
principalmente
la
IgG1
-­‐
IgG3
(20).
Vacunas
Entre
el
año
2000
y
2009
la
tasa
de
mortalidad
por
malaria
disminuyo
de
un
millón
en
el
2000
a
780.000
en
el
2009,
esto
demuestra
la
efectividad
de
las
medidas
preventivas
que
se
han
dispuesto
en
áreas
endémicas
como
la
utilización
de
insecticidas,
la
concientización
de
las
personas
que
viven
en
zonas
endémicas,
el
mejoramiento
en
el
procesamiento
de
los
recursos
hídricos
y
el
control
de
los
síntomas
clínicos
con
medicamentos.
Sin
embargo,
en
este
mismo
periodo
de
tiempo
se
han
gestionado
más
de
40
proyectos
para
la
creación
de
una
vacuna
preventiva
frente
a
la
enfermedad.
Principalmente
se
han
diseñado
vacunas
que
logren
generar
inmunogenicidad
en
el
organismo,
logrando
así
una
respuesta
humoral
y
de
memoria
para
que
en
una
futura
infección
por
Plasmodium
el
sistema
inmune
sea
capaz
de
generar
anticuerpos
que
ataquen
principalmente
en
su
estado
pre
eritrocítico,
evitando
así
la
subsecuente
proliferación
del
mismo
y
la
aparición
de
los
síntomas
clínicos.
Entre
las
más
importantes
investigaciones
al
respecto
se
encuentran:
• Proteína
CSP:
Esta
proteína
como
se
indicó
anteriormente
esta
relacionada
con
la
adhesión
del
esporozoito
al

10. 10
hepatocito
y
la
invasión
del
mismo.
Se
han
generado
vacunas
que
inducen
la
producción
de
anticuerpos
anti-­‐
CSP
por
parte
del
LB,
adicionalmente
al
ser
la
proteína
predominante
en
la
superficie
del
esporozoito
es
el
receptor
más
estudiado
para
la
generación
de
vacunas
pre
eritrociticas.
• RTS,S:
Esta
vacuna
es
la
más
avanzada,
es
la
única
que
se
encuentra
en
la
fase
3
de
evaluación,
adicionalmente
ha
mostrado
una
eficacia
del
50%
en
disminuir
los
episodios
de
infección
en
15
meses.
Los
análisis
inmunológicos
demostraron
en
una
población
de
niños
entre
los
5
–
17
meses
residentes
en
Kilifi,
Kenya,
que
al
realizar
la
inmunogenicidad
con
la
vacuna,
los
niveles
de
IgG
anti
CSP
aumentaban
en
el
plasma
de
los
pacientes,
además
de
un
aumento
en
la
cantidad
de
LTh1
CSP
específicos.
• MSP-­‐1:
La
proteína
de
superficie
de
merozoito,
es
expresada
en
la
membrana
de
Plasmodium
desde
su
estado
esquizonte
y
esta
involucrada
en
la
invasión
al
eritrocito.
Existen
varios
estudios
que
confirman
la
reducción
de
las
manifestaciones
clínicas
de
la
malaria
asociada
a
la
producción
de
anticuerpos
anti
MSP-­‐1
(17).
Los
aportes
que
se
han
realizado
en
el
instituto
de
inmunología
de
Colombia
(FIDIC)
han
sido
variados
en
las
últimas
décadas,
desde
la
generación
de
la
primera
vacuna
anti
malárica,
la
cual
tuvo
un
porcentaje
de
efectividad
del
35
%,
sin
embargo,
a
pesar
de
su
bajo
porcentaje,
esta
colaboró
para
la
identificación
de
nuevos
aspectos
respecto
a
la
forma
de
infección
del
parásito.
Gracias
a
la
vacuna
Spf66,
se
logro
identificar
que
en
el
Plasmodium
existen
distintos
tipos
de
péptidos
en
su
membrana
que
tienen
la
habilidad
de
mutarse
y
otros
que
logran
conservarse,
a
estas
secuencias
de
aminoácidos
se
les
llamó
HABPs
(péptidos
de
alta
especificidad
de
unión).
Lo
que
se
quiere
realizar
con
los
nuevos
ensayos
de
vacuna,
es
identificar
las
partes
que
se
conservan,
para
así
reproducirlas
de
manera
sintética
e
inducir
una
respuesta
inmune
protectora
al
inocularlas
en
los
individuos
(5).
CONCLUSIÓNES
ü Las
vías
que
toman
los
esporozoitos
después
de
entrar
en
la
piel
del
huésped
vertebrado
son
diversas
y
constituyen
el
primer
contacto
que
tienen
las
células
inmunes
con
el
parásito,
ya
sea,
porque
es
reconocido
directamente
en
la
piel
o
atrapado
en
los
ganglios
linfáticos.
ü El
Plasmodium
tiene
la
capacidad
de
evadir
al
sistema
inmune
haciendo
uso
de
sus
proteínas
para
inhibir
cascadas
de
señalización
que
van
a
contribuir
al
aumento
de
la
respuesta
inmune
contra
él.
ü En
el
hepatocito,
la
respuesta
inmune
va
a
estar
orientada
hacia
una
respuesta
celular
dada
principalmente
por
los
LT
CD8+
cuya
función
es
producir
de
manera
indirecta
INFg
para
generar
en
el
hepatocito
infectado
el
estallido
respiratorio
o
la
producción
directa
de
enzimas
como
las
perforinas
o
granzimas;
ambas
vías
tienen
como
fin
la
muerte
del
hepatocito
infectado
y
como
consecuencia
la
disminución
de
la
parasitemia.
ü La
respuesta
inmune
del
organismo
contra
el
parásito
en
la
fase
eritrocitaria
se
caracteriza
por
desarrollarse
en
un
primer
estadio
como
respuesta
inmune
innata,
en
la
cual
los
principales
actores
serán
las
células
dendríticas
y
los
macrófagos
los
cuales
aumentaran
los
niveles
INFg
en
el
plasma
sanguíneo
para
estimular
la
respuesta
fagocítica.
En
cuanto
a
la
respuesta
inmune
adaptativa
que
se
desarrolla
es
importante
la
producción
de
inmunoglobulinas
IgG1,
G2
y
G3,
las
cuales
son
indispensables
para
la
opsonización
de
los
eritrocitos
infectados
y
la
neutralización
del
parásito.

11. 11
ü La
mayoría
de
pacientes
que
mueren
a
causa
de
la
infección
por
malaria,
generalmente
es
por
una
respuesta
exagerada
del
sistema
inmune
ante
la
infección
y
no
por
el
parásito
propiamente
dicho.
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