1. DIABETES MELLITUS
Rodríguez Antunez Juan
Medicina Interna II - Endocrinología

2. 
Síndrome caracterizado por el aumento de
los niveles de glucosa sanguínea causada
por alteraciones en la secreción de la
insulina, de su acción o de ambos y que se
asocia a otros trastornos del metabolismo

3. EL PANCREAS ENDOCRINO

La unidad anátomo funcional del páncreas
endocrino son los islotes de Langerhans,
cuya masa corresponde a 1% del peso total
del órgano. En ellos se sintetizan la insulina
(células beta), el glucagón (alfa) y la
somatostatina (delta).

4. SÍNTESIS DE INSULINA

Se sintetiza como preproinsulina en los
ribosomas del retículo endoplásmico rugoso. La
preproinsulina entonces es clivada a pro
insulina que se transporta al aparato de Golgi
donde se empaqueta en gránulos secretores
localizados cerca de la membrana de la célula.
La mayoría de la pro insulina es clivada en
cantidades equimolares de insulina y “péptido
C" (péptido conector) en los gránulos
secretorios (figura 1). Convirtiéndose así en dos
cadenas polipeptídicas, una de 21 aminoácidos
y otra de 30, unidas por dos puentes disulfuro

6. SECRECION DE INSULINA






La glucosa entra en la células beta a través del transportador de
glucosa GLUT2
La glucosa pasa a la glucólisis y el ciclo respiratorio, donde se
producen, por oxidación, varias moléculas de ATP
Los canales de potasio (K+) dependientes de los niveles de ATP, se
cierran y la membrana celular se despolariza
Con la despolarización de la membrana, los canales de calcio (Ca2+)
dependientes de voltaje se abren y el calcio entra la célula
Un aumento en el nivel de calcio intracelular produce la activación
de fosfolipasa C, que desdobla los fosfolípidos de membrana como el
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) que se une a los receptores proteicos sobre
la membrana del retículo endoplásmico (RE). Esto permite la liberación
de Ca2+ del RE a través de los canales IP3 aumentando más aún la
concentración intracelular de calcio
Estas cantidades significativamente mayores de calcio dentro de las
células provoca la activación de la sinaptotagmina, que ayuda a la
liberación de la insulina previamente sintetizada y almacenada en las
vesículas secretoras

8. CIRCULACIÓN Y METABOLIZACIÓN DE LA
INSULINA




El páncreas secreta cantidades equimolares de insulina y péptido
C. La concentración de insulina determinada por RIA en ayunas,
es de 5 a 15 uU/ml y de 30 a 75 uU/ml en el período postprandial
y el péptido C tiene niveles en ayunas de 2 a 4 ng/ml y
postprandial de 4 a 6 ng/ml.
La medición de las concentraciones de péptido C en ayunas o
post estímulo de glucagón, es una buena expresión de la síntesis
y secreción de insulina, lo que se puede medir aún en los
pacientes que reciben insulina exógena, ya que esta última no
tiene reacción cruzada con el péptido C
El tiempo de vida media de la insulina es de 4,8 y su degradación
se realiza en hígado y algo en el riñón y la del péptido C y
proinsulina a nivel renal. La insulina en un alto porcentaje es
captada en su primer paso por el hígado, no así el péptido C
El catabolismo se inicia con la ruptura de los puentes disulfuros
por la acción de la glutation insulintransferasa, para luego
iniciarse la proteolisis, liberando péptidos inactivos

10. RECEPTORES DE INSULINA


La acción biológica de la insulina se realiza a través de
su interacción con receptores específicos. Se componen
de 2 unidades alfa, responsables del reconocimiento de
la de insulina y de 2 unidades beta, de ubicación al
interior de la membrana, con la función de transmitir el
mensaje a los efectores intracelulares
Los receptores son degradados y resintetizados
continuamente. El número de receptores está
contrarregulado en forma negativa por la concentración
de la insulina (Down regulation) y su afinidad se reduce
por la acción de otras hormonas, entre las que destacan
las catecolaminas, glucagón, hormona de crecimiento,
corticoides, estrógenos, progesterona y lactógeno
placentario

11. EFECTO POST-RECEPTOR DE LA INSULINA



La unión de la insulina al receptor genera la autofosforilación de
las unidades beta (en posición tirosina) lo que activa factores de
transcripción y proteinkinasas que estimulan o inhiben la
transcripción genética y la acción de enzimas involucradas en el
metabolismo de sustratos, inducen translocación de proteínas,
aumentan la síntesis de proteínas y el transporte de glucosa, de
aminoácidos y de iones
Así por ejemplo, la insulina activa el transporte de glucosa a
través de la membrana de las células del tejido adiposo y
muscular aumentando la síntesis y traslocación del tranportador
GLUT4. La insulina incrementa la acción de la glucokinasa
hepática estimulando la transcripción genética de la enzima y
activa directamente a la dehidrogenasa pirúvica, la acetil Co A
carboxilasa y la glicógeno sintetasa.
Por otro lado, inhibe en forma directa a la lipasa intracelular y a
las fosforilasas, responsables de la movilización de sustratos
endógenos (ácidos grasos desde el adipocito y glucosa desde el
hígado).

13. EFECTOS DE LA INSULINA

14. CLASIFICACION DE DM

15. DIABETES TIPO 1 – INMUNOLÓGICAMENTE
MEDIADA


Resulta de la destrucción de las células beta mediada
inmunológicamente
Con anticuerpos:




Autoanticuerpos contra los islotes (ICAs)
Autoanticuerpos contra la insulina (IAAs)
Autoanticuerpos contra la descarboxilasa del acido glutamico
(GAD65)
Autoanticuerpos contra fosfatasa de la tirosina:



IA-2
IA-2B
Asociación al sistema HLA:


DQA y DQB
DR3 y DR4

16. DIABETES TIPO 1 – IDIOPÁTICA
Sin etiología autoinmune
 Tiene asociación familiar
 No tiene marcadores autoinmunes
 Se manifiesta con mayor frecuencia en
pacientes asiáticos o africanos


17. DIABETES TIPO 1 – TIPO LADA


Diabetes autoinmune latente del adulto ó diabetes tipo 1
de progresión lenta
Características:







Edad adulta al diagnóstico (usualmente sobre 25 años de
edad).
Presentación inicial enmascarada como diabetes tipo 2 en
pacientes que no son obesos (no presentan cetoacidosis
diabética)
Inicialmente puede ser controlada con un plan de comidas o
sin medicamentos.
La dependencia de la insulina ocurre en forma gradual,
frecuentemente dentro de algunos meses.
Dan positivo en los exámenes de anticuerpos.
Tienen niveles bajos de péptido C
Normalmente no tienen familia con historia de diabetes tipo 2.

18. PATOGENIA
Destrucción de las células B productoras de
insulina
 Se manifiesta clínicamente cuando se
destruye mas del 90% de células ᵝ
 No hay afectación de células ɑ ni páncreas
exocrino


19. PATOGENIA

Susceptibilidad genética:
 Es
hereditaria
 Mayor riesgo cuando es el padre quien padece
la enfermedad
 Asociación al sistema HLA:
 DQA
y DQB
 DR3 y DR4

20. PATOGENIA

Factores Ambientales:

Actúan como desencadenantes de la respuesta inmune
en un individuo genéticamente predispuesto:
Virus: coxackie B4, virus de la rubeola, CMV, retrovirus, etc
 Alimentos: Exposición a la leche de vaca en etapa precoz de la
vida


21. PATOGENIA

Fisiopatología:
 Destrucción
de la célula Beta por mecanismo
tanto celulares como humorales

25. DIABETES TIPO 2

Es una enfermedad metabólica con múltiples
factores etiológicos que se caracteriza por la
hiperglucemia crónica con alteración en el
metabolismo hidrocarbonado, lipídico y
proteico. Generalmente es consecuencia de
alteraciones en la sensibilidad y en la
secreción de insulina

26. PATOGENIA

Susceptibilidad genética
 Poligénica
 Mayor
transmisión hereditaria que la tipo 1
 No esta asociado al sistema HLA

29. PATOGENIA

Factores ambientales:
 Edad
 Obesidad
 Sedentarismo

30. PATOGENIA

Fisiopatología
 Resistencia
a la insulina en los tejidos efectores
 Anomalías de la secreción de insulina, con
hiperinsulinismo

35. EFECTO INCRETINA EN LA DM TIPO 2


Las incretinas son una serie de hormonas que se
producen en el intestino en respuesta a la ingesta de
alimentos
Las dos incretinas principales son:



El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) producido por las
células K que se encuentran en el duodeno y la primera
parte del yeyuno
El péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) sintetiza por las
célula L que se encuentran en el íleon y el colon
Tras su liberación pasan a sangre y se unen a sus
receptores específicos antes de ser metabolizados
por la enzima dipeptidil peptidasa-IV, conocida de
forma abreviada por sus iniciales en ingles DPP-IV.

37. 
La acción del GLP-1, producido como respuesta a la ingesta en
las células L del intestino delgado, tiene gran interés en la
fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2, como se muestra en
la figura:







Adquiere un papel central en el control de la glucemia posprandial
tras su secreción en respuesta a la ingesta.
Aumenta la secreción de insulina por la célula beta.
Disminuye la inapropiadamente elevada secreción de glucagón que
se observa en los diabéticos de tipo 2.
El descenso de glucagón disminuye la producción hepática de
glucosa.
Disminuye el vaciado gástrico y, de este modo, enlentece la llegada
de nutrientes a las zonas de absorción, con los beneficios que ello
conlleva.
Aumenta la sensación de saciedad a través de una serie de
mecanismos que tienen lugar, posiblemente, a nivel central.
Además, estudios experimentales apuntan la posibilidad de que
también preserve la masa celular beta e, incluso, favorezca su
incremento.

39. 

En el paciente con DM2 recientemente diagnosticado
y con un control glucémico adecuado, la secreción de
GLP1 y GIP en respuesta a una comida está
preservada o incluso aumentada cuando se compara
con sujetos sanos, pero el efecto sobre las células
del islote está disminuido, probablemente debido a
una acción incrementada de la enzima encargada de
neutralizar a las hormonas gastrointestinales,DPP4.
Sin embargo, en el paciente con DM2 de larga
evolución o con un control inadecuado, la respuesta
de GLP1 está disminuida y la de GIP no muestra
cambios.

40. DIABETES GESTACIONAL



El embarazo normal se considera un estado
diabetogénico o de resistencia progresiva al efecto de la
insulina, debido a los cambios en el patrón de secreción
de la insulina y a las modificaciones en la sensibilidad a
la acción de la misma
Durante el primer trimestre y las etapas iniciales del
segundo se eleva la sensibilidad a la insulina, lo que se
ha atribuido a las mayores concentraciones de
estrógenos circulantes.
A partir de las 24 a 28 semanas de gestación aumenta
paulatinamente la resistencia a la insulina, que puede
alcanzar los niveles que se observan en pacientes
diabéticos tipo 2

41. 
Una gran cantidad de sustancias producidas por la placenta
y por los adipocitos son las que reprograman la fisiología
materna y causan este estado de resistencia a la insulina
para dirigir los nutrientes hacia el feto en desarrollo, sobre
todo en la segunda mitad del embarazo.

42. El lactógeno placentario se eleva hasta 30
veces durante la gestación. Esta hormona
pertenece al grupo de la hormona de
crecimiento, e incluso se la considera una
hormona contrainsulínica.
 Hormona placentaria de crecimiento, se eleva
entre 6 y 8 veces durante la gestación y parece
que reemplaza a la HC hipofisiaria en la
circulación materna alrededor de la semana 20
de gestación y contribuye a aumentar el grado
de resistencia a la insulina.


43. 

El FNTa impide la señal de la insulina al aumentar la
fosforilación de residuos de serina-treonina del IRS-1
(sustrato del receptor de insulina 1) e impedir la
fosforilación de tirosina tanto en la subunidad b del
mismo receptor de insulina, como del IRS-1.
La adiponectina plasmática se encuentra disminuida
en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Esta
sustancia se considera un sensibilizador de insulina,
al actuar sobre una enzima clave en la regulación
energética celular, la AMP cinasa